POSTOPERATİF ANALJEZİDE ZAYIF OPİOİDLERİN YERİ Dr.Sema Tuncer S.Ü.Meram Tıp Fakültesi Algoloji Bilim Dalı
“İNSAN HAKKI” 2004 AĞRI TEDAVİSİ 2004 Ekim ayında Dünya Sağlık Teşkilatı, Uluslar arası ağrı araştırmaları Teşkilatı, Avrupa Ağrı Teşkilatları federasyonunun ortak bildirisi ile Ağrı tedavisi bir “İNSAN HAKKI” olarak kabul edilmektedir. AĞRI TEDAVİSİ “İNSAN HAKKI”
2010-2011 (IASP) International Association for the Study of Pain 2009-2010 Musculoskeletal Pain 2008-2009 Cancer Pain 2007-2008 Pain in Women 2006-2007 Pain in Older Persons 2005-2006 Pain in Children 2004-2005 Rigth to Pain Relief 2010-2011 IASP uluslar arası farkındalığı artırmak için 2004 yılından beri her yıl ağrının farklı bir yönü üzerinde durmaktadır.
Nosiseptif, enflamatuvar ve nöropatik AKUT AĞRI? Acil servise başvuran hastaların % 70’i AĞRI nedeni ile başvurmakta, Sadece ABD’de yılda yaklaşık 100 milyon ameliyat yapılmakta ve bu hastaların % 80’den fazlası POSTOPERATİF AĞRI’ dan yakınmaktadır. Yeterli tedavi edilmediğinde; %10-15’inde kronik ağrı gelişmekte Bu hastaların %2-10’u ise şiddetli ağrıdan yakınmaktadır. www.iasp-pain.org Neden Akut Ağrı_ Ülkeler arasında farklılıklar vardır. Fskst en iyi merkezlerde bile bu oran çok düşük değildir. Cerrahi geçirmiş bir hastada; önceki hastalığı, geçirdiği cerrahi veya ikisinin ortak sonucu olarak gelişen Nosiseptif, enflamatuvar ve nöropatik kompenentleride olan kombine bir ağrıdır. POSTOPERATİF AĞRI
Zayıf opioidler Güçlü opioidler POSTOPERATİF AĞRI TEDAVİSİ Lokal Anestezikler OPİOİDLER NSAİİ Zayıf opioidler Güçlü opioidler Antiepileptikler Kodein Dekstropropoksifen Hidrokodon Tramadol Morfin Fentanil Bupromorfin Metadon Meperidin Postoperatif ağrı tedavisinde sıklıkla kullanılan farmakolojik ajanlar; Alfa -2 reseptör agonistleri NMDA reseptör antagonistleri
Zayıf opioid tercihi Kodein Dekstropropoksifen Hidrokodon Tramadol POSTOPERATİF AĞRI TEDAVİSİNDE AMAÇ; EN AZ YAN ETKİ İLE, İYİ BİR ANALJEZİ SAĞLAMAK. Zayıf opioid tercihi Kodein Dekstropropoksifen Hidrokodon Tramadol Yan etki emniyeti, Güçlü opioidlere göre monitorizasyon gerektirmemeleri Günübirlik cerrahi uygulamalarının artması Tedavide genellikle non-opioid analjeziklerle kombine edilerek kullanılırlar. Vital parametreleri az etkilemesi, son yıllarda giderek önem kazanan günübirlik cerrehi sonrası evde ağrı tedavisinde kullanımını gündeme getirmiştir. Zayıf opioidlerin tercih edilmesine ve klinikte yaygın kullanılmasına neden olmuştur.
GLUCURONIL TRANSFERAZ Doğal bir fenantren türevidir. Mü reseptörüne düşük affinite gösterir. Opium içinde % 0.7-2.5 konsantrasyonda bulunursa da çoğunlukla morfinden elde edilir. KODEİN Analjezik, Antitüssif, Antidiyareik morfin %10 (spartein oksijenaz) CYP2D6 Faz I CYP3A4 Faz I Kodeinin asıl kullanımı analjezik özelliğidir. Fakat aynı zamanda non-prodüktif öksürükte, ve antidiyareik ajan olarakda kullanılmaktadır. Kodein etkili bir antitissuftir ve öksürük bakılayıcı olarak yaygın olarak kullnılmaktadır. Konstipasyona neden olduğu için antidiyareik olarakda kullanılabilir Kodein karaciğerde glukronidasyon, N-demetilasyon ve O-demetilasyon ile metabolize olur. Alınan kodeinin % 10’u demetilasyon ile morfine dönüşerek analjezik etkinlik kazanır. Stokrom P 450 2 d6 enzimi kodeinin morfine dönüşümünden sorumludur. Bu enzim eksikliğinde kodeinin analjezik etkisi yoktur (beyaz ırkın % 9). Kodeinin morfinden farkı üçüncü karbondaki hidroksil grubunun bir metil grubu ile yer değiştirmiş olmasıdır. norcodein % 80 Faz II GLUCURONIL TRANSFERAZ codein-6-glucuronide %90’ı karaciğerden metabolize olarak idrarla atılır ve %10’u karaciğerde morfine dönüşerek etkisini gösterir.
Ülkemizde hazır preparatı yoktur. Oral İntramuskuler İntravenöz Subkutan Rektal GIS absorbsiyonu çok hızlı. Oral biyoyararlanımı yüksektir (%60). İ.V. kullanımı önerilmemekte. (Anaflaksi, Ciddi hipotansiyon, Apne, Pulmoner ödem). Tablet: 7.5, 15, 30, 60 mg Solusyon: 15 mg/ 5ml Ampül: 15-30 mg/ml Kombine Preparatlar Kodein + Parasetamol 7.5, 10, 15 mg + 300 mg Kodein + Asetilsalisilik Asit 9.6 mg + 400 mg Kodein + Ibuprofen 12.8 mg + 200mg (Ülkemizde yok) Kodein + Naproksen Sodyum 30mg +550 mg Ülkemizde hazır preparatı yoktur. Kodein bir çok kullanım yolu vardır. GIS absorbsiyonu çok hızlı. Oral biyoyararlanımı yüksektir (%60). (Bu özelliği karaciğerdeki ilk-geçiş metabolizmasının daha az olması sonucudur) Bu nedenle oral kllanımı yaygın. Enjektal formu subkutan ve İm. Kullanım için uygundur. İ.v kullanım ciddi rxn neden olduğu için önerilmemektedir. Bazı ülkelerde kodeinin supposituar formu bulunmaktadır. Kodein + Parasetamol Doladomon drj: 15 mg + 300 mg Geralgine-K: 10 mg + 500 mg + 30 mg kafein Pacofen tb: 7.5 mg + 300 mg +30 mg kafein Aferin kap; 10 mg + 300 mg Theraflu CC : 10 mg + 300 mg + 25 mg kafein Kodein + Asetilsalisilik Asit Dolviran: 9.6 mg + 400 mg Kodein + Ibuprofen Nurofen Plus 12.8 mg + 200mg (Ülkemizde yok) Kodein + Naproksen Sodyum Aprananax Plus 30mg +550 mg Kaşe ve şurup formları hazırlatılabilir Şurup: 60 mg/5ml
Maksimum günlük doz: 300 mg LD50: 500 mg dır. Etkisi oral yoldan 15-30 dakikada başlar. Maksimum etkiye 30-60 dakikada ulaşır Etki süresi 4-6 saat. (oral-IM doz) Erişkin doz; 15-60 mg veya 0.5-1 mg/kg 4-6 saat Çocuk doz; 0.5-1 mg/kg 4-6 saat (rektal doz;1 mg/kg 4-6 saat) Maksimum günlük doz: 300 mg LD50: 500 mg dır. Etkisi morfin etkisinin yaklaşık onda biri kadardır. Tek doz 60 mg üzerinde kullanılmamalıdır. 120 mg subcutan kodein, 10 mg sc morfine eşdeğer analjezi sağlar. 30 mg kodein, 650 mg aspirin dozuna eşdeğer analjezi sağlamaktadır. Günlük doz 120 mg dır. Fakat maksimum 300 mg çıkılmalıdır. Eğer etkin değilse daha fazla yükseltilmemelidir. % 50 için letal doz
İSTENMEYEN VE TOKSİK ETKİLER Baş dönmesi Sersemlik Halsizlik Ağız kuruluğu Bulantı- kusma Sedasyon Üriner retansiyon Konstipasyon Karın ağrısı Öfori Kaşıntı Terleme-kızarıklık İSTENMEYEN VE TOKSİK ETKİLER Kodein belirgin olarak konstipasyona neden olurken, sedasyon, bulantı ve kusma gibi yan etkileri azdır Bulantı güçlü opioidlere göre daha az görülür. 100 mg üzeri dozlarda öfori bildirilmiştir
Kodein-Postoperatif Analjezi Minör cerrahi girişimler (oral cerrahi) Hafif –orta şiddette ağrısı olacağı düşünülen cerrahi girişimler Günübirlik cerrahi girişimler Özellikle aşırı sedasyon, PCO2 basıncının yükselmesi, pupil reflekslerinde değişiklik ve bulantı-kusma istenilmeyen durumlarda (kraniyotomi) Mide absorbsiyonunda geçikme ve ince barsaklardan emilememesi nedeni ile erken postopertaif analjezide tercih edilmez. Günübirlik cerrahi girişimlerden sonra, veya mide-barsak fonksiyonları geri döndükten sonra Oral form operasyondan yaklaşık 1 saat önce verilmekte, postoeratif dönemde PE form tercih edilmektedir. Genellikle non-opioid analjeziklerle kombine edilerek kullanılırlar.
Yan etkilerde farklılık yok Meta-analiz Nöroanestezi (İngiltere-İrlanda) Postoperatif analjezide kodein -dihidrokodein Kraniotomi sonrası postoperatif analjezide kodein YETERSİZ ANALJEZİ Stoneham MD: Eur J Anaest. 1995 Quiney N: Br J Neurosurg. 1996 Parasetamol (650mg/1000mg) Parasetamol (650/1000) + Kodein (60 mg) Yan etkilerde farklılık yok Moore A. Pain 1997 de Craen AJM BMJ 1996 . Meta-analiz Parasetamol (650mg/1000mg) + Kodein (60 mg) Parasetamol (650/1000) Healt Technology assesment 1998. . (13 çalışma, n=794) 10 çalışma oral cerrahi, 1 çalışma jinekolojik, 1 çalışama ortopedik 1 çalışma genel cerrahi DAHA ETKİN
Bu nedenle tek doz tedaviler başarısızdır . Oral tek doz kodein uygulamalarında morfin ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları oldukça düşük bulunmuştur. Bu nedenle tek doz tedaviler başarısızdır . Paulsen Eur J Clin Phar 1998 Postoperatif analjezide kodein; -Tek doz kullanılmamalı, tekrarlayan dozlar şeklinde uygulanmalıdır -Nonopioidlerle birlikte kullanılmalıdır
Genellikle parasetamol ve ibuprofen ile kombine edilerek kullanılır. HİDROKODON (dihidrokodein) Oral İntranasal Rektal Analjezik, Antitüssif Kodeinin yarı yapay türevidir. Analjezik etkinliği kodeinden biraz daha iyidir. Yan etkiler kodeinden daha az görülür Yavaş salınımlı formunun uzun-aralıklı tedaviye olanak sağlaması kodeine göre avantaj sağlamaktadır. Tutturro MA, Ann Emerg Med. 1991 Tablet: 5, 7.5, 15 mg Kapsül, Şurup Genellikle parasetamol ve ibuprofen ile kombine edilerek kullanılır. Hidrokodan 5-15 mg + parasetamol 300-650 mg Hidrokodon 7.5 mg +ibuprofen 200mg Genellikle sinerjik etkiden yararlanmak için parasetamol ve İbuprofen ile kombine kullanılır. Ülkemizde preparatı yoktur.
Hidrokodon-Postoperatif Analjezi Meta-analiz: (dental, ortopedik , minör günübirlik cerrahi) (oral ve tek doz) Tek doz 30 mg hidrokodon ile plasebo arasında fark yok. 400 mg ibuprofen, 30 ve 60 mg hidrokodono göre daha iyi analjezi sağlamıştır. Bulantı, kusma, baş ağrısı, baş dönmesi, sersemlik en sık gözlenen yan etkilerdir. Postoperatif analjezide hidrokodein; -60 mg ve tek doz yerine multipl doz tercih edilmeli. -Nonopioidlerle kombine edilerek kullanılmalıdır. Edwards JE.Healt Technology Assesment 1998
Doz; 32.5- 60-100 mg 6-8 saat Maksimum günlük doz 300 mg DEKSTROPROPOKSİFEN Yapısal olarak metadona benzeyen bir yapay opioiddir. (Mü-opioid reseptör agonisti, nikotinik asetilkolin reseptör antagonisti, zayıf seratonin reuptake inhibitörü) Oral biyoyararlanımı yüksek olduğu için oral kullanılır. Kodeinden daha iyi analjezi sağlar . Doz; 32.5- 60-100 mg 6-8 saat Maksimum günlük doz 300 mg Oral İntravenöz Rektal Ülkemizde preparatı yoktur Genellikle non-opioid analjeziklerle (parasetamol, asetilsalisilik asit) kombine edilerek kullanılırlar.
Aktif metaboliti norpropoksifen düşük opioid aktiviteye sahiptir . fakat lokal anestezik etkisi vardır. Lidokainden daha potentdir. Direk kardiyak etkileri nedeniyle kalp hızı düşer, kontraktilite azalır. QRS genişler. Yüksek dozlarda veya uzun süreli kullanımda bu etkisinden dolayı aritmi ve kardiyak depresyon görülebilir. Yüksek dozda ve yaşlılarda uzun süre kullanıldığında konvülsyona neden olabilir. Lokal anestezik etkisi lidokainden daha potentdir. yüksek dozlarda veya uzun süreli kullanımda bu etkisinden dolayı aritmi ve kardiyak depresyon görülebilir.
Dekstropropoksifen-Postoperatif Analjezi Meta-analiz: (epizyotomi, dental, ürogenital, jinekolojik cerrahi) (oral ve tek doz) Tek doz 65 mg dekstpropoksifen ile plasebo arasında fark yok. 130 mg dekstpropoksifen daha iyi analjezi sağlamış, fakat yan etki insidansı artmış ( uyku hali, sersemlik, baş dönmesi) Collins SL, Healt Technology Assesment 1998 Dekstpropoksifen hidroklorid 65mg Dekstproposifen napsylate 100 mg 400 mg ibuprofen daha iyi analjezi + Parasetamol 650 mg. 100 mg tramodol ile eşdeğer analjezi DAHA İYİ ANALJEZİ Plasebo ile karşılaştırıldığında
O-desmetiltramadol (M1) TRAMADOL HİDROKLORİD Opioid (Zayıf mü opioid reseptör agonist etki) Nonopioid (Noradrenalin ve seratonin geri alınımını inhibe eder, nöronal seratonin salınımını artırır) santral etkili bir analjeziktir. Her biri farklı bir mekanizmaya sahip iki enantiomerden oluşan rasemik bir karışımdır. (+) tramadol ve metaboliti O-desmetiltramadol (M1) opioid agonist etki ve seratonin geri alınım inhibisyonuna neden olur. (-) tramadol noradrenalin geri alınım inhibisyonuna neden olur. (+) (-) Farmakoloji Hem opioid, hemde nonopioid etki mekanizmasına sahip santral etkili bir analjezik olan tramadol opioid agonist ekisini mü opioid reseptörlerine zayıf, delta ve kappa opioid reseptörlerine daha zayıf olarak göstermektedir. Her bir enantiomer farmakolojik olarak aktiftir ve analjezik etkinlikte pay sahibidir. Her biri farklı bir mekanizmaya sahip iki enantiomerden oluşan rasemik bir karışımdır. Her bir enantiomer farmakolojik olarak aktiftir ve analjezik etkinlikte pay sahibidir. Böylece endojen analjezi sistemini hem oioid agonist mekanizma ile hemde monoaminerjik etkisi ile potansiyelize etmektedir. Analjezik etkinlikte (+) tramadol, (-) tramadolden 10 kat daha aktiftir. Analjezik etkisi, her bir enantiomerin ayrı ayrı sağladığı etkilerin toplamından daha büyüktür. Arbaiza ve Vidal 2007, Penson 2005
Etki Mekanizmaları Antinosiseptif Etki Opioid mekanizma Monoaminerjik Mekanizma (Santral sinapslarda NA ve 5-TH seviyeleri yükselir) Endojen analjezi sistemini Potansiyelize etmektedir. Bu özelliği ile Tramadolün ANALJEZİK / ADJUVAN etkiyi bir arada içerdiği düşünülmektedir. ADDİTİF ETKİ Yan etkiyi artırmaksızın antinosisepsiyonu belirginleştirir Endojen analjezi sistemini hem oioid agonist mekanizma ile hemde monoaminerjik etkisi ile potansiyelize etmektedir. Bu özelliği ile tramadol analjezik / adjuvan etkiyi bir arada içeriği düşünülebilir. Bu iki mekanizma ile elde edilen additif etkinin yan etkiyi artırmaksızın antinosisepsiyonu belirginleştirmesi, tramadolün akut ve kronik ağrıda yaygın kullanılmasına yol açmıştır. İntradermal olarak verildiğinde Antidepresan özelliği özellikle depresyon ile birlikte kronik ağrısı olan olgularda tercih nedenidir. Nonopioidlerle SİNERJİK ETKİ yaratır. Antidepresan Tip Etki Lokal Anestezik Etki Lehmann KA. Drug, 1997 Aydınlı I. Ağrı.2006 Pang WW.Reg Anesth Pain Med Reeves RR. Drugs Today, 2008
Tramadol µ opioid reseptör affinitesi Opioid analjezik etkinlik esas olarak ana molekülün aktif metaboliti olan O-desmetil tramadol (M1) ile sağlanır. M1 metabolitinin µ reseptör affinitesi ana molekülden 200 kez daha fazladır. Kodeinden 10 kez, Dekstrpropoksifenden 60 kez, Morfinden 6000 kez daha azdır. Bu iki mekanizma ile elde edilen additif etkinin yan etkiyi artırmaksızın antinosisepsiyonu belirginleştirmesi, tramadolün akut ve kronik ağrıda yaygın kullanılmasına yol açmıştır. Lehmann KA. Drugs, 1997 Lee CR. Drugs, 1993
Emilim Metabolizma Dağılım Eliminasyon Oral GIS absorbsiyonu çok hızlı (%95-100) Oral biyoyararlanımı yüksektir (%70). Tekrarlanan dozlarda %100 Rektal Rektal biyoyararlanımı % 78 Intramusküler İntramüsküler uygulamada biyoyararlanımı %100 Stokrom p450 sistemi ile metabolize olur. M1 metaboliti için spartein oksijenaz (CYP2D6) gereklidir. Bu izoenzim beyaz ırkın % 10’u, asyalıların %1’inde yoktur. Bu kişilerde tramodole cevap yetersizdir Dağılım Eliminasyon Dokulara (beyin, akciğer, karaciğer, böbrek) kolay ve yüksek oranda geçer. Plasentadan %1 Anne sütüne geçiş %0.1 Böbreklerden atılır Karaciğer sirozunda ve renal yetersizlikte tramadol dozu yarıya indirilmeli, doz aralığı iki katına çıkarılmalıdır. Yaşlı hastada düşük doz başlanmalıdır Liao S. Pharmaceutical Research, 1992 , Lee CR.Drugs, 1993, Aydınlı I. Ağrı, 2006, Ross DM. Pharmacology&Therapeutics 2000
Tramadolün akut ve kronik ağrıda yaygın kullanılmasına yol açmıştır. Yan etki bakımından enantiomerler birbirleri ile antagonist etkileşim içindedirler Opioidlere özgü yan etkiler daha az görülür İYİ TOLERE EDİLİR Daha az konstipasyon, Sedasyon İmmunsupresyon Solunum depresyonu Ciddi kardiyovasküler etkilere neden olmaması Bağımlılık potansiyelinin düşük olması Tramadolün akut ve kronik ağrıda yaygın kullanılmasına yol açmıştır. yapmaması Yan etki bakımından enantiomerler birbirleri ile antagonist etkileşim içindedirler. Bu özellik opioidlere özgü yan etkilerin tramadolde daha az görülmesine neden olmakta ve daha emniyetli kılmaktadır.. Genelde iyi tolere edilir.
UYGULAMA YOLLARI Oral Oral İntramusküler İntravenöz Subkutan Normal salınımlı kapsülü (50 mg), Kontrollü salınan form (100mg tb), Damla formu (2.5 mg/damla) Parasetamol ile kombinasyonu (tramadol 37.5 mg + parasetamol 325 mg) Oral İntramusküler İntravenöz Subkutan Rejyonel uygulamalar Rektal İntravenöz, İntramusküler, Subkutan, Rejyonel uygulamalar Parenteral formu (100mg/2cc), Rektal Suppozituar formu (100mg supp),
Tramadol -Postoperatif Analjezi Oral Uygulama Etki başlama; Kapsül formu: 20-40 dk Yavaş salınımlı tb. 60 dk Oral tramadol + parasetamol Kodein +parasetamol 37.5+325 30+ 500mg cerrahi sonrası ve 6 saat ara ile Daha iyi analjezi, daha az yan etki ve daha az ek analjezik ihtiyacı Günübirlik cerrahi Mide absorbsiyonunda geçikme ve ince barsaklardan emilememesi nedeni ile erken postopertaif analjezide tercih edilmez. Günübirlik cerrahi girişimlerden sonra, veya mide-barsak fonksiyonları geri döndükten sonra Oral form operasyondan yaklaşık 1 saat önce verilmekte, postoeratif dönemde PE form tercih edilmektedir. Oral tramadol Parasetamol + propexypene 75 veya 150 mg 650 mg + 100 mg Daha iyi analjezi, daha az yan etki ve daha az ek analjezik ihtiyacı . 150 mg daha da effektif . Ciddi yan etki yok. Fakat baş dönmesi daha fazla. Sezaryen cerrahisi Sunshine A. Clin Pharm Ther 1992 25
Oral Tramadol + Parasetamol Parasetamol 37.5+325 1000mg cerrahi sonrası ve 6 saat ara ile Daha iyi analjezi, Daha az yan etki ve Daha az ek analjezik ihtiyacı Günübirlik cerrahi Spagnoli AM. Invivo 2011 Oral Tramadol + Parasetamol Tramadol kapsül 37.5+325 50 mg Daha iyi analjezi ve hasta memnuniyeti Günübirlik cerrahi Rawal N. J Pain Res. 2011 Oral Tramadol + Parasetamol (4x1) 37.5+325 %88.8 hasta memnuniyeti çok iyi. Yan etki azlığı memnuniyeti artırmakta. Günübirlik cerrahi Coluzzi F. Mirena Med. 2011
Parenteral Uygulama İntramuskuler 100mg 75 mg 100mg + 75 mg i.m Tramadol i.m Meperidin 50 mg 50mg (Tekrarlayan dozlar 25 mg) Etkinlik, ek analjezik ihtiyacı ve yan etki insidansı benzer Sezaryen cerrahisi Hüseyinoğlu Ü. Kafkas J Med Sci, 2011 i.mTramadol i.m Diclofenac i.m Tramadol + Diklofenak 100mg 75 mg 100mg + 75 mg Kombine kullanım daha iyi analjezi ve sensoryal sensitizasyonu azaltıyor Sezaryen cerrahisi i.m Tramadol 100 mg i.m Keterolac 30 mg (Maksimum 400mg/gün) (Maksimum 80 mg/gün) Daha efektifve daha iyi tolere edilmiş Ortopedik cerrahi Lanzetto A. Cur ther Res. 1998
Parenteral Uygulama Subkutan Analjezi ve yan etki insidansı benzer Subkutan Tramadol İntravenöz Tramadol 1.5 mg/kg 1.5 mg/kg Analjezi ve yan etki insidansı benzer İngüinal herni dos Santos TO, Rev Bras Anesthesiol 2010 Subkutan HKATramadol İntravenöz HKA Morfin Analjezi benzer, Bulantı-kusma tramadol grubunda daha fazla Ortopedik cerrahi Hopkins D. Can J Anaesth, 1998
Parenteral Uygulama İntravenöz 100 mL serum içerisinde 50-100 mg tramadol 20-30 dk da infüzyon olarak i.v doz 2-3 dk da yapılmalıdır. (Yan etlileri azaltmak için, özellikle geçici hemodinamik problemler ve bulantı) İ.V kullanım ile ilgili olumlu sonuçlar bildiren çalışmalara rağmen, etkinliğinin optimal düzeyde olmadığını ileri süren çalışmalarda mevcuttur. Etkinin yavaş başlaması ve tavan değere sadık kalınma zorunluluğu yetersiz kalmanın nedenleridir. Bu sakıncalar göz önünde tutularak kişiye özgü ağrı tedavisini sağlayan HKA yöntemi önerilmektedir. Trmadolün i.v kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma var. Bu çalışmalar, farklı cerrahiler çok farklı dozlar kullanılmış. Bu nedenle sonuçlar farklıdır.Do z ne olmalıdır, ne zaman ve nasıl uygulanmalıdır. Fikir birliği yok. Bu konuda yapılmış meta analizler yok. Sadece öneriler var.
i.v Tramadol 1 mg/kg operasyon sonu ve 6 saat ara ile aynı doz tekrar Efektif Analjezi i.v Tramadol; 100 mg yükleme doz Morfin; 5 mg yükleme doz 50 mg tekrarlayan dozlar 5 mg tekrarlayan dozlar Herni cerrahisi Menteş O. Hernia 2009 Abdominal cerrahi Analjezik etkinlik ve yan etki insidansı benzer Vichers MD. Eur J Anaest, 1995 Tramadol 1mg (10 olgu) Morfin 0.1 g (10 olgu) VAS≥ 8 VAS=5 uygulamaya devam VAS≤1 stop (135 dk) Ortopedik cerrahi (şiddetli ağrı) 292.5 mg (160-460) 27 mg (20-45.1) Ciddi yan etkiler tramadolde daha az. Morfin (solunum depresyonu –sedasyon 2 olgu) Wiebalc A. Acute Pain. 2000 Tramadol 100 mg Metamizol 2.5 g veya Parasetamol 1000 mg Daha etkin analjezi Abdominal cerrahi Rodriguez MJ. Curr Ther Resp 1993
HKA- Tramadol HKA-Morfin Abdominal cerrahi Tramadol daha etkin analjezi Stamer UM. Eur. J Anaesth, 1997 Meme cerrahisi Benzer analjezi, yan etki fazla Silvasti M. Eur J Anaesth, 2000 Jinekolojik cerrahi % 67.8 olgu yeterli analjezi % 75 olgu yeterli analjezi Stamer U. Anaesthesist, 1994 Abdominal cerrahi Morfin daha iyi Murphy JD. J Opioid Manag. 2010 HKA -Tramadol HKA –Petidin Analjezik etkinlik ve yan etki insidansı benzer Abdominal cerrahi Vichers MD. Eur J Anaesth 1992 Tramadol Petidin Morfin Fentanil Eşdeğer analjezi, tramadol grubunda daha az yan etki Tramadol Petidin Morfin Eşdeğer analjezi, benzer yan etki Ek analjezik ihtiyacı tramadol grubunda fazla Lomber disk cerrahisi Özyalçın S. Türk Anesth Rean Mec. 1997 Abdominal cerrahi Unlugenç H. Anesth Analg 2008
HKA - infüzyon HKA; 100 mg yükleme doz infüzyon; 3 mg/kg yükleme doz 20 mg bolus, 5 dk kilit 0.35 mg /kg/sa infüzyon Yüksek yükleme dozu daha etkin ve daha erken analjezi sağlamıştır Torakotomi Tunç M. SDÜ TF Derg. 2006 HKA; 3 mg/kg yükleme doz infüzyon; 3 mg/kg yükleme 30 mg bolus, 5 dk kilit 0.35 mg /kg/sa infüzyon 5mg/sa infüzyon Benzer analjezik etkinlik Jinekolojik Cerrahi Jellinek H. Anaesthesist, 1990 HKA; 50 mg yükleme doz infüzyon; 100 mg yükleme 20 mg bolus, 30 dk kilit 12.5 mg/sa infüzyon 5mg/sa infüzyon toplam tramadol 164±52.19 400 mg (60-200) Her iki grupta da etkin analjezi. Fakat HKA grubunda daha az tramadol tüketimi. Farklı dozlarda ve farklı şekillerde uygulanmıştır. Laparoskopik Kolesistektomi Menteş O. Gülhane Tıp Derg. 2009
Yükleme doz; 1.25 mg/kg 2.5 mg/kg 3.75 mg /kg 5 mg/kg 2.5 mg etkin doz, minimal yan etki, hafif sedasyon Yükleme doz; İntraoperatif dönemde yapılmalıdır (yan etki ve analjezi) Cerrahi başlarken yapılırsa daha yüksek doz verilebilir (5mg/kg) Cerrahi sonlanmadan önce 2-3 mg/kg yapılmalıdır. Pang WW. Can J Anaesth 2003 Pang WW. Can J Anaesth 2000 İntraoperatif yükleme dozu postop bulantı-kusma insidansnı azatıyor. Bolus doz; 20-30 mg olmalı ve yavaş verilmeli 30 mg daha etkin, bulantı-kusma artıyor ve hasta memnuniyeti azalıyor Kilitli kalma süresi: 5-10 dakika Kliniğimizde ; Yükleme doz; 2.5 -3mg/kg (intraoperatif) 1.5-2 mg/kg (postoperatif) Bolus doz: 20 mg Kilitli kalma süresi: 10 dk HKA solusyonunu: 5-10 mg/ml
HKA: bolus 20 mg bolus 20 mg + 1000 mg parasetamol (4X1) Multimodal Analjezi Tramadol Tramadol + Lornoksikam Tramadol + metamizol Daha etkin analjezi Daha az tramadol tüketimi HKA Abdominal Cerrahi Kemal SO. Ağrı 2017 Tramadol Tramadol + Parasetamol HKA: bolus 20 mg bolus 20 mg + 1000 mg parasetamol (4X1) Daha etkin analjezi Daha az tramadol tüketimi HKA Sezaryen Cerrahisi Kılıçarslan A. Ağrı 2010 Tramadol + Rafocoxib (preoperative) Tramadol Daha etkin analjezi Daha az tramadol tüketimi HKA Abdominal Cerrahi KaramanlıoğluAnesth Analg 2010
Tramadol + Morfin HKA-Morfin + Tramadol infüzyon HKA-Morfin Yan etki artmaksızın morfin tüketimi azalmış, analjezi kalitesi artmıştır Kocabaş S. Clin Exp Obstet Gynecol 2005 Preoperatif 100 mg tramadol (30 dk önce) Plasebo Postoperatif Morfin HKA + tramadol infüzyon Postoperatif Morfin HKA + tramadol infüzyon Postoperatif morfin tüketimini azaltmıştır Wang F. Pharmacol Rep, 2009 Morfin + Tramadol birlikte kullanım İnra-additif ve sinerjik etki Rıbezzi M. Minerva Anesthesiol 2010
Diagnostik dilatasyon Rektal Uygulama Etki başlama; 90 dk Rektal Tramadol Rektal İndometazin 100 mg 100mg (preemptif) (preemptif) İntraoperatif propofol ve ek analjezik ihtiyacı daha az. Minimal yan etki ile efektif analjezi. Diagnostik dilatasyon ve küretaj Khazin V, J Obst Anesth, 2011
Rejyonel Uygulama Spinal - Epidural Epidural Tramadol Klinikte nörotoksisite lehine bir bulgu saptanmamıştır. Çalışmalar kısa sürelidir Deneysel bir çalışmada nörotoksik olabileceği ileri sürülmüştür. Uygulama lisansı yoktur Spinal - Epidural Postoperatif analjezi amaçlı epidural ve spinal tramadol uygulamaları yapılmıştır Epidural Tramadol Yeterli postoperatif analjezi Abdominal Cerrahi ve Sezaryen Cerrahisi Baraka A. Can J Anaesth. 1993 Siddik-sayid S. Can J Anaesth 1999 Epidural Tramadol Epidural buterfenol 100 mg bolus, 50mg 2 mg bolus, 1mg Ortopedik Cerrahi Daha effektif analjezi sağlamıştır Gupta P, J Anaesth Clin Pharm 2011 İntratekal analjezik etkinliği 1986 da gösterilmiştir. Daha sonra epidural yoldan kullanımı ile ilgili postoperatif tedavi amaçlı çok sayıda çalışma yapılmıştır. Epidural Tramadol Efektif analjezi sağlanamamıştır Ortopedik Cerrahi Grace D. Anaesthesia, 1995 Spinal Tramadol % 0.5 bpivacaine + 25 mg tramadol Postoperatif morfin tüketimini ve ağrı skorlarını etkilememiştir. TURP Alhashemi JA. Br J Anaesth 2003
İntraartiküler İntraartiküler kullanımına ait lisansı yok. Hem artroskopik cerrahide, hemde kronik ağrıda uygulanmıştır. İntraartiküler tramadol intraartiküler morfin 10 mg 1 mg Morfin daha iyi analjezi sağlamış Artroskopi diz Likar R. Clin Drug Invest İntraartiküler tramadol 20-50-100 mg 50 ve 100 mg, analjezik tüketimi benzer Fakat 100 mg yan etkiye neden olmadan çok iyi analjezi sağlamıştır Alagöl A. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2004 Artroskopi diz
Perinöral Uygulama Lokal anesteziğe ilave edilen tramadolün etkinliği ??? Psoas kompartman bloğu Levobupiv %0.5(4ml/kg)+ tramadol 1.5mg/kg Etkinliği artırmadığı Analjezi süresine etkisi olmadığı Aksiller blok Ropivakain 7.5 mg/ml + tramadol 100 mg (40 ml) Katkı sağlamadığı Mepivakain % 1 + tramadol 100 mg Yan etki olmaksızın blok süresini uzattığı Mepivacain %1.5 + tramadol 40 mg (40 ml) tramadol 100 mg tramadol 200 mg Doza bağlı olarak analjezi süresini uzattığı Kesimci E, Acta Anesth Scand. 2007 Mannion S. Br J Anaesth. 2005 RIVA Lidokain%0.5+ tramadol 1.5mg/kg (40 ml) Analjezi süresini uzattığı Lidokain%0.5+ tramadol 50 mg (30 ml) Lidokain%0.5+ tramadol 100 mg Katkı sağlamadığı Aslan B.Ağrı 2009 Kapral S. Anesth Analg, 1999 İleri süren çalışmalar var. Tan SM. Ann Med Sing 2009 Langlois G. Can J Anaesth 2002 Robaux S. Anesth Analg 2004
İngüinal Herni (erişkin) İntradermal olarak uygulandığında lokal anestezik etkisi gösterilmiş. Tsai YC. Pain 2001, Gerçek A. Ağrı, 2004 Altunkaya H. Anesth Analg, 2004 i.v Tramadol Trocar bölge infiltrasyonu Tramadol 2mg/kg 2mg/kg Daha iyi analjezi ve ilk analjezik ihtiyacı daha geç. Laparoskopik kese Matkap E. J Clin anesth, 2011 Yara yeri infiltrasyonu Tramadol Bupivakain 2mg/kg 2mg/kg Daha iyi analjezi ve ilk analjezik ihtiyacı daha geç. İngüinal Herni (çocuk) Demiraran Y. Paediatr Anaest, 2006 Yara yeri infiltrasyonu Tramadol Bupivakain %0.25 2mg/kg 2mg/kg İngüinal Herni (erişkin) Daha iyi analjezi ve ilk analjezik ihtiyacı daha geç. Erken mobilizasyon Malik AI. J Surg Pak, 2011
İSTENMEYEN VE TOKSİK ETKİLER Monoaminerjik komponente bağlı Baş ağrısı Sersemlik Ağız kuruluğu Terleme Opioid komponente bağlı Bulantı- kusma Konstipasyon Uyku hali Yorgunluk, halsizlik Üriner retansiyon İSTENMEYEN VE TOKSİK ETKİLER Shipton EA. Anaest Intensive Care 2000 Wilder-Smith CH. Pain 2001. Akut ve Kronik ağrı sendromlu 3068 hasta (Çok merkezli çalışma); %16.1 yan etki izlenmiş. Koordinasyon bozukluğu Bulantı en sık izlenen yan etkiler. Güçlü opioidlerle karşılaştırıldığında; yan etkilerin daha az birçoğunun önlenebilir veya kolaylıkla tedavi edilebilir Nonopioidlerle karşılaştırıldığında (parasetamol-metamizol) ise bulantı, kusma, sersemlik ve sedasyon gibi yan etkiler daha fazla. Cossman M. MM, 1887 Çeşitli akut ve kronik ağrı sendromlu 3068 hastayı kapsayan çok merkezli açık bir çalışmada 2502 hastada yan etki görülmemişç Güçlü analjeziklerle karşılaştırıldığında; yan etkilerin daha az birçoğunun önlenebilir veya kolaylıkla tedavi edilebilir olduğu bildirilmiştir. Shipton EA. Anaest Inten Care 2000 Dayer P. Drugs, 1997 Lehman KA.Drugs,197 Rawal N.Anaesth Analg 2001 41
Postoperatif ağrı tedavisi; Solunum Sistem Solunum depresyonu terapotik dozlarda yok denecek kadar azdır. Postoperatif ağrı tedavisi; i.v tramadol i.v morfin 50 mg 5mg Morfin grubunda desaturasyon i.v tramadol i.v petidin 0.6 mg/kg 0.6mg/kg Petidin grubunda solunum depresyonu Güçlü opioidlere göre daha az solunum depresyonu yapar. Solunum depresyonu (olgu sunumları) Renal yetmezlik (olgu sunumu) 600mg/24 saat infüzyon (olgu sunumu) YAŞLI VE YÜKSEK DOZ DİKKAT Tramadolün solunum depresyonu oluşturma olasılığının düşük olduğunu gösteren bir çok çalışmaya karşın çok az sayıda solunum depresyonu olgusu vardır. Postopo dönemde yaşlı hasta ve yüksek dozlarda dikkatli olunmlıdırç Stamer UM.Anaesthesist,2003. Maier C. Anaesthesist, 1994 Analjezik etkinliğinin yeterli olması, solunum depresyonu ve hipoki riskinin az olması toraks cerrahisinde tercih nedeni olmuştur. Erolçay H. Eur J Anaesth, 2003
Gastrointestinal Sistem Son yıllarda bulantı-kusma oranı daha düşük; Güçlü opioidlere göre intestinal motiliteyi daha az etkiler. Bulantı-kusma en sık Konstipasyon morfine göre daha az Dihidrokodoine göre GIS fonksiyonları daha az etkiliyor. Oddi sfinkterinin düz kas fonksiyonlarını etkilemiyor Bamigbade TA. Pain, 1998 Wilder-Smith CH. Pain 2001. Block MB. Anaesth Analg 2002 Son yıllarda bulantı-kusma oranı daha düşük; Yükleme dozunun anestezi bitiminden önce intraoperatif dönemde uygulanması İ.v ugulamaların yavaş yapılması Bulantı- Kusma olasılığını azaltmaktadır. Pang WW. Can J Anaesth 2000 Tramadolün solunum depresyonu oluşturma olasılığının düşük olduğunu gösteren bir çok çalışmaya karşın çok az sayıda solunum depresyonu olgusu vardır. Postopo dönemde yaşlı hasta ve yüksek dozlarda dikkatli olunmlıdırç
Sedasyon skorları yüksek HKA Tramadol Droperidol ilavesi HKA bolus doz: 20mg 20 mg + 0.1 mg 10 mg + 0.1 mg Bulantı-kusma daha az Sedasyon skorları yüksek Tuncer S. J Med Sci 2000 Ng KF. Can J Anaesth, 1997 HKA Tramadol Deksamethazon 150 microg/kg bolus tek doz Bulantı-kusma daha az Yan etki yok Tuncer S. Clin Drug Invest , 2002 HKA Tramadol Metoclopramide bolus doz: 20 mg tramadol + 1 mg metoclopramid Bulantı-kusma daha az Sedasyon yok Pang WW. Can J Anaesth, 2002
Bulantı insidansı daha yüksektir Tramadol HKA (bolus:30 mg, kilitli kalma süresi:10 dk) + ondansetron infüzyon ( 1mg/ml/sa) Ondansetron eklenen grupta daha fazla tramadol tüketimi olmuştur. Bulantı insidansı daha yüksektir Arcioni R. Anesth Analg 2002 Anestezi indüksiyonunda 15 dak önce 1 mg/kg tramadol + 0.1 mg/kg ondansetron Tramadol tüketimi daha fazla Bulantı-kusma insidansı benzer bulunmuştur. De Witte JL. Anesth Analg 2001 Tramadol-5HT3 antaonistleri (ondansetron) ile birlikte kullanımı, tramadolün analjezik etkinliğini azaltmaktadır. Tramadol tüketimini %40-50 artırmaktadır. Bu ilaçların antiemetik etkinliğide azalmaktadır. Postoperatif analjezide tramadol kullanılacaksa antiemetik olarak ilk seçenek 5HT3 antagonistleri olmamalıdr
Kardiovasküler Sistem Ürogenital Sisten i.v uygulama sonrası vazodilatasyona bağlı hipotansiyon görülebilir. Nadiren hipertansiyon görülebilir. Yavaş infüzyon (20 dk. sürede) uygulanmalı Bolus dozlar 2-3 dk verilmeli MI ve angina pektoriste aritmi, taşikardi, ventriküler fibrilasyon bildirilmiştir. Bu tür vakalarda kullanılmamalıdır. Düz kas kontraksiyonuna sebep olarak idrar retansiyonuna yol açabilmektedir. Postop ağrı tedavisi; -Morfinle benzer -Morfinden daha az Üriner retansiyon morfinle benzer olduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi, daha az olduğnu ileri süren çalışmalrda vardır. Bamigmade TA.Pain Rewiews,1998 Vickers MD. Anaesthesia 1992.
EPİLEPTİK VE KONVÜLZİYON EŞİĞİNİ DÜŞÜREN İLAÇLAR DİKKAT Santral Sinir Sistem Postoperatif ağrı tedavisi; Toksik dozlarda konvülziyona neden olur (monoaminerjik mekanizma). Terapötik dozlarda tek başına konvülziyon için risk oluşturmaz. Yüksek doz tramadol (oral,i.v), Epilepsi anamnezi, Konvülziyon eşiğini düşüren ilaçlar ile kullanım (MAOİ, TSAD, SSRI) Konvülziyon eşiğini düşürme olasılığı, beyin cerrahisi olgularında çekince yaratmıştır. Kraniotomi cerrahisi tramadol-kodein karşılaştırılmış analjezik etkinlik tramadolde daha iyi ve konvülziyon izlenmemiş. Lalwani D, 1995 Gasse C. Pharmacotherapy 2000. Vickers MD. Anaesthesia 1992. Terapötik dozlarda tramadol tek başına konvülsyon için risk oluşturmaz. konvülsyon eşiğini düşüren ilaçlar (Monoaminooksidaz inhibit, trisiklik antidepresan, seratonin selektif gerialınım inhibitörleri EPİLEPTİK VE KONVÜLZİYON EŞİĞİNİ DÜŞÜREN İLAÇLAR DİKKAT Olgu sunumu; 42 y. mental retarde ve serebellar ataksi Postoperatif ağrı tedavisi için i.v tramadol Epilepsi atağı Yarkan Uysal H. Pain Med, 2011
İmmun Sistem Tramadol; Morfin immunsüpresif etki gösterir. Özellikle akut ve kronik ağrı başlangıcında, lenfosit proliferasyonunu, doğal öldürücü hücre aktivitesini, makrofaj fonksiyonlarını öldürmektedir. Tramadol; immun süpresif etkisinin olmadığı, NK hücrelerinin aktivitesini, lenfosit proliferasyonunu ve interlökin üretimini artırdığı ileri sürülmektedir. Deneysel çalışmada; NK hücre aktivitesinde değişiklik yapmadığı, splenosit proliferasyonunda azalmaya yol açtığı Tsai YC. Pain., 2001 İmmun süpresif etkisi olduğu ve bu etkinin doza ve sitokin düzeyine bağlı olduğu Qian YN. Br J Anaesth 2005.
Postop ağrı tedavisi; Parasetamol + Epidural Ropivakain ve Tramadol Tramadol Morfin NK hücre aktivitesi ve lenfosit proliferasyonunun normal seviyeye dönmesi daha hızlı Kanser Hastaları Akut Ağrı Tedavisi Sacerdote P. Anesth Analg. 2000. Cerrahi stresin sebep olduğu metastatik yayılım hızını tramadolün önleyebileceği gösterilmiş Gaspani L. J Neuroimmunol 2002; Parasetamol + Epidural Ropivakain ve Tramadol sitokin ve immun sistem parametrelerinde değişikliğe neden olmamıştır. Kolon cerrahisi; Voloshin AG. Anesth Rean. 2011 İMMUN SUPRESYONUNUN BELİRGİN OLDUĞU CERRAHİLERDE TRAMADOL TERCİH EDİLMELİDİR.
Çocuklarda Kullanım 1-2 mg/kg 8 mg/kg/gün maksimum doz Çocuklarda kullanımı lisanslı olmamasına rağmen Yapılan çalışmalarda tramadolün iyi tolere edildiği, emniyetli ve etkin olduğu rapor edilmiştir. Çocuklarda yan etki erişkine göre daha azdır. Racciliffe S. 1994 i.v tramodol i.v morfin 1-2 mg/kg 0.1 mg/kg Analjezik etkinlik benzer, yan etkiler tramaodolde daha düşük (bulantı-kusma). Engelhartdt T. Paediatr Anaesth, 2003. oral 1-2 mg tramodol etkinliği (7-16 yaş) 2 mg /kg grupta ek analjezik ihtiyacı % 50 daha az. Finkel JG. Anaesth Analg 2002 Erişkinde olduğu gibi intratekal uygulam lisanslı olmamasına rağmen çocuklarda tramadol tek başına veya bupivakaine eklenerek kaudal epidural yoldan uygulanıştır. Çalışmaların tümnde kaudal epidural etkin bulunmasına rağmen, kaudal epidural tramadolun farmakokinetiğini araştıran çalışmada, epdural tramadolün sistemik absorbsiyonu i.v tramadolden sadece % 17 daha düşük bulunmuş ve epidural tramadolün enteral ve parenteral kullanıma göre bir avantaj sağlamadığı Tramadol Fentanil 0.1-0.2 mg/kg/sa 1-2 µg/kg/sa (72 ssat) fentanil kadar effektif, fakat bir üstünlüğü yok. Yenidoğan (major ve minör cerrahi) Alencar AJ. Arch Child Fetal, 2011
Çocuklarda Kaudal Tramadol Bupivakaine ilave edilen tramadol % 0.125 bupivacain +1 .5g/kg tramadol Analjezi süresini uzatmakta Caudal tramadol 1-7yaş Yıldız TS. Paediatr Anaesth, 2010 Ropivacaine ilave edilen tramadol 0.7 ml ropivacain + 2 mg/kg tramadol Daha iyi analjezi sağlamakta ve analjezi süresini uzatmaka Epidural tramadoll 2-12 yaş İnanoğlu K. J Anaesth 2010 Bupivakaine ilave edilen tramadol 0.5 ml bupivacain + 2 mg/kg tramadol Daha iyi analjezi sağlamakta ve analjezi süresini uzatmakta Caudal tramadol 2-5 y Şenel AC. Acta Anaesthesiol Scand. 2001 Bupivakaine ilave edilen tramadol Caudal tramadol Bir avanataj sağlamadığı Prosser DP. Br J Anaesth 1997 Tramadol Morfin Analjezi kalite ve süre benzer bulunmuştur Caudal Özcengiz D. Paediatr Anaesth. 2001
Yan etkileri azaltmak için yavaş uygulanmalıdır (Kardiovasküler ve bulantı-kusma) Bulantı-kusma insidansı yüksek olgularda antiemetik ile birlikte kullanılmalıdır Orta şiddetli ağrılarda düşük doz Yüksek şiddetteki ağrılarda yüksek doz uygulanmalıdır. Daha etkin ve daha erken analjezi sağlamak için yüksek yükleme dozu intraoperatif verilmeli Hasta Kontrollü Analjezi kullanılmalıdır.
Cerrahinin özellikleri Hastanın özellikleri Cerrahinin özellikleri ZAYIF OPİOİDLER Uygun zamanda Uygun doz Uygun şekil Uygun süre ile MULTİMODAL ANALJEZİ Çok yi değerlendirilerek İle verilmelidir ETKİN VE GÜVENLİ ANALJEZİ
TEŞEKKÜRLER “İnsanların elde edebileceği mutluluklar, keyifte değil ağrısız olmaktadır” John Dryden TEŞEKKÜRLER