DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN TEDAVİSİ ve LABORATUVAR MONİTÖRİZASYONU Dr. Yahya Büyükaşık

Düşük Mol Ağırlıklı Heparin (12 - > 100 –ortalama 40 ila 50– monosakkarit ünitesi) Kimyasal ya da Enzimatik Depolimerizasyon Düşük Mol Ağırlıklı Heparin (4-40 –ortalama 13 ila 22– monosakkarit ünitesi)

Standart Heparin

DMAH

Heparin ve DMAH’lerin Farmakokinetik Özelliklerinin Kıyaslanması Biyoyararlanım % Düşük Doz 30 90 Yüksek Doz Eliminasyon Hücresel bağlanma Renal Yarıömür Doza bağlı (30'-4 saat) Dozdan bağımsız (2-4 saat)

Heparinler X X

Antitrombin Trombin Antitrombin Xa Antitrombin Trombin Antitrombin Xa “Trombin’in bağlanması için pentasakkarit bölgesi dışında en az 13 monosakkarit olmalıdır” Antitrombin Trombin Antitrombin Xa Antitrombin Trombin Antitrombin Xa

X DMAH x

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Preparatları Ürün Üretici Ticari Ad Mol ağırlığı Anti Xa:IIa Reviparin Knoll Clivarin 4150 3.5:1 Nadroparin Sanofi Fraxiparine 4300 3.2:1 Enoxaparin Aventis Clexane 4500 2.7:1 Parnaparin Fluxum 4500-5000 3:1 Certoparin Novartis Sandoparin 6000 2:1 Dalteparin Pharmacia Fragmin 5600-6400 Ardeparin Wheth-Arest Normiflo 5500-6500 1.8:1 Tinzaparin Abdi İbrahim (DuPont) İnnohep 6500 1.9:1 Standart Heparin Muhtelif 12000-15000 1:1

TFPI Heparin

TFPI X

ETKİNLİK Standart Heparin DMAH

Vs Standart Heparin Düşük Mol Ağırlıklı Heparin Venöz Tromboembolizm Eşit ya da DMAH üstün* Miyokard İnfarktüsü Rutin heparin kullanımı tartışmalıdır. Trombolitik tedaviye ek olarak verildiğinde DMAH standart heparinden daha etkin; ama kanama riski daha yüksek olabilir Non Q Miyokard İnfarktüsü / USAP Eşit ya da DMAH üstün** Vs * Standart heparin gurubunda tedavi optimal izlenmemiş olabilir. İlk yıllarda çoğu çalışmalar lehte iken, son yıllarda bu bulgular doğrulanmamıştır ** Hastalara aspirin verilip verilmemesi gibi ek faktörler sonucu etkiliyor olabilir

YAN ETKİ PROFİLİ (GÜVENLİ OLMA) ? Standart Heparin DMAH

KULLANIM KOLAYLIĞI Standart Heparin DMAH

MALİYET AVANTAJI Standart Heparin DMAH

VTE Proflaksi ve Tedavisinde Düşük Mol Ağırlıklı Heparinler Genel Cerrahi, Orta Risk Majör Travma Enoxaparin 2x1 mg /kg ya da 1x1,5 mg /kg Dalteparin 1x2500 U SC Enoxaparin 2x30 mg SC. Hasta Dalteparin 2x100 U/kg Enoxaparin 1x20 mg SC hemostatik açıdan stabil ise Nadroparin 2x90 U/kg Nadroparin 1x2850 U yaralanmadan 12 - 36 saat sonra Tinzaparin 1x175 U/kg Tinzaparin 1x3500 U başlanır. Genel Cerrahi, Yüksek Risk Akut Spinal Kord Yaralanması Daltaparin 1x5000 U SC Enoxaparin 2x30 mg SC Danaparoid 1x750 U SC Enoxaparin 1x40 mg SC Tıbbi Durumlar Enoxaparin 2x30 mg SC Dalteparin 1x2500 U SC Ortopedik Cerrahi Danaparoid 2x750 U SC Dalteparin 1x5000 U SC Enoxaparin 1x40 mg SC Danaparoid 1x750 U SC mg Nadroparin 1x2850 U SC Enoxaparin 2x30 SC Enoxaparin 1x40 mg SC Nadroparin 1x38 U/kg SC Tinzaparin 1x75 U/kg SC Tinzaparin 1x4500 U SC Dozlar Anti - Xa ünitesi şeklindedir. Enoxaparin için 1 mg = 100 anti - Xa ünitesi’dir . Majör cerrahi geçiren hastalarda proflaksiye ne zaman başlanması ve ne kadar sürdürülmesi gerektiği konuları net değildir. Genel cerrahi operasyonları söz konusu olduğunda operasyondan ya klaşık 2 saat önce; ortopedik cerrahilerde ise işlemden 6 - 12 saat sonra proflaksiye başlanması önerilmektedir. Cerrahi sonrası proflaksiye en az 7 - 10 g devam edilmesi önerilmektedir. Majör ortopedik cerrahi geçiren ve ek risk faktö rleri (kanser, DVT öyküsü, vb) olan hastalarda uzamış proflaksi (3 hafta daha) önerilmektedir. Böyle bir hastada uzamış proflaksi uygulanamıyorsa bir ay boyunca aspirin kullanılması uygun olabilir. Kaynaklar: Chest 2001;119:132S -- 2003;124:386S — 2003;124:379S

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Preparatlarının Reçete İndikasyonları DVT Tx * PTE Tx VTE Px ¶ AKS ** Hemodiyaliz TC FDA Enoxaparin Clexane + + + _ Dalteparin Fragmin Tinzaparin İnnohep _ _ Nadroparin Fraxiparine * Tx= Tedavi ¶ Px= Proflaksi ** AKS= Akut koroner sendrom (Q dalgasız Mİ ve stabil olmayan angina)

İlaç Düzeyi Niçin İzlenir ? Temel Amaç: Dozajı optimal yapmak suretiyle tedavinin etkinlik ve/veya güvenliliğini artırmak Terapötik İndeks İlacın etki etmediği düzey İlacın toksik –zararlı- düzeyi M u t l a k a T e d a v i İ z l e m i G e r e k t i r e n İ l a ç Terapötik indeksi dar Doz-düzey (etki) ilişkisi kestirilemeyen Uygun takip yöntemi olan

Faktör Xa Faktör IIa APTT Standart Heparin   DMAH N N

Klinik Dozlar Anti-Xa Düzeyi DMAH Dozu DMAH ile Tedavide doz-düzey ilişkisi kestirilebilir !..

Orta riskli hastada proflaksi düzeyi= 0.10 - 0.25 IU/ml Anti - Xa  Standart heparine kıyasla daha fazla kanama yapmayan ve en az onun kadar etkin düzeyler ... Yüksek riskli hastada proflaksi düzeyi= 0.2 - 0.5 IU/ml Anti - Xa Günde iki doz uygulamada tedavi düzeyi 0.4 - 1.1 IU/ml Anti - Xa Günde tek doz uygulamada tedavi düzeyi 0.8-1.6 IU/ml Anti - Xa Doz bulma çalışmalarında yüksek dozlarda ve Anti-Xa düzeylerinde kanama riskinin artığı saptanmıştır. Ancak kanama açısından tehlikeye işaret eden üst sınır net değildir ? Minimum etkili Anti-Xa düzeyi ? DMAHlerin terapötik indeks(leri) net değildir. Ama muhtemelen geniştir !..

Anti-Xa Aktivite Ölçümü DMAH Tedavisinin İzlemi için Uygun mudur ? 15-20 yıl önce yapılan doz bulma çalışmalarında Anti-Xa aktivitesi ile klinik sonuçlar (kanama-tromboz) arasında bir ilişki saptanmakla birlikte takip eden klinik çalışmalarda böyle bir ilişki saptanamamıştır.

X X X DMAHler ile standart heparini kıyaslayan çalışmalarda DMAH için Anti-Xa izlemi yapılmamıştır. Bu şartlar altında bile DMAH tedavisi etkili, güvenli ve kolay olduğuna göre neden rutin Anti-Xa izlemine gerek olsun ? Böyle bir izlem ilacın etkisini ve güvenliliğini biraz daha artırsa bile tedaviyi pratik olmaktan çıkarabilir.

A. B. D.’de rasgele seçilmiş 800 laboratuvardan % 14’ü DMAH tedavisi monitörize edebildiklerini bildirmiştir. Bunlardan yarısı —uygun yöntem olan— Anti-Xa aktivitesini kullandıklarını rapor etmişlerdir.

DMAH ile Tedavi Edilen Hastalarda Rutin Lab İzlemine Gerek Yoktur ! İleri yaşlarda kretinin klerensi yarı yarıya azalır İstisnai Durumlar: Renal yetmezliği olanlar ve yaşlılar (> 70 yaş) Çocuklar (< 2 yaş) Gebeler (Aylık ya da her trimesterde bir kez) Aşırı kilolu (> 120) ya da zayıf (< 50 kg) kişiler Uzun süre tedavi dozunda DMAH alması gerekenler (kanser, miyeloproliferatif hastalık, antifosfolipid sendrom, varfarin allerjisi) Kanama ya da ilaca rağmen tromboz } İlaç farmakokinetiğinde değişiklikler olur. Doz-düzey ilişkisi bozulur. } Kanama ya da tromboz gelişmesini belirleyen koşullardan birisi muhtemelen hastanın ne kadar süre hedef düzeyin dışında kaldığıdır.

ANTİKOAGÜLASYON İZLEMİNDE KULLANILABİLEN TESTLER ANTİ-Xa DÜZEYİNİN İZLEMİ Kromojenik Yöntem Pıhtılaşma Yöntemi (Heptest) HEPTEST PIHTILAŞMA ZAMANI PLAZMA TROMBİN NÖTRALİZASYON TESTİ ENOX® ZAMANI Kromojenik Yöntem

HEPTEST (Faktör Xa.Antitrombin) + Artan Faktör Xa KROMOJENİK ANTİ-Xa Heparin Faktör Xa + Antitrombin (Faktör Xa.Antitrombin) + Artan Faktör Xa HEPTEST

Anti-Xa Ölçümü ile İlgili Bazı Önemli Noktalar ? DMAH injeksiyonundan 4 saat sonra örnek alınmalıdır. Bu sıradaki düzey tepe düzeyidir. Önerilen tedavi ve proflaksi dozları tepe düzeyi değerleridir. Tepe düzeyleri tedavinin etkinlik ve güvenliliğini vadi düzeyine göre daha iyi yansıtırlar. Örnekler % 3.2 sodyum sitrat içeren tüplere alınmalı ve 1 saat içinde santrfüj yapılmalıdır. Testin ideal olarak 2-4 saat içinde yapılması uygun olur; ancak bu mümkün değilse TFP – 20 °C’de 1 ay saklanabilir. Anti-Xa ölçümünde standart eğri çizdirmek için kullanılan DMAH preparatının Dünya Sağlık Örgütü DMAH standardına (Anti-Xa:IIa = 2.5) göre kalibre edilmiş olması gereklidir.