İntrauterine İnseminasyon Sikluslarında Prognostik Faktörler Prof. Dr. Mehmet Erdem Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D.

IUI’da prognostik faktörler İnfertile hastaların %15-30’u açıklanamayan veya hafif erkek faktörüne bağlı subfertilite Subfertil hastalarda tedavi algoritması: Zamanlanmış coitus Ovulasyon indüksiyonu (ovaryen stimulasyon) Doğal siklusta IUI Ovulasyon induksiyonu + IUI ART

IUI’da prognostik faktörler İntrauterine inseminasyon: Sperm hazırlama teknikleri ile morfolojik olarak normal, motil spermelerin intrauterin kaviteye verilmesi Oksijen radikalleri oluşturan lokosit, ölü sperm veya bakterilerin ayıklanması Çok sayıda motil sperm ampullaya ulaşarak oositi fertilize etmesi

IUI’da prognostik faktörler Açıklanamayan infertilite ve hafif erkek faktöründe intrauterin inseminasyon en sık kullanılan tedavi yöntemi. Tedavi aşamaları: Overlerin CC veya gonadotropinler ile uyarılması Sperm hazırlama yöntemleri ile (swim-up veya gradient) intrauterine inseminasyon Açıklanamayan infertilitede çiftlerin siklus başına spontan gebelik elde etme şansları %1.3-4.1* IUI tedavisi ile aylık gebelik oranları %10-17.9 *Guzick 1998-1999

IUI’da prognostik faktörler IUI ovaryen stimulasyon ile birlikte kullanıldığında siklus fekunditesini artırmakta Çok sayıda motil sperm Ovaryen stimulasyon ile birden fazla fertilize olabilecek oosit Açıklanamayan ve erkek infertilitesinde ovaryen stimulasyon (CC veya gonadotropinler ile) ile birlikte IUI tedavisi ile aylık gebelik oranları % 4-40* Açıklanamayan ve erkek faktörüne bağlı infertilitede KOH eklenmesi sadece IUI’a göre daha efektif * * *(Karlström PO, 1993; Fanchin R, 1995; Brzechffa PR, 1998; Nuojua-Huttunen S, 1999; Steures P, 2004; Custers IM, 2007)

IUI’da prognostik faktörler Demografik faktörler Yaş İnfertilite süresi İnfertilite etyolojisi Erkek faktörü (hafif-ağır) Açıklanamayan Endometriozis Ovaryen stimulasyona ait faktörler Siklus sayısı Dominant folikül sayısı KOH tipi: Naturel, CC, FSH vs hMG, antagonist kullanımı Luteal destek Sperm hazırlama tekniği Gradient vs swim up Diğer: kateter tipi, ultrason eşliğinde işlem, işlem sonrası dinlenme

IUI’da prognostik faktörler-Yaş Kadın yaşı IUI başarısını olumsuz etkiler (Campana A, 1996; Stone BA, 1999; Hendin BN, 2000; Khalil MR, 2001; Montanaro Gauci M, 2001; Steures P, 2004) 40 yaş altındaki kadınlarda yaşın etkisi yoktur (Tomlinson MJ, 1996; Nuojua-Huttunen S, 1999) İleri maternal yaş (>40) IUI başarısını olumsuz etkiler (Frederick JL, 1994; Haebe J, 2002)

IUI’da prognostik faktörler-İnfertilite süresi Gazi Data (*): İnfertilite süresi gebeliği öngörmede prognostik bir faktör (Multivariate analiz) OR: 0.91 (CI: 0.85-0.99) p<0 Nuojua-Huttunen S, 1999; Khalil MR, 2001; Steures P, 2004 (*)Erdem et al. Factors affecting live birth rates in intrauterine insemination cycles with recombinant gonadotropin cycles. RBM Online 2008.

IUI’da prognostik faktörler Siklusa ait özellikler: hCG gününde dominant folikül sayısı: Ovaryen stimulasyon ile birden fazla fertilize olabilecek oosit hCG gününde dominant folikül sayısı arttıkça gebelik oranı artar (*) 3 ve üzeri dominant folikül varlığında gebelik hızı 2-3 kat artmaktadır (**) (*) Tomlinson MJ, 1996; Nuojua-Huttunen S, 1999; Stone BA, 1999; Khalil MR, 2001; Montanaro Gauci M, 2001; Iberico G, 2004; Ahinko-Hakamaa K, 2007) (**) Nuojua-Huttunen S, 1999; Dickey RP, 2002.

cross-sectional çalışma (Aralık 1999 to Mart 2007) recombinant FSH (rFSH) ile KOH-IUI tedavisi verilen açıklanamayan ve hafif erkek faktörü olan 456 hastanın 838 siklusu (ortalama 1.83 siklus) Siklus başına % 11.4, hasta başına % 21.1 gebelik oranı Amaç: Açıklanamayan ve hafif erkek faktörü olup gonadotropinler ile ovaryen stimulasyon- IUI sikluslarında sonucu etkileyen prognostik faktörlerin değerlendirilmesi

Gonadotropinler /rekombinant FSH ile KOH +IUI ‘da; Sonuç olarak; İnfertilite süresi Siklus sayısı hCG öncesi dominant folikül sayısı canlı doğumu önceden belirlemede önemli faktörler. Gonadotropinler /rekombinant FSH ile KOH +IUI ‘da; kısa infertilite süresi olan, gonadotropinlere multifoliküler yanıt gösteren ve ilk siklusta olan subfertil çiftlerde başarı şansı daha yüksek

IUI’da başarıya etki eden faktörler Erkek faktörünün etkisi

Erkek faktörünün etkisi Insemine Edilen Motil Sperm Sayısı (1 milyon) Sperm morphology (strict criteria) > %4 cut off total motile sperm sayısı (yıkama öncesi) (TMSS); 5-10 milyon /mL Total motilite (yıkama öncesi) (TM) %30 Sonuç: Bu eşik değerlerin altında IUI’ın kullanılamayacağını göstermez gebeliği öngörmede sensitiviteleri düşük, spesifisiteleri yüksek Eşik değerlerin üstünde IUI başarısının arttığını göstermekte

Siklus başına %19.4 (103/530) klinik gebelik İntrauterin inseminasyon sikluslarında strict kriterlere göre sperm morfolojisinin gebelik oranlarına etkisi: Prospektif çalışma Ekim 2000 ile 2010 Aralık 4530 IUI siklusu Siklus başına %19.4 (103/530) klinik gebelik 12 İnfertil çiftte gonadotropinlerle yapılan

İntrauterin inseminasyon sikluslarında strict kriterlere göre sperm morfolojisinin gebelik oranlarına etkisi: Prospektif çalışma (2000-2012 arası 412 hasta /530 IUI siklusu sonuçları klinik gebelik (+) (-) Bazal TPMSS 32,5 ± 41,4 25,7 ± 32,2 NS Yıkama sonrası TPMSS 68,8 ± 68,1 75,3 ± 93 Bazal sperm morfolojisi (%) 2.4±2.9 1.8 ± 2.4 P<0.05 yıkama sonrası sperm morfoloji oranları 5.6 ± 4.7 4.2 ± 4.1 Canlı gebelik (+) (-) 5.4 ± 4.5 4.3 ± 4.1

AUC: 0,59 (% 95 CI, 0,5-0,7) Klinik gebeliği tahmin edebilmek için yıkama sonrası sperm morfolojisinin cut-off 4,5 (sensitivite % 51,5, spesifite % 62,4) % 4.5 eşik değerin altında gebelik anlamlı olarak düşük (% 16.1 vs % 25.3)

IUI’da başarıya etki eden faktörler Ovaryen stimulasyona ait faktörler

Hasta başına rFSH % CC p Canlı Doğum Oranı 37,6 20 41/109 20 22/110 0,005 (+Spontan Gebelikler Dahil) 43,1 47/109 25,5 28/110 0,007 Siklus basına 24,3 41 / 169 13,8 22 / 160 0,017 ( + Spontan Gebelikler) 27,2 46 / 169 17,5 28 / 160 0.047 İkiz gebelik 6.2 3 / 48 12.5 4/32 Üçüz gebelik 4,2 2 / 48 0 / 32

Prematür LH kaçağı oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L) %27 IUI sikluslarında hCG günü LH progesteron düzeylerinin etkisi- Gazi verileri 538 hasta, 786 siklus (%85’i recFSH %15’i hMG) Hasta başına : (%25.5) ve siklus başına (%18.3) gebelik oranı ve Hasta ve siklus başına devam eden gebelik oranı:%22.9 ve %15.8 Prematür LH kaçağı oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L) %27 Prematür prog. yükselmesi oranı (prog≥1ng/mL): %18.3 Premature luteinizasyon oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve progesterone seviyesi ≥1ng/mL): % 8.9

Canlı Doğum % p Prematür LH (+) (LH ≥ 10 IU/L) % 11.4 0.098 Prematür LH (-) (LH < 10 IU/L) % 15.7 Prog ≥ 1 ng/mL % 6.7 0.003 Prog < 1 ng/mL % 16 Prematür lutenizasyon (+) % 6.4 0.047 Prematür lutenizasyon (-) % 15.4

IUI’da ovaryen stimulasyon Açıklanamayan infertilitede ovaryen stimulasyon ve IUI birlikte kullanıldığında daha etkili Ovaryen stimulasyon için gonadotropinler klomifen sitrata göre gebelik elde etmede daha etkili KOH sikluslarında LH kaçağı ve prematür luteinizasyon sık ancak GnRH agonisti veya antagonisti eklemenin yararı tartışmalı (costeffecitivite) Gonadotropin ile KOH sikluslarında luteal faz desteği gebelik oranlarını artırmakta

IUI’da sperm hazırlama yöntemleri: Gazi data prospektif randomize çalısma: Ocak 2009 ve Nisan 2010 açıklanamayan subfertilite (n:191) veya hafif erkek infertilitesi (n:32) tanısı alan 223 hastaya yapılan toplam 338 FSH ile KOH-IUI siklusu. Ortalama siklüs sayısı 1.89 ± 0.9 (median 2) 112 hastaya (% 50.5) swim-up,111 hastaya ise (% 49.5) gradient Hasta başına gradient % Swim up p Klinik Gebelik Oranı 26.1 15,2 0,048 Devam eden gebelik oranı 23,4 10.70 0,013 Siklus basına 19 9.7 0,019 16 6,9 0,01 Siklus başına (açıklanamayan) 21.6 10.3 0.009 17.9 7.1 0.0006

BMJ 2009; İmmobilisation control p Devam eden gebelik oranı: 27% (54/199) 18% (34/192) RR:1.5, 95% CI 1.1 to 2.2 0.03 Canlı Doğum oranı 27% (53/199) 17% (32/192) RR:1.6, 95% CI 1.1 to 2.2 0.02

Teşekkürler

AMH 1.82 ng/mL cut-off alındığında (sens.%77 spec.%44): AUC AMH- 0.668 (95%CI 0.589–0.747) AFC- 0.560, (95% CI 0.468–0.653) FSH- 0.610, (95%CI 0.528–0.692) AMH 1.82 ng/mL cut-off alındığında (sens.%77 spec.%44): Bu değerin altında gebelik oranı düşük (%27.3 vs %49.6 Logistic regresyonda AMH tek bağımsız kriter

KOH-IUI SİKLUSLARINDA LUTEAL FAZ DESTEĞİ GEREKLİMİDİR?

Prospektif, randomize çalışma Açıklanamayan infertilitesi olan 214 çift Rec-FSH COH ve IUI Kasım 2004- Şubat 2006

PCOS (1) -retrospective Luteal phase support may improve pregnancy outcomes during intrauterine insemination cycles. (*) Live birth rate per cycle- %18.9 vs %5.5 Live birth rate per patient- %35.2 vs %9.8 (*) Maher MA. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011, April, EPUB PCOS (1) -retrospective Cc ile OI/IUI sikluslarında %15.3 vs %12.1 Letrozol %21 vs % 0 CC-IUI (2) - Prospective RCT % 8.7 (P) vs % 9.3 (no support) (1) Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Montville CP, Khabbaz M, Aubuchon M, Williams DB, Thomas MA.Fertil Steril. 2010 (2) Luteal phase support in normo-ovulatory women stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination: need or habit? Kyrou D, Fatemi HM, Tournaye H, Devroey P.Hum Reprod. 2010 Oct

Hasta başına rFSH % CC p Total ilaç dozu 845.5 ±461 Tedavi süresi (gün) 13.1 ± 8.5 11.5 ± 2.3 0,027 Toplam vizit sayısı 4.8 ± 1.5 3.8 ±0.9 0,001 hCG günü E2 (pg/mL) 742.1 ± 619 667.4 ± 460 0.384 hCG günü progesterone (ng/dL) 1.1 ± 0.6 1.4 ± 0.64 0,436 hCG günü LH 12.8 ± 11.6 12.0 ± 7.1 0,600 hCG günü endometrium (mm) 10.5 ± 2.2 8.1 ± 2.0 hCG günü >14 folikül (n) 1.9 ± 1.3 1.7 ± 1.0 0.249 hCG günü >16 folikül (n) 1.4 ± 0.82 1.4 ± 0.72 0.811

Erkek faktörünün etkisi Montanaro 2001 retrospektif 273 (495) Doğal vs cc veya hMG veya CC+hMG ile IUI Açıklanamayan, erkek, anovulasyon, servikal, tubal, endometriozis Logistic regression Student T test, TPMSS≥1 milyon Ombelet 1997 373 (792) CC ile KOH Açıklanamayan, erkek, anovulasyon, servikal, tubal, endometriozis Kombine erkek ve kadın faktörleri Life table analysis Kaplan-Meier İnseminattaki motilite (≥%40) Stone 1999 3200 (9963) Doğal vs CC, CC+hMG, CC+FSH, veya hMG, hMG+FSH, FSH ile KOH siklusları ANOVA, χ2, İnseminatta TPMSS≥2 milyon ve İnseminatta motilite ≥20 Toner 1995 126 (395) CC veya hMG ile KOH, Açıklanamayan, erkek, anovulasyon, peritoneal tubal, χ2, ANCOVA, ROC Sperm morfoloji –strict kriter (>%14) Van der Westerlaken 566 (1763 χ2, İnseminatta TPMSS≥2 milyon

Erkek faktörünün etkisi Çalışma dizaynı sayı girişim istatistik Campana 1996 retrospektif 332 (1115) Doğal vs cc veya hMG ile IUI χ2, trend ve life table analysis İÖ motilite (>%50) Sperm morfoloji –strict kri.(>%4) Hendin 2000 533 (1728) Log.regression Life table analysis Kaplan-Meier İnseminattaki motilite (≥%40) Karabinus 1997 193 (538) CC, CC+hMG, veya hMG ile KOH siklusları Açık., erkek, anovulasyon, servikal, tubal, endometriozis General linear model Morfolojinin prognostik etkisi yok Khalil 2001 893 (2473) CC, CC+hMG, CC+FSH, hMG ile KOH siklusları Açık, erkek, anovul, tek taraflı tubal, Logistic regression χ2, İnseminatta TPMSS≥5 milyon Lindheim 1996 42 (176) hMG, saf FSH, hMG+FSH Student T test, χ2, Sperm morfoloji –strict kriter (≥%4) Matorras 1995 Prospective, 273 (495) hMG veya FSH ile KOH Erkek, servikal, tubal, endometriosis, anovula. Kolmogorov-Smirnov, Student T test, χ2, Sperm morfoloji –strict kriter ((≥%4) fark yok

UNEXPLAİNED INFERTİLİTY-Multivariate analysis Live birth Exp (B) 95% CI for Exp (B) p Duration of Infertility 0.89 0.820-0.934 0.022 No. of treatment cycles 0.51 0.392-0.683 0.0001 No. of dominant follicles before HCG 2.07 1.138-3.792 0.017 Sonuç olarak; Canlı doğum : İnfertilite süresi Siklus sayısı hCG öncesi dominant folikül sayısı canlı doğumu önceden belirlemede önemli faktörler. rekombinant FSH ile KOH +IUI ‘da; kısa infertilite süresi olan, gonadotropinlere multifoliküler yanıt gösteren ve ilk siklusta olan subfertil çiftlerde başarı şansı daha yüksek

The area under the curve for basal AFC, according to a ROC curve analysis to discriminate cycles ending with live birth from cycles ending without a live birth, was 0.718 (95% confidence interval, 0.63–0.82). The cutoff value for basal AFC to predict cycles resulting in live birth was 7.5, with a sensitivity of 77% and a specificity of 51.5%. Live birth rate was significantly higher in patients with AFC of >7.5, as compared with in patients who had AFC of <7.5 (22.5% vs. 7.6%, P<.0001).

primer infertilite: 74.6% Açıklanamayan infertilite: 61.0% Ortalama infertilite süresi: 4.7 ± 3.8 yıl (1 – 18). Ortalama yaş: 29.7 ± 5.1 ( 19 - 45 yıl) Hasta başına ortalama siklus sayısı: 1.83

Gebelik oranları Klinik gebelik % Devam eden gebelik Canlı doğum Siklus başına 16.6 11.6 11.4 Hasta başına 26.5. 21.5 21.1% Sikluslar arasında spontan gebelik hızı: 28 (6.1%) Hasta başına kümülatif canlı doğum oranı 26.7%.

İntention to treat analysis Hasta başına rFSH % CC p Canlı Doğum Oranı 23,7 41 / 173 13,1 22 / 168 0.012 (+ Spontan Gebelikler) 27,2 47 / 173 17,3 29 / 168 0.037 rFSH % CC İkiz gebelik 6.2 3 / 48 12.5 4/32 Üçüz gebelik 4,2 2 / 48 0 / 32

AUC: 0,57 (% 95 CI, 0,5-0,6) Canlı doğumu tahmin edebilmek için yıkama sonrası sperm morfolojisinin cut-off 4,5 (sensitivite % 50,6, spesifite % 61,7) Bu değerin altında gebelik oranı anlamlı olarak düşük (%13.9 vs %21.1