Ovülasyon indüksiyonu ve IUI Prof Dr M Sait Yücebilgin Ege Üniversitesi Tıp fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Ovülasyon indüksiyonu kullanım amaçları Hipogonadotropik hipogonadizm Adet görmeyen olgular Ovülasyonu olmayan olgular FSH ve E-2 düşük sevyede Normogonadotropik olgular Oligomenore veya ilaç ile adet olan olgular Ovülasyon olmayan veya ovülasyon kusuru olan olgular FSH ve E-2 normal olan olgular IUI veya ICSI de başarıyı artırmak için kontrollü ovarian hiperstimülasyon yapılan olgular

IUI HSG veya Laparoskopide tubaları fonksiyonel olarak açık olan olgularda, Swim up dan sonra yapılan sperm sayımında yeterli hareketli spermi olan olgularda Nedeni açıklanamayan infertilitede IVF den daha cost effektif dir.(Zayed Hum Rep.12:2408.1997) Male infertilitede Motil sperm sayısı 5mil/ml üzerinde ise IUI da %8 gebelik elde edilmektedir.Eğer buna ovülasyon indüksiyonu eklenirse gebelik oranı 2-3 misli artmaktadır.(Hughes.12:1865.1997 /Gazik.NEJM.340:177.1999.) Gebelik oluşturan minimum sperm sayısı 2mil/ml bulunmuştur.(Dickey.F St.71:684.1999)

IUI uygulamasının tartışmalı olduğu olgular 40 yaşının üzerinde over rezervi azalmış olgularda düşük başarı (Hum Rep 11:1109.1996) Ağır tubal defekti olan olgularda başarı düşüktür. Şiddetli oligoastenoteratospermi olgularında başarı düşüktür İmmünolojik infertilitede başarı düşüktür (Ho 1989 , Velde 1989)

Ovülasyon indüksiyonu yapılacak olgularda tedaviden önce alınması gereken tedbirler; BMI :Kilo(kg)/Boyun karesi(metre kare)-<28 olmalı Sigara ve kahvenin kesilmesi Tiroid fonksiyon bozukluğu varsa düzeltilmesi.TSH<2.5mıu/ml.F-T4:1ng/ml Prolactin düzeyinin düzeltilmesi- 20ng/ml civarına regüle edilmesi Hiperandrojenik ortamın düzeltilmesi- Bir önceki ay OC verilmesi PCO S olgularda metformin verilmesi (PCOS da %40 insülin res.) Uzun protokol ve GnRH anologu kullanılması Dexamethazon verilmesi-0.5mg veya 0.375mg/gün Endometrioma >5cm,Submukoz myom veya polipler,İntramural >5 cm myomlar çıkarılmalıdır.Over kistleri varsa OC ile süpresyon verilmelidir.

Metformin ile ilgili olarak-1; PCOS luların %40 ında insülin resistansı vardır.AKŞ/İnsulin<4.5 olan olgular. PCOS lu nolguların %45-60 ı şişmandır.Şişman (BMI >28) ve hiperandrojenizm olan olgular(LH>10muı/ml,Test.:3nmol/ml,LH/FSH> veya : 2.5/1). Metformin kullanılmalıdır. 3 ayda ancak etkili olur. 2*850 mg veya tolere edemeyenlerde 1*850mg kullanılır.

Metformin ile ilgili olarak-2; Metformin etkisi; Hepatik glikoneogenezi inhibe eder Glukozun GIS emilimini azaltır İskelet kası ve adipoz doku tarafından glukoz kullanımını artırır. Böylece İnsülin resistansı düşer LH düşer Androjenler düşer Gebelik oranı artar. Düşük oranı azalır. B grubu ilaçtır Gebelikde ilk 3 ayda devam edilebilir Tedaviden önce KCFT ,BUN vede kreatinin bakılmalıdır (<1.5 olmalıdır).

Klomifen Sitrat kullanımı-1; SERM dir Farklı dokularda estrojenik ve antiestrojenik etki gösterir. Hipotalamik sevyede etki gösterir. GnRH artar Gonadotropinler artar Hipofizin GnRH a hassasiyetinide artırır Bu etki mekanizmasıyla hipogonadotropik hipogonadizm de etkisi yoktur. Servikal bez ve endometrium üzerine ise olumsuz etkilidir.

Klomifen Sitrat kullanımı-2; Adetin 3-7 günleri arasında genelde 100mg olarak verilir.Ancak 200mg/güne kadar çıkılabilir. Ovülasyon son ilaç alınımından 5 gün geçtikten sonraki 1 hf içinde olur Ultrason takibi vede HCG yapılması başarıyı artırır Yan ürünleri vucuttan 30-50 günde ancak atılır Yan etkileri arasında; Ateş basması Bulantı kusma Baş ağrısı Görme bozukluğu Gögüslerde hassasiyet Nadiren OHSS sendromu bildirilmiştir. 1yıldan uzun kullanımda over ca riski?

Letrozole kullanımı ; Klomifen sitrat santral etkilidir. Letrozole periferik estrojen üretimini etkiler. Klom.Sit. ın olumsuz etikleri bertaraf edilir. Adetin 3-7 inci günleri arasında 2.5mg/gün dozunda kullanılır

Ovülasyon indüksiyonunda kullanılan gonadotropinlerin cinsi; Human menopozal gonadotropinler(Merional,Menogon) Purifiye Human menopozal gonadotropinler(Menapur,Fostimon) Rekombinant gonadotropinler(Gonal-f,Puregon, Luveris) HCG-B Pregnyl amp (gebe idrarından) Ovitrelle enj (rekombinant teknoloji ile)

Gonadotropinler ile stimülasyonda LH açısından akılda tutulması gerekenler; LH etkisiyle teka da androjenler, FSH etkisi ile granülozadan estrojenler üretilir Folliküler fazın erken döneminde yüksek LH atreziyi artırır,embiryo kalitesini düşürür. Midfolliküler fazda granülozada LH reseptörleri oluşur. LH da FSH ı destekler vasıfda etki gösterir.Zaten LH ve FSH aynı c AMP yi kullanır. Oositin sitoplazma matürasyonu için LH gereklidir. Etkili LH dozu kan sevyesi ;1.0-6.0IU/l dir E-2 ve progesteron üretimi için siklusun 6. gününden itibaren 75IU/gün r-LH yeterlidir. LH ın aşırı baskılanması (<0.5-1IU/l) sitoplazmada granülasyonu artırır. Sonuçta LH ın yüksekliği kadar düşüklüğüde abortus oranını artırır. Düşük cevaplı hastalarda ,yaş>35 olan olgularda siklusun ortasında (8gün) r FSH a LH eklenmesi başarıyı artırır.

Gonadotropinler ile stimülasyonda FSH açısından akılda tutulması gerekenler; Oositler yüksek doz FSH a maruz bırakılırsa; Sitoplazma ve zona pellucidanın seffaflığı bozulur. Oositin koyu boyanır Granülasyonun ortaya çıkar Yeterli follikül gelişimini sağlayan en düşük doz da FSH verilmelidir. Max doz olarak eskiden 600IU verilirken ,yakın geçmişde 450 ünitenin üzerine , hatta günümüzde 300IU nin üstüne pek çıkılmamaktadır.Bu dozlar arasında follikül sayısı açısındanda fark bulunmamıştır. Günümüzde minimal stimülasyon protokolleri giderek daha popüler olmaktadır. 14

yetersizliğimizi bilmemiz gerekir. Doğanın sonsuz gücü karşısında daha saygılı olmamız ve bilgisizliğimizi, yetersizliğimizi bilmemiz gerekir. Michel de Montaigne

Başkalarının bilgisi ile bilgin olsak bile ancak kendi aklımızla akıllı olabiliriz. Montaigne

Kullanılacak gonadotrophin seçimiyle ilgili olarak; Hipogonadotropik hipogonadizm de menopozal gonadotrophinler kullanılabilir. Ancak özellikle LH dozu 250IU yi geçince oosit üzerine olumsuz etki akılda tutulmalıdır. PCO S da ise r FSH kullanılabilir LH zaten kanda yüksektir Kalem veya insülin enj kullanımı ince doz ayarı yapma imkanı verir Üretimden üretime ilaç içinde doz farklılığı yoktur. Özellikle YÜT de uzun protokolda GnRH analogu ile LH ileri derecede baskılandığı olgularda belli oranda LH veya LH lı gonadotropin tedaviye eklenmelidir.

Kullanılan gonadotrophin stimülasyon protokolleri; Düşük doz step up protokolü Konvansiyonel doz protokolü Step down protokolü GnRH analoğlu uzun protokol GnRH analoğlu kısa protokol GnRH antagonistli protokol Minimal gonadotropin stim. protokolları Klom.Sit. veya letrazole sonrası gonadotropin kullanılan protokoller Modifiye natürel siklus protokolu-follikül 14mm olunca antagonist +150IU gonado.

Düşük doz step up protokol; PCOS olan grade 4 olgularda Ovülasyonu olmayan veya ciddi ovülasyon kusuru olan olgularda Oligomenore veya amenoresi olan olgularda Stimülasyonu zor olan ,küçük gonadotrophin değişikliklerine hassas olan olgularda kullanılır. Bu protokol tek veya az sayıda follikül gelişimi sağlar Dezavantajı stim . süresinin uzaması,gebelik oranları

Ultrasound –Tüm folliküller<10mm olmalı Adetin 3 günü gonadotropin ile stim başlanacak hastalarda aranan uygun şartlar; Ultrasound –Tüm folliküller<10mm olmalı E-2 – Kan sevyesi<50pg/ml olmalı LH-Kan sevyesi < 10 mıu/ml olmalı GnRH agonisti kullanılan uzun prok. da <5mıu/ml olmalı Adet yok ise endometrium<6mm olmalıdır.

Gonadotrophin stimülasyonunda uygun gonadotrophin tipi ve protokol yanında başlangıç dozunun doğru seçilmesi oosit kalitesini artırır ve başarıda etkili olur.

Kadının yaşı- Ultrason görüntüsü Gonadotrophin başlangıç dozunun seçilmesinde göz önüne alınması gereken faktörler-1; Kadının yaşı- Yaş>35 ise rezerv orijinal rezervin 1/3 üne indiğinden doz 75-150IU artırılabilir. 37-45 yaş arasında IVF ve ICSI de embiryoların %63 ünde anoploidi görülür Ultrason görüntüsü Grade 1 ; <4antral Grade2 ; 4-6antral Grade 3 ; 7-10 antral Grade 4 ;>10 antral

Gonadotrophin başlangıç dozunun seçilmesinde göz önüne alınması gereken faktörler-2; Bazal FSH,E-2 ve inhibin B sevyesi 3 gün FSH >10IU/L –zayıf cevap >20IU/L-gebelik düşük,abortus yüksek 3gün E-2 >100pg/ml-kist olabilir. >75pg/ml-düşük cevablı hastalar.Daha yüksek doz verilebilir. İnhibin B-Granüloza hücrelerinden salgılanır.FSH salınımını engeller. Anti Müllerian Hormon-Preantral ve antrallerin granülozasından salınır.Düşük ise rezerv düşüktür.Salınım nispeten daha sabittir.

Geçirilmiş over cerrahisi Gonadotrophin başlangıç dozunun seçilmesinde göz önüne alınması gereken faktörler-3; BMI <18 de doz 75 IU azaltılır >28 de doz 75-150 IU artırılır Geçirilmiş over cerrahisi Overde yer işgal eden lezyonlar(endometrioma,kist vb) Önceki indüksiyona alınan cevap Daha önceki indüksiyonda follikül gelişimini sağlayan doz ,bu indüksiyonda başlangıç dozu olarak alınabilir.

Gonadotrophin ile stimülasyonda takipde-1; Genelde 3 gün lük dozu takiben E-2 ve US bakılır.Ancak grade 4 overi olan olgularda bu süre 2 güne indirilebilir. 6 gün de E-2 :100pg/ml nin altında ise Grade 1 veya 2 olgularda başlangıç dozu ya yetersiz yada uzun sürede FSH eşiği aşılacak demektir.Grade 4 olgularda doz artırmada acele edilmemelidir. 8 inci günde 200pg/ml olan olgularda yeterli oosit elde edilmektedir. 6 gün de E-2:300-400 pg/ml veya yüksek ise hiperstimülasyon riski vardır Günlük E-2 artışı %40-50 civarında olurken,follikül büyümesi ise 1-3mm arasında değişir. Follikül çapı 11-12mm olduğunda vede E-2 en az 400pg olunca doz azaltılır. Başlangıç dozu 2-3 amp olanda 1/2amp Başlangıç dozu 4-5 amp olanda ise 1 amp azaltılır İkinci doz azaltma follikül 13-14mm vede E-2:%50-100 arttığında .

Gonadotrophin ile stimülasyonda takipde-2; Gonadotrophin dozu geç artırılan veya geç azaltılan olgularda senkronizm bozulmaktadır. Doz değişikliği yapılan olgularda ertesi gün hasta kontrol edilmelidir Follikül çapı 12-13mm olduğunda sık kontrol gerekir Takipde E-2 %25 den daha fazla düşerse follikül kalitesi etkilenmektedir

ART uygulamalarında gonadotrophin uygulama süresiyle ilgili olarak; Kötü cevaplı ve PCO lu hastalarda süre uzayabilir 11. günden önce veya 14.günden sonraya ovülasyon günü kayanlarda doz ayarı iyi yapılmamıştır

Ovülasyonun tetiklenmesiyle ilgili olarak; Follikül çapı 18-19 olunca HCG 10 000IU veya Ovitrelle 250ugr dozda verilir Aşırı uyarılan olgularda HCG 5000 IU verilsin diyen görüşlerde vardır Aşırı uyarılan olgularda ovülasyon GnRH agonisti ilede tetiklenebilir. Asenkron folliküller varsa arkadan gelenler büyüsün diye HCG verilmesi biraz geçiktirilebilir. HCG nin ertesi günü E-2 %25 den fazla düştü ise prognoz kötüdür