IUI’da Başarıyı Artırmanın Yolları Dr.Gülnaz Şahin

Amaç; Günlük pratiğimize katkı sağlayabilecek verileri gözden geçirmek Konu ile ilgili yeni bilimsel çalışmaları taramak

Giriş Dünyada %13-15 çift infertilite sorunu yaşıyor Prevalansı gelişmekte olan ülkelerde daha yüksek İnfertil çiftler için problem-depresyon, suçluluk, utanç, keder, sosyal izolasyon Günümüzde pek çok hasta uygun tıbbi yaklaşımı almıyor Hergün literatüre yüzlerce tıbbi bilgi ekleniyor, kanıta dayalı tıbbi bulgularla guideline’lar günümüze uyarlanıyor Uygun tıbbi yaklaşım için; etkinlik, uygulanım kolaylığı, maliyet ve yan etkileri gözetmemiz gerek

IUI Başarısı IUI kimlere uygulanır? Başarıyı artırmak için hangi hastaya hangi OI? OI’nun optimizasyonu? HCG zamanlaması? IUI zamanlaması? IUI tekniği? Semen hazırlama prosedürleri? Kaç siklus? IUI başarısını öngörebilir miyiz? Tedavi öncesi yaşam biçimi ile ilgili öneriler?

IUI öncesi Temel infertilite araştırmaları (Anamnez, sistemik ve jinekolojik muayene, bazal usg, spm, smear, D3HP, HSG/ L/S, STD taraması) Her iki partner için sigara, alkol, aşırı kafein kullanımının fertilite potansiyelini düşürdüğü hatırlatılmalı Her iki partner için BMI’nın uygun sınırlara getirilmesi önerilmeli (Obesite düşük fertilite, yüksek maliyet ve yüksek komplikasyonla ilişkili)

IUI tedavisi endikasyonları Amaç; maksimum sayıda sağlıklı spermin fertilizasyon bölgesine ulaşma olasılığını artırarak çiftlerin gebelik şansını artırmak Kontrendikasyonları; servikal atrezi, servisit, endometrit, bilateral tubal tıkanıklık, ciddi oligospermi En sıklıkla mild-male, unexplained, endometriozis stage I-II endikasyonları

IUI Endikasyonları Unexplained ve male infertiliteli çiftler için en sık uygulanan tedavi modalitelerinden biri (Cohlen 2005) IUI ile gebelik oranları %10-20 IVF’e kıyasla daha az invaziv, daha ucuz ve daha az teknoloji gerektiriyor (Goverde 2000)

Crosignani et al. Human Reprod Update 2009 Bu rakam 2007’de 140.000-H ve 25.000-D ‘e ulaşmış. PR; %11.5 ve DR: %8.2 olarak saptanmış, ESHRE, 2010,Roma Oral Prezentasyon- J De Mouzon Crosignani et al. Human Reprod Update 2009

Cochrane,2010 Issue 11 Review content assessed as update: August 04. 2006

463 çift,idiopatik infertil, 21-39 yaş, randomize kontrollü çalışma 267 çift konvansiyonel (3 siklus CC-IUI,sonra 3 siklus FSH/IUI,sonra IVF) 1346 siklus 256 çift hızlandırılmış tedavi (3 siklus CC-IUI sonra IVF) 1009 siklus Gebelik oranları CC-IUI :%7.6 FSH-IUI:%9.8 IVF: %30.7 Hızlandırılmış tedavi grubunda PR daha yüksek (HR:1.25 CI:1.00-1.56) Ortalama gebeliğe ulaşma hızı konvansiyonel kolda 11 ayken hızlandırılmış grupta 8 ay Doğum başına maliyet hızlandırılmış grupta 9800 dolar daha düşük Araştırıcılar FSH/IUI sikluslarının bu hastalarda ek bir fayda getirmediği yorumunu yaptılar Boston IVF , FSH<15, TMS>5 milyon postwash. Açıklama son 20 yıldır IVF başarısı katlandı, IUI aynı oranda,ayrıca OI+IUI multipl gebelik oranlarını artırıyor, hipotezleri akselere tedavi daha hızlı gebelik, daha efektif, maliyetide düşük olacak şeklinde. Stage 3-4 endometriois, hidrosalpinx, EU öyküsü exclude grup. CC 100 mg. D3-7 18 mm follikülde HCG. 150 IU/gün FSH, >17 mm ve>15 mm 2 follikülde HCG. %64 çift canlı doğum yapmış. MPR her iki gruptada %20 ler civarında. 150 ve 171 çift canlı doğum yapmış. %74 vs %77. Fertil Steril 2010;94:888–99.

Yaş-IUI başarısı Yaşla birlikte fertilite azalır, azalma 32 yaşla birlikte başlar 37 yaştan sonra ivmelenir (Faddy et al,1992 HR) IUI başarısında da yaş önemli bir faktör (Van Voorish, Ghom, Mantanoiro,Steures et al.) 2007 European ART Monitoring: 40 yaş altı %12.9 PR ve %9.2 DR (J De Mouson, Eshre 2010)

IUI Başarısı 2000 JARG; Benjamin Hendin ve ark. 553 çift,1728 siklus retrospektif taranmış 38 parametreden kadın yaşı<37.7, önceden pelvik cerrahi geçirmemiş olmak ve yıkama sonrası motilite>%40 en prognostik faktörler olarak bulunmuş Hiçbir risk faktörü olmayanda PR: %12 >37.7 yaş grubunda PR: %8.1 Pelvik cerrahi öyküsü olanda PR:%5.3 Yaş ve pelvik cerrahi öyküsü varsa PR: %4.6 Yıkama sonrası sperm motilitesi<%40 olanda PR: %2 Faktörlerden biri ve sperm motilitesi<%40 olduğunda PR: %0** Çalışmacılar postwash motilitye dikkat çekiyorlar. Taramada dikkat edilmeli,eğer kötü ise ve kadına ait yaş, korrektif cerrahi öyküsü gibi bir risk faktörü ile birlikteyse IUI yerine IVF-ICSI ye yönleniyorlar. Cleveland Clinic, 3 yıllık periyod, sperm analizi CAS A ile.

KOH+İUİ 40 yaş üzeri olgularda etkinlik az >40 ≤%5 (range %1.4-5.2) Brzechffa PR. Hum Reprod,1997 Guzick DS. N Engl J Med, 1998 Yaş Siklus başına gebelik oranları >40 ≤%5 (range %1.4-5.2) 35-40 %8-10 <35 %17-22

>40y Kadınlarda CC+IUI Check, JH. Archives of Andrology 44:193. 2000

İleri yaşta azalmış oosit sayı ve kalitesi 40 yaş üstü unexplained hasta IUI? IVF? randomize kontrollü çalışma henüz yok Bu yaş grubunda CC±IUI’da %1-4 gebelik Gonadotropin ±IUI’da %5-10 gebelik oranları ile canlı doğum oranları<%5 Tsafrir ve ark.2002; 95 çift (40-46 yaş),313 OI+IUI,sadece 9 gebelik, 6’sı abortus; PR:%3, DR%1 Avrupa ve ABD de IVF sikluslarının %20-25’i 40 yaş üstü grupta. Bu grupta azlamış oosit sayı ve kalitesi ana faktör. IVF da canlı doğum oranları % 11-18, DR; %8-10. ( 40 yaşında %10, 43-44 yasında %3-4 sonrasında %1) Tsafrir et al.,2009, RBM

350 IUI siklusu taranmış, %22 gebelik oranı Yaş, tedavi siklus sayısı ve infertilite süresi gebeliği öngörüde en etkili faktörler <30 yaş %24.9 gebelik oranı >30 yaş %12.9 < 5 yıllık infertilite süresi %27.3 >5 yıllık infertilite süresi %12.2 Tüm gebelikler ilk 4 siklusta, %84’ü ilk 2 siklusta CC veya gonadotropinle IUI, swim-up, mild male or unexplained inf,2001-2005 arası, ( >40 yaşta gebelik yok) Zadehmodarres et al, JARG 2009

2007-2010 arası tüm IUI siklusları (3358 siklus),tüm endikasyonlar ve tüm OI’ları Düşük sperm kalitesi: <20 milyon total motil sperm TMS>20 milyonda 2 kat ongoing gebelik (%10 vs.%5) 38 yaşın üzerinde, düşük sperm kaliteli çiftlerde IUI başarısı sınırlı Herndon et al. ASRM-2010

Merviel et al. Fertil Steril, 2010

353 çift, 1338 IUI siklusu, 2002-2006 arası retrospektif FSH<12, motil normal sperm sayısı>500.000, en az bir tuba açık 37.5-100 IU/gün gonadotropinle OI En az bir>16 mm follikülde HCG 36 h sonra IUI Sperm preparasyonu: Dansite Gradient (PureSperm) Soft kateter (Frydman serisi-CCD),geçemezse hard kateter (TDT serisi-CDC) Luteal fazda 400 mg mikronize progesteron %24 ‘ü female, %32 male faktör, %32 kombine, %10.5 idiopatik. Ortalama 2.6 siklus. En iyi sonuç; 30 yaş altı, cervikal veya anovulatuvar infertiliteli, TMS>5 miyon hasta, en iyi protokol 2 adet >16 mm follikül, soft kateter. Merviel et al. Fertil Steril, 2010

Ortalama insemine edilen sperm: 12.5 milyon Ortalama yaş 31.5 Ortalama FSH 6.5 IU/l Ortalama insemine edilen sperm: 12.5 milyon %14.7 gebelik /siklus %11.7 ongoing /siklus %13.5 ikiz gebelik Gebeliklerin %80’i ilk 3 siklusta, 6.siklustan sonra gebelik yok FSH<9.4 ile >9.4 arasında fark izlenmedi. Postwash TMS<1 milyon PR:%6.4 TMS>1 milyon %14 PR . Gebeliğe götüren en düşük sayıda sperm 45.000

Endometriozis >38 yaş,stage 3-4 endometiozis varlığında veya male faktör eklendiğinde IVF öncelikli seçenek olarak önerildi (Dmowski ve ark. 2002 FS) IVF siklusu ile 6 siklus IUI’ın kümülatif gebelik oranları yakın (Dmowski ve ark. 2002 FS) Minimal ve mild endometrioziste ovulasyon indüksiyonu ve IUI gebelik şansını artırır (NICE-Level A)

Semen Parametreleri(WHO) Volume 1.5-5.0 mL pH > 7.2 Viscosity <3 (0-4) Sperm Concentration >20 million/mL Total Sperm # >40 million % Motility >50% Forward Progression >2 (0-4) Normal Morphology >50% Sperm Agglutination <2 (scale 0-3) 24

Sperm parametreleri? IUI başarısı Sperm konsantrasyonu Total progressif motilite Morfoloji Total motil sperm sayısı

Abdelkader M, John Yeh. Obs and Gyn International,2009

Abdelkader M, John Yeh. Obs and Gyn International,2009

Male subfertilite, IUI * < 5 5 - 10 > 10 1b nat stim 16 12 8 4 Total Motile Sperm Count (million) PR per cycle 4 8 12 16 < 5 5 - 10 > 10 nat stim * RCT, Cohlen, 1998 28

Male Subfertilite-IUI NICE 2004: Male subfertilitede IUI’a ovulasyon indüksiyonu eklenmesi önerilmiyor, çoğul gebelik oranı artışı riski IUI’a mild ovaryan stimulasyon eklenmesi daha etkili ve güvenli modalite (Andersen 2006, Steures 2006)

714 siklus, <40 yaş grubu 393 çift CC+HMG ile indüksiyon %11 PR/siklus %20 PR/çift 35 yaşın üzerinde ve TMS<5 milyon olan çiftlerde gebelik izlenmemiş Badawy et al.,Fertil Steril 2009

İUİ’da ovarian stimulasyon gerekli midir ? Oosit sayısının artışı (Fertilizasyon şansını arttırır) Steroid üretiminin artması (İmplantasyon şansını arttırır) Ortaya konulmamış bazı ovulasyon problemlerini düzeltebilir (LUF, luteal faz defekti gibi) Ovulasyon ve inseminasyon için zamanlama şansı verir.

Siklus başına gebelik oranları Spontan siklus 1.2-4.1 (%) IUI 3.8 CC 5.6 CC+IUI 8.3 Gonadotropin 7.7 Gonadotropin+IUI 17.1 IVF 20.7

IUI için yapılan ovülasyon indüksiyonunda amaç 2-3olgun oosit gelişmesini sağlamaktır Daha fazla oosit çoğul gebelik riskini artırır.

Hangi ovarian stimulasyon protokolü? İlaç maliyeti, ilaç bulunabilirliği ve hasta kabulü CC; iyi prognozlu, kısa infertilite süreli, genç hastalarda uygun bir seçenektir Düşük doz protokoller (50-75 IU) etkili ve çoğul gebelik, OHSS riski daha az (Cantineau 2010 Cochrane review)

Gonadotropinler mi Klomifen Sitrat mı? 7 randomize çalışmanın değerlendirilmesi: Gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonlarında gebelik oranlarında anlamlı artış gözlenmektedir. Cantineau,Cohlen. Cochrane Database Syst Rev, 2010

İUİ için optimum ovarian stimulasyon AMAÇ: 2 folikül (18-19 mm) E2 kan seviyesi: ≥ 15mm.lik her folikül için 150-250 pg/ml Endometrium: ≥ 9mm ve trilaminer 13-16. günler İUİ İPTAL: Dominant > 2 folikül varsa E2 düzeyine bakılmaksızın Korunma

1? 2? 3? Üç ve daha fazla follikül, gebelik oranlarına ek artış getirmiyor, çoğul gebelik oranları artıyor (Van Rumste,2008) ≥15 mm, >3 follikül varlığında siklus iptali (ACOG 2002) ≥16 mm, >3 follikül varlığında siklus iptali (RCOG,1998) ≥16 mm,>2 follikül veya ≥16 mm >1 adet ve ≥14 mm 2 follikül varlığı, 38 yaş altı, pcos’lu, başka infertilite faktörü yok: siklus iptali (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Workshop Group.Hum Reprod 2008)

Çoğul Gebelik Riski Siklus iptali Coasting IVF’e geçiş IUI’dan önce oositlerin aspirasyonu

IUI-S.B.ÜYTE Yönetmeliği Mart 2010 ALTINCI BÖLÜM Yasaklar ve Sorumluluklar ile Denetim ve İdarî Müeyyide              ÜYTE uygulamaları ile ilgili yasaklar              MADDE 18 – (8) İstenmeyen durum olan, anne ve çocuk sağlığını riske eden çoğul gebeliklerin önlenmesi esastır. Bu kapsamda;              a) ÜYTE yöntemlerinden biri olan klasik ovulasyon indiksiyonu ile 2 (iki) den fazla folikül gelişmemesi hedeflenmelidir. Çoğul gebeliklerin önlenmesi için üç veya daha fazla folikül gelişmesi halinde artifisyel inseminasyon işlemi yapılması yasaktır.              b) Merkezlerde ÜYTE uygulamasında birden fazla embriyo transfer edilmemesi esastır. Ancak, 35 yaşa kadar birinci ve ikinci uygulamada tek embriyo, üçüncü ve sonraki uygulamalarda iki embriyo, 35 yaş ve üzerinde tüm uygulamalarda en fazla iki embriyo transfer edilebilir.              Bu yasaklara aykırı hareket eden merkezlerin ilk tespitte 3 ay, ikinci tespitte 6 ay yeni başvuru kabulü durdurulur. Aykırılığın devam etmesi halinde merkezin ruhsatı/izin belgesi ve ÜYTE ünite sorumlusunun sertifikası iptal edilir.

IUI-S.B.ÜYTE Yönetmeliği Mart 2010 MADDE 18- (10) ÜYTE teknikleri kullanılarak oluşan çoğul gebeliklerde embriyonal ya da fetal redüksiyon yapılamaz. Ancak tıp fakültesi hastaneleri ve Bakanlığa bağlı eğitim hastanelerinden alınan durum bildirir heyet raporuna göre redüksiyon işlemi yapılabilir. Tıbbi endikasyonu belgelemeden redüksiyon yapan merkezlerin üç ay süre ile yeni başvuru kabulü durdurulur. Tekrarı halinde merkezin ruhsatı/izin belgesi iptal edilir.

Gonadotropin Antagonistleri Cochrane meta-analizde 3 çalışma; GnRH antagonist eklemenin gebelik oranlarına ek katkısı gösterilemedi. ‘Ancak iyi dizayn edilmiş, randomize kontrollü yeni çalışmalara ihtiyaç var’ Cantineau, Cohlen. Cochrane Database,2010

7 çalışmanın meta-analizi GnRH antagonisti ekleme:%5.3 daha fazla gebelik oranı NNT:20 Prematür LH kaçağından korunma IUI siklusları için major gereklilik değil Crosignani et al. ESHRE Capri Workshop Human Reprod.Update 2009

18-39 yaş, ovulatuvar, mild male veya uexplained, FSH<10, AFC>7 n=40 recFSH, n=40 recFSH+ Antagonist

IUI zamanlaması? HCG tetiklenmesi-IUI uygulama intervali (12-48 saat) gebelik sonuçlarını anlamlı etkilemiyor (AboulGheit,2010, Claman 2004,Robb 2004, Weiss 2010-ESHRE)

IUI Zamanlaması Dominant follikül 18 mm çapa ulaştığında HCG uygulanır ve yaklaşık 36 saat sonrası için IUI planlanır Double IUI ; HCG sonrası 12&48 saat içinde ardışık zamanlarda çift IUI uygulaması şeklindedir

Single IUI?/ Double IUI? Double IUI ;daha yüksek fekundite oranı (Silverberg ve ark.1992 ; 49 COH/IUI siklusu-RCT) Single IUI/Double IUI ;fark yok (Ransom ve ark.1994; 169 COH/IUI siklusu-RCT) Double IUI; artmış fekundite oranı (Ragni ve ark.1999; 449 COH/IUI siklusu-RCT) Daha ileri çalışmalara ihtiyaç var

Single IUI? Double IUI? 829 kadın, unexplained infertilite : 6 çalışmanın meta analizi Double IUI / single IUI gebelik oranları benzer Polyzos N et al. Fertil Steril 2010

IUI Tekniği USG eşliğinde IUI?:231 siklus randomize kontrollü çalışma, gebelik oranları iki grupta benzer (%16 vs 16.8) (Ramon et al, 2009 Human Reprod) Tenekulum?: 468 kadın, prospektif çalışma, uterin kontraksiyonlar tenekulum grubunda fazla ilginç olarak bu grubta gebelik oranları daha yüksek (%17.6 vs %17) (Balcı et al, Acta Obs.and Gynecol 2009)

Sperm Hazırlama Tekniği? Boomsma et al. Cochrane rewiev

IUI Tekniği Soft kateter? Hard kateter? Kateter tipi ile gebelik başarısı arasında anlamlı fark gösterilmedi (Vermeylen 2006, Smith 2002)

Luteal faz desteği? Ovaryan stimulasyon ile yüksek E2, progesteron, inhibin-A düzeyleri LH ve FSH’ı suprese eder IVF sikluslarında luteal faz desteği gereklidir Ancak IUI sikluslarında mild stimulasyon (1-2 follikül) sonrası luteal fazda HCG veya progesteron verilmesinin gebelik oranlarını artırıcı etkisini destekleyen kanıt yok (Ragni,2001) IUI sikluslarında luteal faz desteği major gereklilik değil (Crosignani, ESHRE Capri Workshop Group, HR Update 2009)

Kaç siklus IUI? Gebeliklerin %88’i ilk 3 siklusta, % 95’i ilk 4 siklusta elde edilmektedir. (Marshedi M ve ark.2003) Bu nedenle max. 4-6 siklustan daha fazla IUI önerilmemektedir

Randomize-çift kör çalışma 86 çift-132 IUI siklusu (idiopatik,male,pco) 8 IU intranazal oksitosin IUI dan hemen sonra (n=65 siklus)/ kontrol grubu plasebo (n=67 siklus), ortalama 34 yaş Gebelik oranları benzer ( %12.3 vs %13.4) Ochsenkühn et al.,Arch Gynecol Obstet,2010

Endometrial polip-IUI 215 subfertil kadın: polipektomi veya diagnostik H/S+polip biyopsi 4 siklus IUI sonrası polipektomi grubu %63 gebelik oranı H/S+polip biyopsi %28 gebelik oranı Tubocornual-cervikoistmik polipler sperm, embryo transportunu bozabilir. İlginç olarak polipektomi grubunda spontan gebelik oranı % 29 vs kontrol grubunda %3. Polip çaplarının bir önemini bulmamışlar J Bosteels et al. Human Reprod.Update 2010

Sonuç, Doğru çiftlerin seçimi Uygun hazırlık Uygun ajanla indüksiyon Minimal stimulasyon, çoğul gebelikten korunma Uygun teknik Maliyet-etkinlik gözetme IUI BAŞARISINDA ÖNEMLİ…