DİABETİK NEFROPATİNİN PATOGENEZİ Prof.Dr.Itır YEĞENAĞA Staj.Dr.Zeynep VATANSEVER

ETYOPATOGENEZ A)GLUKOZ METABOLİZMASINA BAĞLI OLANLAR: a)Kötü glisemik kontrol Açlık kan şekeri>140 mg/dl HbA1c>%7.5 b)Hiperglisemiye bağlı hemodinamik değişiklikler Renal kan akımında artış İntra glomeruler basınç artışı GFR artışı(glomeruler kapiller hidrostatik basıncında artış)

c)Poliol yolu bozukluğu Sorbitol artışı İleri glikozilasyon son ürünlerinde(AGE) artış Sitokinlerde artış Protein kinaz C artışı Büyüme faktörlerinde artış d)Sekonder lipid metabolizma bozukluğu

B)DAMAR DUVARINA BAĞLI DEĞİŞİKLİKLER: Vasküler permeabilite artışı Sistemik hipertansiyon Ateroskleroz İyon pompa bozukluğu(Na-H pompa aktivitesi artar,Ca-ATP az pomapa aktivitesi azalır.) C)DİĞER NEDENLER: Genetik faktörler Hijyenik faktörler Irksal faktörler Bünyesel faktörler Beslenme bozukluğu(aşırı protein alımı,aşırı tuz alımı)

POLİOL YOLU BOZUKLUĞU Sorbitol oluşumu: Hiperglisemi ile aldoz redüktaz aktiflenir. Oluşan sorbitol hücre içi osmotik P

İLERİ GLİKOZİLASYON SON ÜRÜNLERİN OLUŞMASI(AGE) Hiperglisemi ile proteinlerin amino grubları nonenzimatik yolla bağlanması SCHİFF BAZ olusması Stabil amodori cisminin oluşması(reversibl) Amodori cismin çapraz bağlarla birlesmesi AGE(irreversibl) AGE lerin rolü; bilindiği gibi hiperglisemi amino asitlerin ve proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonuna yol açmakta ve önce schiff bazları sonra Amadori ürünleri denen reversible moleküllere dönüşmekte ve en sonunda ise irreversible kararlı moleküller olan advanced glicated end products denen ileri glikolizasyon son ürünlerine dönüşmektedirler. AGE ler mezangial ve makrofaj gibi değişik hücrelere de bağlanmakta ve hücrelerin proliferasyonuna, extracellüler matrix sentezine, hücre hipertrofisine, nitic oxide sentezinin engellenmesine yol açmaktadır. AGE oluşumunu bloke eden Aminoguanidine ile yapılan çalışmalarda diabetik nefropati gelişimi üzerine olumlu etkiler bildirilen çalışmalar bulunsada henüz insanlarda bu konuda bir klinik uygulamaya gidilmemiştir. Ancak daha yeni AGE oluşumunu bloke eden ajanlar üzerinde çalışmalar da devam etmektedir.

PROTEİN KİNAZ C Hiperglisemi diaçilgliserol artışı protein kinaz C aktivasyonunu arttırır. Kontraksiyon Permeabilite artışı, Vazoaktif hormonlarda artış NO üretiminde azalış TGF beta1 artışı Glomeruler skleroz ve nefron kaybı

RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ Hiperglisemi böbrek glomerullerindeki RAASyi aktive eder. Vazoaktif hormonlardan anjiyotensin2 olusur Anjiyotensin2: diaçigliserol Protein kinaz C TGF beta Kontraktil proteinleri ve sitokinleri aktive eder Glomeruloskleroz,permeabilite artışı,proteinüri Diabetik nefropati Renin Anjiotensin Sistemi diabetik nefropati gelişimde oldukça önemli gözükmektedir. Bunun nedeni ACE inhibitörleri ile saptanan diabetik gelişim üzerindeki olumlu etkilerdir. ACE inhibitörleri proteinüriyi azaltmakta ve glomerüler basıncı azaltarak olumlu etki oluşturabilmektedir. Ayrıca tubulointerstisyel hasarıda azalttığı ve mikroalbuminürik diabetik olgularda progresyonu azalttığı da ortaya konmuştur. Renin anjiotensin sistemnin blokasyonu ile; Daha düşük kan basıncı Daha düşük intraglomerüler basınç Proteinüride azalma (ortalama %45) Anjiotensin II nin non hemodinamik etkilerini inhibe etmesi (proliferasyon, hipertrofi, matrix genişlemesi, sitokin salınımı). Makrofaj aktivasyonunda azalma Natriüretik etki (aldosteron azalması, solut transportunun azaltması) Ortaya çıkmaktadır. TGF-beta nın rolü daha önce belirtildiği gibi oldukça önemli gözükmektedir. Anjiotensin II TGF beta oluşumunu artırdığı gibi, yüksek glukoz düzeyi ve AGE lerde TGF beta oluşumunu stimüle etmektedir.

ANJİOTENSİN 2

HİSTOPATOLOJİK DEĞİŞİMLER 1)Glomerullerde hipertrofi 2)Mezengiumda genişleme 3)Glomeruler skleroz 4)Glomeruler bazal membranda kalınlaşma 5)Böbreklerde büyüme 6)Porlar arasından geçirgenliğin artması

Figure 32.5a Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. (a) Normal glomerulus (periodic acid–Schiff (PAS) stain). (b) Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion (PAS stain). (c) Nodular lesion: as well as mesangial expansion there is a typical Kimmelstiel–Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (PAS stain.) (d) Nodular lesion: methenamine silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix

Figure 32.5b Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. (a) Normal glomerulus (periodic acid–Schiff (PAS) stain). (b) Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion (PAS stain). (c) Nodular lesion: as well as mesangial expansion there is a typical Kimmelstiel–Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (PAS stain.) (d) Nodular lesion: methenamine silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix.

Figure 32.5c Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. (a) Normal glomerulus (periodic acid–Schiff (PAS) stain). (b) Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion (PAS stain). (c) Nodular lesion: as well as mesangial expansion there is a typical Kimmelstiel–Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (PAS stain.) (d) Nodular lesion: methenamine silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix.

Figure 32.5d Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. (a) Normal glomerulus (periodic acid–Schiff (PAS) stain). (b) Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion (PAS stain). (c) Nodular lesion: as well as mesangial expansion there is a typical Kimmelstiel–Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (PAS stain.) (d) Nodular lesion: methenamine silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix.

Figure 32.6a Electron microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. (a) Glomerular basement membranes are diffusely thickened. (b) The expanded mesangium encroaches on the capillary spaces (arrows)

Figure 32.6b Electron microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. (a) Glomerular basement membranes are diffusely thickened. (b) The expanded mesangium encroaches on the capillary spaces (arrows).

Figure 32. 8 Glomerulonephritis superimposed on diabetic nephropathy Figure 32.8 Glomerulonephritis superimposed on diabetic nephropathy. A glomerulus showing a cellular crescent with rupture of Bowman's capsule superimposed on nodular diabetic nephropathy. The patient, known to have diabetic nephropathy presented with rapidly deteriorating renal function and red cell casts in the urine.

TEŞEKKÜRLER