Gündüz Uykululuk Nedenleri Doç.Dr. Zerrin Pelin Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği

Katapleksi ile pozitif narkolepsi Katapleksi negatif narkolepsi Medikal hastalıklara bağlı narkolepsi Gruplandırılamayan narkolepsi Tekrarlayıcı Hipersomniler Kleine-Levin sendromu Menstürasyon ile ilişkili hipersomni

Uzun uyku süresi ile birlikte idiopatik hipersomni Uzun uyku süresi olmayan idiopatik hipersomni Davranışsal olarak ortaya çıkan yetersiz uyku sendromu Medikal hastalıklara bağlı hipersomni İlaç ya da madde kullanımına bağlı hipersomni Organik kaynaklı olmayan sınıflandırılamayan hipersomniler Organik, sınıflandırılamayan hipersomniler

NARKOLEPSİ

Gündüz aşırı uykululuk yapan önemli bir santral sinir sistemi hastalığıdır. Obstrüktif uyku-apne sendromundan sonra en sık görülen gündüz aşırı uykululuk sebebidir.

Tarihçe Semptomlar ilk kez 1877’de Almanya’da tanımlanmış. (Westpal) 1880’de ilk kez Gelineau tarafından narkolepsi terimi kullanılmış. Narkolepsi “seized of somnolence ” 1950’den sonra hypersomni, katapleksi, hipnogojik halüsinasyonlar ve uyku paralizisi ile karakterize tetrad tanımlanmış.

EPİDEMİYOLOJİ VE KLİNİK ÖZELLİKLER Narkolepsi Batı Avrupa ve Kuzey Amerika’da 2000 kişiden birini etkilemektedir E/K oranı eşit Tipik olarak 15-25 yaş arası başlamakla birlikte 5 yaş altı ve 40 yaş üzerinde başlayan vakalar da bulunmaktadır. Semptomlar hastalığın ilk yılllarında kötüleşme göstermekte ardından da yaşam boyu sürmektedir.

Gündüz Aşırı Uykululuk Narkolepsi hastalarının tümünde kronik bir uykululuk bulunmaktadır. 24 saatlik dönem içerisinde normal kontrollere göre daha fazla uyumamakla birlikte gün içerisinde, uygunsuz koşullarda dahi var olan bir uykuya meyil söz konusudur. Dinlendirici nitelikte uyku atakları (1-2dk.-1 saat arası) Tedavi edilmemiş hastalarda “Epworth Uykululuk Skalası“ skoru 15’in üzerindedir.

Eşlik Eden Bulgular… Hipnogojik halüsinasyonlar Uyku paralizisi Katapleksi

Hipnogojik Halüsinasyonlar Uykuya dalma anında ortaya çıkan canlı, genellikle korkutucu halüsinasyonlar Halüsinasyonlar REM uykusunda ortaya çıkan rüyalar ve uyanıklığın karışması olarak değerlendirilmektedir

Uyku Paralizisi Uyanmadan hemen önce ortaya çıkan hareket edememe hali Uyku paralizisi epizodlarına hipnogojik halüsinasyonlar eşlik edebilir.

Katapleksi Kaslarda bilateral olarak ortaya çıkan parsiyel ya da tam kas tonusu kaybı Genellikle gülme, sinirlenme ya da heyecan gibi emosyonel dürtülerle orta çıkmaktadır Katapleksi epizodları 1-2 dakika süreli olmakta ve bilinç kaybı bu epizodlara eşlik etmemektedir Narkolepsi hastalarının %60’ında katapleksi gelişmektedir.

Diğer Semptomlar… Uykuyu sürdürme güçlüğü Diğer uyku bozuklukları ile yüksek oranda birliktelik Tip 2 DM, obezite ve migren tipi başağrılarının insidansında hafif düzeyde artış

Nörobiyoloji Narkolepsinin uyku-uyanıklık geçiş kontrolündeki bozukluktan ortaya çıktığı düşünülmektedir. Uyku elemanları uyanıklık içerisine, uyanıklık elemanları da uyku içerisine geçiş yapmaktadır. Stabil olmayan bu durum da hastalığın karakteristik semptomlarını ortaya çıkarmaktadır.

Nörokimyasal bir bozukluk mu? Otoimmün bir hastalık mı? Genetik bir durum mu? HEPSİ Mİ? Hipocretin ve reseptörlerinin tanımlanması (1999-2000)

Hipocretinerjik Sistem Hipocretinerjik sistem beslenme, metabolizma, vücut ısısı, otonom ve endokrin sistemle ilişkili işlevlere sahip Düzgün çalışan bir uyanıklık sisteminin hipocretin ile ilişkili sistemlerden uyarıları düzgün bir şekilde alması gerekli Lateral hipotalamustaki Hcrt nöronları arousal mekanizmasını yürüten yapılardan (tüberomamiller nucleus, dorsal raphe ve beyin sapı diğer nöronları) uyarı alır.

Narkolepsi’de Lateral hipotalamusta yer alan nöronlar tarafından yapılan oreksin(hipokretin)adlı nöropeptidin fonksiyonlarında kayıp Oreksin postsinaptik nöronlarda ox1 ve ox2 receptörleri aracılığı ile eksitatör etki yaratmaktadır.

Oreksin uyanıklık sırasında sinaptik aralıktan salınarak uyanıklığı aktive etmek için beynin bir çok bölgesinde aktivitesini arttıran bir nöropeptid Oreksin aktivitesinin en yoğun olduğu bölgeler Locus coeruleus, raphe nucleusu ve tuberomamiller nükleustur. Oreksin uyanıklığı stabilize ederek REM ya da non-REM uyku dönemlerinin uyanıklık içerisine uygunsuz bir şekilde geçişini engellemektedir.

Oreksinin narkolepsideki önemi ilk kez hayvan modellerinde tanımlanmıştır. Narkoleptik hastalarda oreksin eksikliği olduğu ortaya konmuştur. Katapleksi (+) narkolepsi hastalarının %90’ında BOS’ta oreksin ya hiç yok ya da çok düşük seviyede bulunmaktadır. Otoimmün ya da nörodejeneratif süreçlerin oreksin nöronlarında kayba yol açtığı düşünülmektedir. Katapleksi (-) narkolepsi hastalığının BOS’ta normal oreksin düzeyleri ile giden farklı bir hastalık olabileceği de ileri sürülmektedir.

GENETİK FAKTÖRLER Genellikle sporadik olmakla birlikte genetik faktörler de hastalığın gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Narkolepsi hastalarının %50-90’ında HLA DR2 and DQB1*0602(+)’tir. Çevresel faktörlerin hastalık gelişiminde daha önemli rol oynadığı, tek yumurta ikizlerinde hastalık görülme oranlarının %25 olduğu bildirilmektedir. Nadir vakalarda narkolepsi tüm aile bireylerini etkleyebilmektedir..

Sekonder narkolepsi Orta beyin yaralanmalarında narkolepsiye benzer semptomlar ortaya çıkmaktadır.

Tümörler, vasküler malformasyonlar ve inme en sık bildirilen sekonder narkolepsi sebepleridir. Bu intrakranyal süreçlerin oreksin nöronlarında ya da projeksiyonlarında hasar oluşturarak narkolepsi semptomlarına yol açtığı düşünülmektedir. Tüm sekonder narkolepsi hastalarında kognitif, motor ya da göz küresi hareketlerinde bozukluğun eşlik ettiği nörolojik muayene bulguları mevcuttur. Dolayısıyla normal nörolojik muayene bulguları olan bir hastadan görüntüleme tetkiki istemek gereksizdir.

KLİNİK DEĞERLENDİRME Polisomnografi Multiple Sleep Latency Test (MSLT) Noktürnal polisomnografi ve MSLT spesifik bir zaman periyodu içerisinde ortaya çıkan uykunun miktarı ve özelliklerini belirleyerek tanıya destek olur.

MSLT Sabah kalkıştan 1.5-3 saat sonra başlayan, 2 saat aralıklarla yapılan 4-5 test Sağlıklı erişkinlerde uykuya dalış süresi 10 dakikanın üzerindedir.

Narkolepsi hastalarında uyku latansı 5 dakikanın altındadır. Narkolepsi hastalarında testlerin en az iki ya da daha fazlasında REM uykusu ile başlayan uyku periyodunun bulunması narkolepsi tanısını destekleyen temel özelliklerden biridir.

MSLT ‘de %20-30 oranında yanlış negatif sonuçlar alınabilir. Hastadan alınan öykü kuvvetle narkolepsiyi düşündürüyorsa ve MSLT negatif ise test mutlaka tekrarlanmalıdır Yaş arttıkça uyku latansının uzaması ve REM ile başlayan uyku periyodlarının daha az ortaya çıkması nedeniyle MSLT’nin tanıya yardımcı olmadaki duyarlılığı azalabilir

Yalancı pozitiflik: REM ile başlayan uyku periyodları başka hastalıkların seyrinde de olabilir. -uyku deprivasyonu -tedavi edilmemiş uyku apnesi -gecikmiş uyku fazı sendromu -depresyon

İlaç Etkisi… REM uykusunu baskılayan ilaçlar (TCA, SSRI) ya da bu ilaçların kesilmesi REM uykusu ile başlayan uyku periyodlarına yol açabilir. Bu tür ilaçların MSLT yapılmadan en az 3 hafta önce kesilmesi gereklidir.

Ayırıcı Tanı Katapleksi (+): Hipotalamik lezyonlar Prader-Willi sendromu Niemann-Pick hastalığı tipC Norrie hastalığı Katapleksi (-): - OSA - PLMD - İdiyopatik hipersomni

TEDAVİ Tedavinin ana temeli -Gündüz uykululuğun tedavisi için stimülan ilaçlar -Katapleksi tedavisi için REM uykusunu baskılayan ilaçlar Gündüz uykuları ve uyku hijyeni Psikososyal destek

Birçok hastada uyanıklığı sağlayacak ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır Bu ilaçlar reaksiyon zamanını ve araç kullanma simülasyonları ile ölçülen performans düzeyini arttıran ilaçlardır İlaçlarla performans genellikle normal kontrol seviyesinin %70-80’inin aşmamaktadır Amaç hastaların uyanık kalınan saatlerde normal uyanıklık düzeyinde tutulabilmesidir.

Modafinil Non-amfetamin “uyanıklık sağlayıcı” bir ilaçtır. Etki mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır Biyoyararlanımın en yüksek olduğu seviyeye ilaç alımından 2 saat sonra ulaşılır Kullanımı kolaydır. Tolerans gelişmez

Modafinil Yapılan plasebo kontrollü büyük çalışmalarda MWT ve Epworth Uykululuk testlerinde belirgin olarak iyileşme elde edilmiştir. Karaciğer tarafından metabolize edilen modafinil sitokrom P450 enzim sistemini indükler, dolayısıyla oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltır.

Tipik doz şeması sabah alınan 200-400mg günlük dozdur. Bu doz sabah erken saatlerde ve öğlen saatlerinde alınacak 2 doza bölünebilir. Yan etkileri azdır, en sık görülen yan etkiler başağrısı, bulantı, ağız kuruluğu, iştahsızlık ve ishaldir. Sempotomimetik etkilerinin olmaması modafinili hipertansiyonu ve kalp hastalığı olan yaşlı hastalar için de iyi bir seçenek haline getirmektedir.

Amfetaminler 1930’lardan beri uykululuğun kontrolü için kullanılmaktadır Metilfenidat, Dekstroamfetamin Etkinlikleri iyi olmakla birlikte sempatomimetik yan etkileri çoktur. Pemoline ölüme sebebiyet verecek düzeyde hepatotoksik olduğundan rutin olarak kullanılmamaktadır.

Katapleksi ve REM ile İlişkili Diğer Semptomların Tedavisi Katapleksi (+) narkolepsi hastalarının %30’u tedaviye ihtiyaç göstermektedir. Beyin sapında REM uykusunun oluşumunu baskılayan 2 madde norepinefrin ve serotonindir. Noradrenerjik ve serotonerjik aktiviteyi arttıran ilaçlar REM uykusunu, dolayısıyla katapleksiyi baskılarlar

TCA: Protiptilin ve klomipramin (çok etkili, ancak antikolinerjik yan etkileri nedeniyle kullanımı kısıtlı) Yeni antidepresan ilaçlardan venlafaxin ve fluoksetin etkili ve iyi tolere edilebilir ilaçlar Bu ilaçların ani olarak kesilmesi status kataplektikus adı verilen süreklilik gösteren katapleksiye yol açabilir.

Gamma hidroksi butirat (GHB) 2002- FDA tarafından katapleksi tedavisi için onaylanan bir ilaç(GABA metaboliti) Ağır kataplektik atakları olan hastalarda özellikle tercih edilmekte Gündüz uykululuk halini de engelleyebiliyor Kataplekside etki mekanizması bilinmiyor

Gamma hydroxybutyrate (GHB) Yan etkileri bulantı ve dengesizlik (%30) %14 oranında idrar kaçırma ve uyurgezerlik Kötüye kullanım potansiyeline sahip Anksiyete, deliryum ve uykusuzluk Aşırı dozda respiratuar depresyon, koma ve ölüm