Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 11 Kasım 2014 Salı Yandal Ar. Gör. Uzm. Dr. Kübra Öztürk

Çocuk Romatoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu Dr. Kübra Öztürk

Grade 1: güçlü öneri Grade 2: zayıf öneri A: RCT vb gibi güçlü kanıtlarla B: kısıtlı RCT gibi orta düzeyde kanıtlarla C: sorunlu RCT, gözlemsel, klinik tecrübeler gibi zayıf kanıtlar

Olgu Başvuru tarihi: 10.04.2011 11 aylık Şikâyeti: Huzursuzluk, ateş

Öykü Yaklaşık 2 aydır ateş ve aralıklarla ortaya çıkan döküntü. Fizik muayenede bir özellik yok; fakat beyaz küre ve CRP yüksek olduğu için antibiyotik verilmiş Tedavilerden fayda görmemiş.

Öykü Özgeçmiş: 30. GH da 1800 gr olarak doğmuş 36 gün YD YBÜ de inutero enfeksiyona bağlı lökositoz ve kolestaz tanıları ile takip edilmiş. Soygeçmiş: Anne 34 yaşında sağ sağlıklı Baba 42 yaşında TİP2 DM Aralarında akrabalık yok 1. çocuk 6 yaş erkek sağ sağlıklı 2. çocuk 27 aylık erkek sağ sağlıklı 3. çocuk hastamız

Fizik Muayene Ateş: 38.5 C Nabız 148/dk TA: 90/60 mm/Hg SS: 48/dk Va: 7500 gr (50 p) Boy: 70 cm (50 p) Baş çevresi: 43 cm (25-50 p) Genel durumu iyi Makülopapüler, kaşıntısız, kendiliğinden kaybolan döküntü Hepatosplenomegali yok Lenfadenopati yok

Laboratuar Tetkikleri Beyaz küre: 39 x 103 u/L Nötrofil: 31 x 103 u/L Trombosit: 1.027 x 103 u/L Hb: 9.3 g/dl Hct:29 % Sedimantasyon: 78 mm/sa CRP:15 mg/dl

İzlem Çocuk Hematoloji tarafından değerlendirildi. Periferik yaymasında %54 PNL, %36 Lenfosit, %4 Eozinofil, %4 Monosit görüldü. Atipik hücre yok. Telekardiyografide kardiyomegali tespit edildi. EKO : fibrinli, septalı perikardiyal effüzyon Viral seroloji, tbc kültürü, kan kültürü negatif

ÖN TANILAR???

SbJIA Sistemik Başlangıçlı Juvenil İdiyopatik Artrit (SbJIA); Aralıklı ateş Artrit Ortaya çıkıp kaybolan tipik döküntüsü ile tanınabilen JIA alt grubudur. JIA vakalarının % 5-15’i SbJIA’dır.

Sistemik Başlangıçlı JIA Tanı Kriterleri (ACR 2013 Tedavi Rehberi) 16 yaşından önce, 6 hafta süreyle ≥ 1 eklem tutulumu veya 2 hafta süreyle devam eden aralıklı ateş Ortaya çıkıp kaybolan eritematöz döküntü Generalize lenfadenopati Hepatomegali veya splenomegali Serozit

Tedavi

Klinik İzlem Hastaya sbJIA tanısı ile oral prednisolon 2 mg/kg/gün dozunda başlandı. 6 hafta tam doz kullandıktan sonra azaltılarak kesildi.

Takip Hastalığın inaktif olarak kabul edilebilmesi için; Ateş olmaması Döküntü olmaması Sistemik bulgu olmaması CRP ve/veya ESH değerlerinin normal olması GAS ile ölçülen hekim değerlendirmesinin < 10 mm olması

Klinik İzlem Steroid azaltılırken ateş ve döküntü şikâyeti olması üzerine metotreksat 15 mg/m2/hafta subkutan başlandı. Tedavinin 12. haftasında tedaviden fayda görmeyen hastaya Anakinra (IL-1R antagonisti) başlandı. (Temmuz 2012)

Klinik İzlem Aralık 2013 te tam remisyonda olan hastanın Anakinra tedavisi gün aşırıya geçildi. 1. ayın sonunda ateş, döküntü şikâyeti olması ve akut faz reaktanlarının yükselmesi üzerine tekrar günlük doz olarak değiştirildi. Eylül 2014 te hastanın Quantiferon testi pozitif tespit edildi. Hasta yatırılarak açlık mide suyu alındı. Toraks BT çekildi. Bu dönemde Anakinra tedavisine ara verildi. 3. gün hastanın döküntüsü başladı ve ateşi oldu.

Klinik İzlem Açlık mide suyunda ARB görülmedi. Toraks BT de: Mediastinal ve hiler yerleşimli patolojik boyutta lenf bezi dikkati çekmedi. Trakea, her iki ana bronş ve bronş ağacı açıktı. Akciğer parankim alanlarının değerlendirilmesinde; sağ akciğer orta lobda lineer parankimal bantlar izlendi. Hastaya tüberküloz enfeksiyonu tanısıyla INH tedavisi başlandı ve Anakinra tedavisine devam edildi.

BİYOLOJİK TEDAVİ VE TBC İLİŞKİSİ Biyolojik tedavilerin (TNF alfa inh.), tüberküloz enfeksiyonunun aktive olma riskini artırdığı bilinmektedir. TNF alfa mikobakterial enfeksiyonlarda immun yanıtta rol oynayan önemli bir sitokindir.

Innate immunity and adaptive immunity in tuberculosis Innate immunity and adaptive immunity in tuberculosis. Abbreviations: MΦ, macrophage; IFN,interferon; TNF, tumornecrosis factor; CTL, cytotoxic T lymphocytes; IL, interleukin; Th, T helper.

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi TNF alfa inh. (infliximab, adalimumab, etanercept) ile tedavi edilen hastalarda Tbc riski önemli bir sorun oluşturmaktadır. IL-1 reseptör antagonisti (anakinra) ya da IL-1β agonisti (canakinumab) gibi ajanlarla Tbc ilişkisi henüz gösterilmemiştir.

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi Tüberküloz Enfeksiyonu (TE): Lenfositler, Mycobacterium tuberculosis ile enfekte makrofajları çevreleyerek granülomları oluşturur. Granülom mikobakterilerin yayılmasını engeller ve bağışıklık sistemi hücrelerinin etkileşimi için yerel bir ortam sağlar. Bakteriler granülom içinde atıl hale gelirler ve latent enfeksiyon oluşturur. Tüberküloz Hastalığı (TH): Enfekte bireyde hastalığın aktif hale gelmesi ile belirti ve bulguların ortaya çıkmasıdır.

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi Biyolojik tedavi başlanması planlanan hastaların tedavi öncesi TE ve TH açısından taranması gerekmektedir. Uygun tarama Öykü, fizik muayene ve testler ile Tbc şüphesi oluşursa görüntüleme (Direkt grafi) Tam bir öykü Fizik muayene Tüberkülin deri testi (TDT-PPD) ya da IGRA (Interferon Gama Release Assay) (QuantiFERON-TB)

Quantiferon Testi Hastadan alınan tam kan örneği kontrol antijenler ile 16-24 saat inkübe edilir. Eğer kişi daha önce testte kullanılan antijenler ile karşılaşmışsa mononükleer hücreler INF-γ salgılar. Süpernatantta daha sonra ELISA yöntemiyle INF-γ varlığı ve miktarı belirlenir.

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi Aşı durumu dikkate alınmaksızın TDT ≥ 5 mm veya pozitif Quantiferon olan hastalara TE açısından tedavi başlanması önerilmektedir. (Grade 1B öneri) Türkiye’de BCG aşısı zorunlu olduğu ve Tbc açısından orta düzeyde sıklık görülen ülkeler arasında olduğu için TDT ≥10 mm ise tedavi verilmektedir.

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi Negatif TDT veya Quantiferon durumunda TE şüphesi varsa (Tbc li hasta ile yakın temas öyküsü, Tbc insidansının yüksek olduğu ülkede yaşama gibi) tek ilaç ile (INH) tedavi önerilmektedir. (Grade 2 C öneri) TE tespit edilen hastada, biyolojik tedaviye 1 aylık tekli ilaç (INH) tedavisinden sonra başlanması önerilmektedir. (Grade 2C öneri)

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi Biyolojik tedavi kullanırken TH gelişen hastalarda, tedavinin ilaç duyarlılıkları öğrenilinceye kadar kesilmesi (Grade 2C öneri) ve tbc tedavi edildikten sonra tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. (Grade 2C öneri) Biyolojik tedavi kullanırken TE gelişen hastalarda ise tedavinin kesilmesi ile ilgili bilgi yok.

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi 36 JIA tanısı ile takipli ve TNF alfa inh. (Etanercept) kullanan hasta Tedavi başlamadan önce taramaları yapılmış 7 hastada TDT ≥10 mm tespit edilip INH tedavisi başlanmış Takipte hiçbir hastada TH gelişmemiş

Biyolojik Tedavi Ve Tbc İlişkisi 144 TNF alfa inh. kullanan hasta (132 JIA, 4 Juvenil idiopatik üveit, 8 FMF ilişkili kronik artrit) 21 hasta başlangıçta TDT (+) olduğu için INH tedavisi almış, takiplerinde TH gelişmemiş 7 hastada takipte TDT (+) liği gelişmiş, INH tedavisi başlanmış, takiplerinde TH gelişmemiş 1 hastada TH gelişmiş (2 yıldır infliximab kullanan) TNF alfa inh. tedavisinin çocuklarda güvenle kullanılabileceği 6 ayda bir Tbc açısından hastaların değerlendirilmesi gerekliliği sonucuna varılmış.

TDT? Quantiferon? 39 JIA 40 sağlam çocuk karşılaştırılmış TDT ile anerjik yanıt alınan iki hastada Quantiferon pozitif tespit edilmiş JIA’lı hastalarda TE taramasında TDT’nin uygun olmadığı sonucuna varılmış. Özellikle başlangıç taramasında TDT- Quantiferon birlikte kullanmanın daha güvenilir sonuç verdiği belirtilmiş.

Sonuç JIA tedavisinde biyolojik ajanların kullanımı kaçınılmaz hale gelmiştir. TNF alfa inh. JIA tedavisinde güvenilirliği gösterilmiş ajanlardır; fakat Tbc sıklığını artırdığı da göz ardı edilmemelidir. IL-1 reseptör antagonistinin (anakinra) Tbc sıklığını artırdığını gösteren bir bilgi yok. Hastalar tedavi başlangıcında ve devamında 6 ayda bir TE ve TH açısından uygun biçimde taranmalıdır.