AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER (FMF) Dr. Samet ÖZER

AAA Otozomal resesif, Tekrarlayıcı, Kendi kendini sınırlayan, Akut faz reaktanlarının yüksekliği, Ateş, Serozal inflamasyonla karakaterize bir hastalıktır.

AAA İlk kez 1945’de tanımlanmıştır. Kalıtımla seyreden periyodik hastalıkların en sık görülenidir. Türklerde, Ermenilerde, Yahudilerde, Araplarda ve Kuzey Afrika halklarında (Akdeniz kuşağı) görüldüğünden adını Ailevi Akdeniz Ateşi olarak almıştır. Türk populasyonunda hastalığın prevelansı 1/1073 iken taşıyıcılık oranı 1/5 kadar yüksektir.

AAA GENETİĞİ Pyrin veya marenostrin adı verilen protein 16p kromozomunun FMF (MEFV) geninde kodlanır. Granülosit içinde inflamasyon reaksiyonunu regüle eder. Pyrin’in defektif olması durumunda lökositlerin serozal organlara aşırı migrasyonu oluşur ve inflamatuar uyarısına uygunsuz ve uzun süren cevaba neden olur. FMF (MEFV) geninde 30 adet hastalığa yol açan noktasal mutasyon tespit edilmiştir.

AAA GENETİĞİ Mutasyonlar, mutasyonun gerçekleştiği dizin sırasına göre adlandırılır. M694V, M680I, M694I, E148Q, V726A… gibi. Hastalığın oluşması için iki mutasyonun (her iki allelde de mutasyon) bir kişide bulunması gerekir.

AAA GENETİĞİ Her iki ebeveynde aynı mutasyon varsa ve bunlar çocuğa geçmişse hasta çocukta “homozigot” olarak adlandırılır. M694V/M694V; V726A/V726A gibi ifade edilir. Anne ve baba farklı mutasyon taşıyıcıları ise bunların çocukta bir araya gelmesi durumuna “compound heterozigot” adı verilir. M694V/V726A; E148Q/M694I; M680I/E148Q şeklinde ifade edilir.

AAA GENETİĞİ Hem homozigotlar hem de compound heterozigotlar hasta grubu temsil ederler. Tek mutasyon taşıyıcılarına (tek allelde mutasyon) “heterozigot” veya “taşıyıcı” denir ve hasta olarak kabul edilmezler. E148Q/ - ; M680I/ - ; V726A/ - gibi ifade edilirler.

AAA GENETİĞİ Otozomal resesif geçiş göstermesi nedeni ile anne-baba ve kardeşler, mümkünse diğer akraba bireyleri taranmalıdır. Bu yolla hasta olan yeni bireyler tanımlanabileceği gibi taşıyıcı olanlarda tam olarak tanımlanarak genetik danışma verilir.

KLİNİK ÖZELLİKLER Genellikle 12-72 saat süren ataklara neden olur. Ataklar nadiren birkaç saat kadar kısa veya bir hafta kadar uzun olabilir. Bu ataklar sırasında aşağıdaki belirtiler görülebilir: Ateş Karın ağrısı Göğüs ağrısı Eklem ağrısı ve şişliği Deri döküntüleri Kas ağrıları Diğer Belirtiler: Orşit: Bazı erkek çocuklarda klinik tabloya orşit eşlik edebilir. Başağrısı: Aseptik Menenjit: Splenomegali:

ATEŞ Ataklar sırasında ateş yükselmesi görülür (%93). Ateşsiz veya çok hafif bir ateş ile seyreden ataklar olabileceği gibi, bazı ataklarda vücut ısısı 38.5-40 C’ye kadar çıkabilir. 1-3 gün içinde tedavisiz spontan olarak düzelir.

KARIN AĞRISI Ateş ataklarına peritonit (%94) eşlik eder. Karın ağrısı karın zarındaki inflamasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Bir bölgeden başlayarak bütün karına yayılabilir ya da belirli bir bölgeye sınırlı kalabilir. Akut batın bulguları ile seyreder. Bu nedenle bazı hastalar akut apandisit, divertikülit, kolesistit veya bağırsak tıkanması (ileus) gibi tanılarla bir ya da daha çok kez ameliyat edilmiş olabilir.

Göğüs Ağrısı Plörezi (%31) göğüs kafesinin yan bölgelerinde derin nefes almakla batıcı nitelikte ağrılara neden olur. Çok daha nadiren görülen perikarditte ise, göğüs kafesinin ön bölgesinde, öne eğilmekle şiddetlenen ağrıya yol açar.

Eklem Ağrısı ve Şişliği Artrit/artralji (%47) en çok ayak bileği ve dizlerde ortaya çıkar. Birkaç gün-hafta sürebilir. Aşırı yorgunluk, uzun süren egzersiz ya da ayakta kalma eklem bulgularını çıkmasına neden olabilir.

Deri Döküntüsü Erizipel benzeri döküntü (%13) şeklinde ortaya çıkar.

Kas Ağrıları Uzun süre ayakta kalma, yorgunluk ya da egzersiz sonrasında özellikle baldırlarda ağrı, nadiren ağrılı şişlikler olabilir. Çok daha seyrek olarak yüksek ateşle beraber 3-4 hafta sürebilen yaygın kas ağrıları da görülebilir. Bunlara febril miyalji adı verilir.

Diğer Belirtiler Orşit: Başağrısı: Aseptik Menenjit: Splenomegali:

KLİNİK ÖZELLİKLER Ataklarda yukarıda sayılan bulgulardan biri veya birkaçı görülür. Ateş her atağa eşlik etmeyebilir. Bir atakta karın ağrısı olurken, bir başka atakta göğüs ağrısı veya eklem bulguları ön planda olabilir. Bir süre belirli bir tipte ataklar tekrarlarken, daha sonra atak şekli değişebilir.

Hashomer Kriterleri Klinik tanı için Hashomer Kriterleri kullanılır. 2 majör veya 1 majör ve 2 minör kriterin mevcudiyeti tanı için gereklidir. Majör Kriterler: Serozit ile birlikte ateş atakları Başka predispozan faktör olmaksızın amiloid gelişimi Kolşisin tedavisine iyi yanıt Minör Kriterler: Sadece ateş atakları Erizipel benzeri deri döküntüsü Ailede FMF hasta varlığı

AAA FENOTİPLERİ Fenotip I: Mutasyon analizi ile hasta olduğu tespit edilen ve klasik klinik özellikleri olan hastalar “fenotip I” olarak adlandırılır. Fenotip II: Hasta, mutasyon özelliği olan bir grup hasta öncesinde FMF’in tipik tekrarlayan klinik bulguları olmadan amiloid geliştirebilir. Bunlara “fenotip II” adı verilir.

AMİLOİD GELİŞME RİSKİ Ne kadar erken yaşta başlarsa, Ne kadar geç ve düzensiz tedavi alırsa, Plörezi ve artrit bulguları ile seyrediyorsa ve M694V mutasyonuna sahipse amiloid geliştirme olasılığı yüksektir.

HASTALIĞIN BAŞLAMA YAŞI Hastalığın ilk belirtileri genellikle çocukluk döneminde başlar. AAA %90'ında 20 yaşından önce başlar. Az sayıda hastada erişkin yaşlarda da hastalığın belirtilerinin ilk kez görülebileceği bilinmektedir.

AAA ve AMİLOİD İLİŞKİSİ AAA’nın uzun süreli komplikasyonu amiloidozisdir. Amiloidozise bağlı önce nefrotik sendrom daha sonra kronik böbrek yetmezliği gelişir. Kolşisine ne kadar erken yaşta başlanır ve ne kadar düzenli kullanılırsa amiloidozisin gelişmediği bilindiğinden tedavinin erken başlanması ve düzenli kullanılması önemlidir.

AAA ve AMİLOİD İLİŞKİSİ Amiloidozis gelişimi ile atakların sıklığı, şiddeti ve süresi arasında bir ilişki yoktur. Bu durum en güzel olarak fenotip II hastalarında görülmektedir. Etnik yapı amiloidozise yatkınlığı artıran bir faktördür. Non-Ashkenazi Yahudilerinde amiloidoz gelişme olasılığı Irak, Ashkenazi Yahudi ve Arap hastalara oranla çok yüksektir. Çevresel faktörlerin amiloidoz gelişimi üzerinde etkisinin bulunduğu bilinmektedir. Kolşisin tedavisi döneminden önce Amerikan Ermenilerinde amiloidozisin Ermenistan’da yaşayan Ermenilere oranla daha az görüldüğü çevresel etmenlerin varlığını gösteren önemli bir çalışmadır. Ailede amiloidoz öyküsü olan FMF’li hastalarda amiloidoz gelişim riski aile öyküsü olmayanlara oranla 6 kat daha fazladır.

SAA Akut faz reaktanı olarak karaciğerde “serum amiloid A (SAA)” yapılır. AAA olan hastalarda ataklar arasında subklinik inflamasyon devam ettiğinden dolayı SAA yapımı süreklidir. Bunun yıkım ürünü olan amiloid A proteinin depolanması sonucu amiloidozis gelişir. Kolşisin tedavisi ile atakların önlenmesi, atak sıklığının azaltılması veya atak şiddetinin azaltılması ile SAA yapımı azalır ve sonuçta birikimin neden olduğu amiloidozis önlenmiş olur.

AAA ve AMİLOİD İLİŞKİSİ Amiloidozisli hastalar normotansif olup, idrar sedimentleri normaldir. Tedavi altındaki hastalardan her 6 ayda bir SAA düzeyine bakılarak tedaviyi ne denli düzenli kullandıkları kontrol edilmelidir. Her kontrolde idrarda protein/kreatinin oranına bakılarak proteinüri araştırılmalıdır.

TANI Tekrarlayan atakların mevcudiyeti tanı için önemlidir. FMF mutasyon analizi ile hastanın genetik özelliği araştırılır. Homozigot veya compound heterozigot ise klinik ile birlikte tanı kesinleştirilir.

TEDAVİDEN TANIYA GİDİŞ Mutasyon analizlerinde genellikle mevcut mutasyonların sık görülenleri taranabildiğinden (%70-80’ni) analiz sonucunda heterozigot veya normal çıkan birisi de hasta olabilir. Bu durumda klinik belirtiler FMF ile uyuşuyorsa tedaviye başlanır. 6 ay-1 yıllık tedavi sonunda hastanın yakınmaları öncesi ile karşılaştırılır. Belirgin derecede yararlanma söz konusu ise hasta olma olasılığı çok yüksektir. İlaç tedavisi kesilir. Yakınmalar tekrar başlarsa hastalığın varlığından daha fazla emin olunur. Tanı kesinleştirilir. Deneme tedavisinden sonra yarar görmeyenlerde ilaç kesilir ve başka nedenler aranır.

AAA’DA SIK GÖRÜLEN HASTALIKLAR Henoch-Schönlein purpura, Poliarteritis nodosa, Uzamış febril miyalji (FMF hastalarda çok ağır miyalji, ateş, artrit, purpura 1 aydan uzun sürebilir), Behçet Hastalığı, IgM ve IgA nefropati, Fokal ve diffüz proliferatif glomerülonefrit, Mezangiokapiller glomerülonefrit, Rapidly progressif glomerülonefrit FMF’li hastalarda daha sık görülebilir.

TEDAVİ Tedavide kolşisin kullanılır. Kolşisin tedavisi ilk defa 1972 yılında bir Türk doktoru olan Dr.E.Özkan tarafından önerilmiştir. Kolşisinin iki tür yararı bulunmaktadır: Atakları Önleme Etkisi: %65 vakada tam remisyon, %30 vakada kısmi remisyon, %5 cevapsız. Amiloidozisi Önleme Etkisi:

KOLŞİSİN Tedavi 0.02-0.03 mg/kg/gün ile başlanır. Tedavi öncesindeki klinik bulgularındaki iyileşme ve SAA düzeyindeki gerileme ile dozların artırılıp artırılmayacağına karar verilir. Değerlendirmeler 6 ay aralarla yapılmalıdır.

AAA İZLEMİ Hastalar 3 aylık aralarla izlenmeli ve kolşisinin yan etkileri gözden geçirilmelidir. İshal olan vakalarda doz azaltılmalı ve daha fazla doza bölerek kullanılmalıdır. Miyopati bulguları hem klinik hem de laboratuar olarak gözden geçirilmelidir. Pansitopeni açısından hemogram kontrolleri yapılmalıdır. Nadiren sperm hareketliliğinde ve sayısında azalma olabilir. Fakat bu yan etki seyrek görülür ve ilacın bir süre kesilmesi ile düzelir. Oysa FMF ataklarında gelişen tekrarlayıcı orşitler testislere zarar verebilir. Kolşisin, atakları önleyerek FMF’in bu olumsuz etkisini önler. Aynı durum kadınlar içinde geçerlidir. Tekraralayan ataklara bağlı olarak gelişen karın iç yapışıkları ve hastalığın doğurganlık üzerine yaptığı etkileri kısırlığa neden olabilir. Kolşisin tedavisi bu etkileri de önlediğinden kısırlık korkusu ile kullanmaya kesinlikle ara verilmemelidir.

HAMİLELİK ve KOLŞİSİN Hamilelikte kolşisin kullanılabilir. Gebelik öncesinde ve sırasında kolşisin kullanılması fötal anomali riskini artırmamaktadır. Hamilelikte atakların azalması söz konusu olduğundan kolşisin dozu 0.5-1.0 mg/gün’e düşülebilir.

KOLŞİSİNİN KULLANIM SÜRESİ Kolşisin "koruyucu" amaçla alındığından ömür boyu kullanılması gerekmektedir. Amiloidoz riski nedeniyle ilacın düzenli kullanımı önemlidir. Amiloisozis gelişen hastalarda bile kolşisin protein atılımını azaltabildiği göz önüne alınırsa amiloidoz geliştiren hastalara da verilebilen en yüksek doz kullanılmalıdır.

Kolşisin sürekli olarak kullanılması gereken bir ilaç olduğundan, eşlik edebilecek hastalıklar için gerekli diğer ilaçların birlikte kullanımı söz konusu olabilir. Başka ilaç kullanımı amacıyla kolşisin tedavisine ara verilmemelidir.

AAA TEDAVİSİ Atak başladığında, hasta bunun daha önce yaşadıklarından farklı olup olmadığını değerlendirmelidir. Eğer daha önceki ataklarından farklı belirti ve bulgular varsa, hastane koşullarında değerlendirilmesi ve gözlem altında tutulması yararlıdır. Bunun dışında her atakta hastanelere başvurmak gerekli değildir. Ağrı kesici ve ateş düşürücü ilaçlar ataklarda kullanılabilir. Atak geçene kadar istirahat edilmeli ve yorucu işlerden kaçınılmalıdır. Eklem yakınması olanlarda naproksen sodyum 10 mg/kg/gün dozunda 2’ye bölerek kullanılabilir.

AYIRICI TANI Hiperimmünglobulin D Sendromu TNF Reseptörü ile İlgili Peryodik Sendrom (Ailevi Hibernian Ateşi) Peryodik Ateş, Aftöz Stomatit, Faranjit ve Adenopati Sendromu Muckle-Wells Sendromu

Hiperimmünglobulin D Sendromu Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Mevalonik asit kinaz enzimini kodlayan gendeki mutasyon sonucu idrarla ataklarda atılan mevalonik asit miktarı artar. 5 yaşından önce başlayan peritonit olmaksızın ateş-servikal lenfadenit-simetrik oligoartrit-yaygın makulopapuler rash atakları ile karakterizedir. Serum Ig D > 100 U/ml’dir.

TNF Reseptörü ile İlgili Peryodik Sendrom (Ailevi Hibernian Ateşi) Otozomal dominant geçişlidir. TNF reseptör 1’i kodlayan gendeki mutasyona bağlı olarak gelişir. Atakları bir haftadan fazla sürer. Gezici ağır miyalji, gezici erizipele benzer eritem, konjuktivit ve periorbital ödem ile karakterizedir.

Peryodik Ateş, Aftöz Stomatit, Faranjit ve Adenopati Sendromu 5 yaş altında başlar. Tekrarlayan periyodik ateş, aftöz stomatit, faranjit ve servikal adenopati ile karakterizedir. Steroide dramatik yanıt verir.

Muckle-Wells Sendromu Otozomal dominant geçişlidir. Ürtiker tarzında döküntü, alt ekstremitelerde ağrı ve şişlik, bilateral kronik işitme kaybı ile karakterizedir.