Postoperatif ağrı tedavisinde farmakolojik yöntemler Sibel Barış Ondokuz Mayıs Üniversitesi 29 Eylül-2 Ekim 2011-İstanbul Pediatrik hastaların minik bedenleri nedeniyle, küçük ilaç hataları bile klinik olarak önemli problemlere neden olabilir.

Farmakolojik Ajanlar Lokal Anestezikler Adjuvanlar

Lokal anestezik seçimi Analjezi Yan etki Özellikle daha az LA ile daha etkin blok sağlanacağı için, torakal ve üst abdominal cerrahide ağrı tedavisinde kateterizasyon toksisiteyi azaltacaktır.

LA Farmakolojisini etkileyen faktörler Yaş/yenidoğan Vücut kompartmanı Kas ve yağ dokusu ↓ Vücut suyu ve dağılım volümü ↑ Protein düzeyi α1-AGP ↓ (1 Y’da N) Yağ ve kas az, vucut suyu fazla: Suda çözünen ilaçların etki süresi uzun, doz aralığı artmış Protein az:

Proteine bağlanma ve serbest ilaç fraksiyonu Uzun etkili LA’in >%90’ı proteine bağlanır En spesifik protein α1-AGP’dir. YD’da düşük olması serbest ilaç fraksiyonunu ↑ Küçük çocuklarda etkisi ? A1AGP bir akut faz reaktanıdır, her türlü inflamatuar proseste yükselir, postoperatif dönem de buna dahildir. Mazoiti oku ve koy. Lerman ve ark 1989 yılında yazdıkları yazılarında A1AGP düzeyinin YD ve küçük bebeklerde erişkine göre düşük olduğunu ve 1 yaşa kadar erişkin düzeyine ulaşamadığını belirtmişlerdir. Bu nedenle bu yaş grubunda serbest ilaç fraksiyonu yüksek ve bunun sonucunda LA toksisitesi de yüksek görülecektir. LA’in proteine bağlanmaları konusunda oldukça iyi çalışmaları bulunan Tucker ise; her ne kadar A1AGP düzeyleri düşük ise de bunun toksisite riskinde artışa neden olmadığını ileri sürmüştür. LA’in serbest fraksiyonu hem plazma proteinlerine bağlı fraksiyonla hem de dokuya bağlı fraksiyon arasında bir denge söz konusudur, ve A1AGP düzeyindeki azlığa bağlı toksisite riskini düzeltir. Ancak yine de çocuklardaki etkisi iyi bilinmemektedir. Dahası

1- 7 aylık, 22 infant 12 bilier atrezi, 10 diğer Epidural analjezi 0.375 mg/kg/h bupivakain 48 h infüzyon AAGP cer sonrası belirgin artmaktadır. Bu çalışmada AAGP düzeyi bilier atrezili olgularda da stresle artmıştır, ayrıca AAGP düzeyi yaşla artış göstermektedir. AAGP artışı serbest ilaç fraksiyonundaki artışı tam olarak tamponlayamamaktadır. Bu yüzden < 4Y çocuklarda 0.25 mg/kg/h, >4 Y çocuklarda ise 0.3 mg/kg/h’den daha fazla verilmemelidir diye yorumlamışlardır. Klirens de yaşla artış göstermektedir. Özetle proteine bağlanma küçük bebeklerde düşüktür, ancak klinik etkisi açık değildir.

α1-AGP artış serbest ilaç fraksiyonundaki artışı tamponlayamaz α1-AGP düzeyi ? Yaşla doğru orantılı ↑ Cerrahiden sonra ↑ 2 çocukta serbest ilaç düzeyi ↑ α1-AGP artış serbest ilaç fraksiyonundaki artışı tamponlayamaz AAGP cer sonrası belirgin artmaktadır. Bu çalışmada AAGP düzeyi bilier atrezili olgularda da stresle artmıştır, ayrıca AAGP düzeyi yaşla artış göstermektedir. AAGP artışı serbest ilaç fraksiyonundaki artışı tam olarak tamponlayamamaktadır. Bu yüzden < 4Y çocuklarda 0.25 mg/kg/h, >4 Y çocuklarda ise 0.3 mg/kg/h’den daha fazla verilmemelidir diye yorumlamışlardır. Klirens de yaşla artış göstermektedir. Özetle proteine bağlanma küçük bebeklerde düşüktür, ancak klinik etkisi açık değildir.

LA Farmakolojisini etkileyen faktörler KC ve böbrek immatür CYP450 ve GFR ↓ O2 tüketimi ve solunum işi ↑ Hipoksemiye eğilim artar Opioidlere ve sedatiflere hassasiyet artar Kalp debisi ↑ Plazma ilaç seviyesi hızlı yükselir Yağ ve kas az, vucut suyu fazla: Suda çözünen ilaçların etki süresi uzun, doz aralığı artmış Protein az: Klinik etkisi açık değil. KC ve böbrek immatür: Klirens düşük, inf hızı azaltılmalı, doz intervali artmalı. O2 tüketimi artmış: Hipoksemiye eğilim fazla, opioid ve sedatiflere hassas. Kalp debisi yüksek: plazma ilaç seviyesi hızlı artar, kalp ve beyinde özellikle.

Çocuklarda ideal doz önerileri 1980’lerin ortalarına kadar ideal doz bilinmiyor Erişkine benzer rejimler Konvülsiyon Aritmiler Lönnqvist 2011 1980’lerin ikinci yarılarına kadar güvenilir dozun ne olduğu bilinmiyordu. Genellikle erişkin doz rejimlerine uygun kendi dozlarını tespit edip uyguluyorlar ve sıklıkla yüksek doz uygulanmış oluyordu. Bu bilginin doğruluğunu bu dönemde konvülsiyon ve aritmilerin görüldüğünü göstren olgu sunumları ile destekleyebiliriz (6-8). Bu problemler görüldükten sonra rasemik bupivakainin güvenilir dozunu bulmak için YD ve çocuklarda çalışmalar yapılmaya başlanmıştır ve bolüs ve infüzyon doz rejimleri yayınlanmıştır.

3 Y, interplevral kateter 0.1-0.2 mL/kg/h (0.25-0.5 mg/kg/h) %0.25 bupivakain inf. 9 Y epidural infüzyon 0.5 mL/kg (1.25 mg/kg/h) %0.25 bupivakain, 1:200000 epinefrin Oku ve yorum yaz. İlki interplevral diğer epidural verilmesine rağmen kan ilaç düzeyleri oldukça benzerdi.

1 günlük, 4 Y ve 8 Y üç olgu 2’i SSS, 1’inde SSS ve KVS Bolus + İnfüzyon (1.67 mg/kg/h-2.5 mg/kg/h) Plazma bupivakain düzeyleri 5.6-10.2 μg/mL Bu tabloda iki araştırmacının bulguları yer almaktadır. Cmax ve Tmax’lar bebek ve çocuklarda benzer olmasına rağmen, T1/2 bebeklerde uzun ve Vd daha fazladır. Bunun nedeni serum proteinlerinin yaşla artması ile açıklanabilir.

LA uzun etkili ise toksisite de uzun sürer Toksisite-Potens Bupivakain / Lidokain Köpek koroner dolaşımına verilmiş Lönnqvist 2011 Köpek koronerine verildiğinde potensin 4:1 olduğu bulunmuş, kardiyak kontraktiliteye etkisi de 4:1 olarak bulunmuş. Ancak kardiyak iletime etkisi 16:1 ve iletimin normale dönme süresi 48:6 saat olarak bulunmuş. Bu verilerle şu söylenebilir; LALA ile ciddi toksisite potansiyeli SALA’e göre daha yüksektir ve temel negatif etki kardiyak elektrofizyoloji üzerinedir. (Lönnqvist Ped Anesth 2011’den) Na kanallarına kısa süreli olarak bağlanan kısa etkili LA (KELA) hızlı giriş-hızlı çıkış özelliğine sahipken, uzun etkili LA’ler (UELA) hızlı giriş-yavaş çıkış özelliğine sahiptirler. Bu yüzden eğer sistemik toksisite görülürse UELA’de daha uzun sürer ve daha şiddetli olur. Reiz çalışması: Lidokain veya bupivakaini köpek koroner dolaşımına vermişler. Pek çok çocukta genel anestezi altında blok uygulandığı için erken semptomları tespit etmek mümkün değildir. Bu yüzden ilk bulgular konvülsiyonlar, taşiartimiler veya kardiyovasküler kollaps olarak karşımıza çıkar. LA’e epinefrin eklenmesi istenmeyen intravasküler enjeksiyonu saptandığını bildirmişlerdir. Ancak, test doz toksisitenin enjeksiyon yerinden erken absorbe olduğu uyarısını veremez. Bu konuda pek çok çalışma yapılmıştır. Epinefrinli LA kullanılmıştır. KH, KB ve EKG’de T dalga değişiklikleri incelenmiştir (17-21). Ancak, intravasküler enjeksiyonun en önemli klinik bulguları uygulanan anestezi tekniğine bağlı bulunmuştur ve sensitivite ve spesifisite açısından uluslar arası bir standart konamamıştır. Bu yüzden test dozun zorunlu kullanılması gereken durumlar dışında, kurumsal ve ülkesel farklılıklar gösterebileceği üzerinde durulmaktadır, en azından medikolegal açıdan sorun olabilecek yerler için bu geçerlidir. LA toksisitesinin erken bulguları (mental durumda değişiklikler, kaslarda seyirme gibi) uyanık RA girişimlerinde bu açıdan uyarıcıdır. Sürekli infüzyon şeklinde PO analjezi amaçlı kullanımlar için bu geçerlidir, özellikle infüzyon dozu arttırıldığında veya doz yüksek doza Ancak bu durum kolaylıkla gözden kaçabilir veya yetersiz analjezinin bir sonucu olarak düşünülebilir. Bu yüzden, po dönemde böyle bir problemle karşılaşıldığında LA toksisitesi olup olmadığı ilk sırada düşünülmelidir. LA uzun etkili ise toksisite de uzun sürer

Bupivakain toksisitesi Güvenilir plazma düzeyi Erişkinde <4.0 μg/mL, Bebekte ? 2.0 μg/mL güvenli kabul ediliyor Broadman LM

Anestezi Hasta Güvenliği Kurumu desteğinde; 2.5 mg/kg’ın üzerindeki bolus dozlar kombine rejyonel anestezi uygulamalarında gerekli olabilir. Ancak maksimum doz kullanıldıktan sonra blok yeterli olmazsa daha yüksek doz verilerek bloğun kalitesi artmaz, bu yüzden önerilen maksimum dozun üzerine çıkılmama, analjezik stratejisini değiştirmek (başka analjezik eklemek veya sistemik analjeziye geçmek. (Lönnqvist Ped Anesth 2011’den) Rasemik bupivakaine bağlı toksisitenin şiddetli olması nedeniyle %0.5’likten daha konsantre bupivakain solüsyonu markette artık mevcut değildir. Rasemik bupivakaine alternatif olarak levo-bupivakain ve ropivakain markete girmiştir. Bu iki ajanın güven aralıkları rasemik bupivakaine göre daha geniştir.

Yeni Lokal Anestezikler Ropivakain Ivani G et al. Ropivacaine in paediatric surgery: preliminary results. Ped Anesth 1998; 8:127-9 Bupivakaine benzer etkinlik ve güvenlik Habre W. Pharmacokinetics of ropivacaine following caudal analgesia in children. Ped Anesth 2000;10:143-7 Epidural sonrası pik konsantrasyon B’de daha geç Bupivakain ile eş potenste; eş volüm ve konsantrasyonda kullanılabilir Ivani 2003: %0.20 ve 25’L’da benzer etki süreleri elde edilmiş.

4-12 Y, 43 ASA I olgu Ropivakain 1 mL/kg Toksisite düzeyinin ↓ 1 mg/kg 3 mg/kg gri zon ! 3 mg/kg kullanılan çocuklarda bile plazma ropivakain seviyesi erişkin toksisite düzeyinin oldukça altında kalmış. O halde maksimum dozu 3 mg/kg olarak düşünülebilir. Ancak bunu yaparken plazma seviyesinin bloğun tipine göre değişebileceği akılda olmalı ve sistemik toksisitenin gri zonunda olduğu unutulmamalı.

Yeni Lokal Anestezikler Levobupivakain Ivani G et al. A comparison of three different concentrations of levobupivacaine for caudal block in children. Anesth Analg 2003;97:368 İlk doz cevap çalışması (%0.125,0.20,0.25 L) %0.125 L’de etki süresi kısa % 0.20 L en iyi seçenek Ivani 2003: %0.20 ve 25’L’da benzer etki süreleri elde edilmiş.

1 mL/kg %0.25 B ve L, %0.20 R 1 mL/kg %0.25 bupivakain ve levobupivakain, %0.2 ropivakain kullanılmış. PO analjezi yeterli ve benzer nitelikte (analjezik ihtiyacı olan hasta sayısı ve İAİZ benzer) olduğu bulunmuştur. Ropi de anlamlı daha az motor blok (Bupivakaine göre) gözlenmişken, Levo ve Ropi arasında fark yoktu. Ancak levobupivakainde ve ropivakainde motor blok izlenmemişken bupivakainde izlenmiştir.

Çocuklarda hangi lokal anestezik daha az toksik?

B > L > R 38 gebe, 37 gebe olmayan koyun %0.52 B ve L, %0.5 R 0.1 mL/kg/dk dolaşım kollapsı gelişene kadar Total-serbest ilaç düzeyleri benzer Toksisite ; B > L > R Rasemik bupivakainin ciddi sistemik toksisiteleri nedeniyle %0.5’den daha konsantre solüsyonları marketten çekilmiştir. 3 LALA gebe olmayan koyunlara iv infüzyon olarak verilmiş ve doza bağlı sistemik toksisite değerlendirilmiştir. Toksisitenin başladığı düzey görülmektedir. Şekilde açıkça görüldüğü gibi; toksisite sıralaması: Bupivakain>Levo-bupivakain>Ropivakain olarak bulunmuştur. Bu yüzden Ropivakain en az toksik LALA olarak kabul edilmektedir. Ancak bu ajanların potensini dikkate almamıştır. 38 gebe, 37 gebe olmayan koyun. %0.52 B ve L, %0.5 R 0.1 mL/kg/dk dolaşım kollapsı gelişene kadar verilmiş. Gebelerde konvülsiyon daha fazla. Total ve serbest ilaç düzeyleri benzer bulunmuş.

RKÇ, metaanaliz, derleme 17 RKÇ Cochrane Ø 0-18 Y, kaudal blok RKÇ, metaanaliz, derleme 17 RKÇ Cochrane Ø Bu makaleyi tekrar oku ve eklemeler yap.

İntraoperatif analjezi PO analjezi süresi Yan etkiler Motor blok 2 veya 3 LA (B, R, L) Etkinlik Etki başlama zamanı İntraoperatif analjezi PO analjezi süresi Yan etkiler Motor blok Diğerleri Bu makaleyi tekrar oku ve eklemeler yap.

JADAD skoru (0-5) Randomize mi ? Çift kör mü? Çalışma dışı bırakılma kriteri var mı? evet 1 / hayır 0 Randomizasyon güvenilir yolla yapıldıya (ör bilgisayarla) + 1 puan Eş plasebo, aktif plasebo kullanıldıysa +1 puan JADAD skorunda puanlama: Soruların cevabı evetse 1, hayırsa 0 puan Ek puan alma: randomiazsyon güvenilir yolla yapıldıya (ör bilgisayarla) 1 puan ekle. körleme eş plasebo, aktif plasebo gibi sistemle yapıldıysa ek 1 puan . Puan çıkarma: Randomizadyon uygun yolla değil (ör

CEBM kriterleri 1a RKÇ’lardan sistematik derleme (centre for evidence-based medicine) 1a RKÇ’lardan sistematik derleme 1b RKÇ (dar güven aralığı) 2a Kohort çalışmalardan derleme (iyi randomize) 2b Kohort çalışma (randomizasyon kötü) 3a Vaka kontrolü içeren sistematik derleme 3b Vaka-kontrol Olgu serisi, kötü kalite kohort veya vaka-kontrol Uzman görüşü Bu makaleyi tekrar oku ve eklemeler yap.

Öneri derecesi A Düzey 1 çalışmalar B Düzey 2-3 çalışmalar veya düzey 1 çalışmalardan çıkarımlar C Düzey 4 çalışmalar veya düzey 2 ve 3 çalışmalardan çıkarımlar D Düzey 5 çalışmalar veya tutarsız veya belli bir sonuç göstermiyor Bu makaleyi tekrar oku ve eklemeler yap.

4 çalışmada 3 ajan karşılaştırılmış JADAD skoru 1-5 arasında Sadece 3 çalışmanın 5 CEBM skoru 4 çalışmada 1b 13 çalışmada 2b 4 çalışmada 3 ajan karşılaştırılmış 15 çalışma B, 7’sinde L, 16’sında R çalışılmış JADAD skorunda puanlama: Soruların cevabı evetse 1, hayırsa 0 puan Ek puan alma: randomiazsyon güvenilir yolla yapıldıya (ör bilgisayarla) 1 puan ekle. körleme eş plasebo, aktif plasebo gibi sistemle yapıldıysa ek 1 puan . Puan çıkarma: Randomizadyon uygun yolla değil (ör

Etkinlik Etki Başlama Zamanı 9/17 çalışmada değerlendirilmiş 7 çalışmada fark yok 1 çalışmada L’de uzun 1 çalışmada B’de R’den uzun

Etkinlik İntraoperatif analjezi kalitesi 9/17 çalışmada değerlendirilmiş 7 çalışmada fark yok ,1 çalışmada 0.01 R’de ihtiyaç fazla ,1 çalışmada R>B=L

Etkinlik PO analjezi süresi 13 çalışmada fark yok 4 çalışmada fark var B > R =L 0.01 R < 0.02 R veya B R’de İAGZ > B 0.05 R > 0.025 R veya B 2 çalışmada benzer dozlar kullanılmış 1’inde R, 1’inde B’de uzun bulunmuş

Yan etki Motor blok 10’unda fark yok Yan etki/komplikasyon 16/17 çalışmada değerlendirilmiş 10’unda fark yok 2’inde B> L veya R 4’ünde B>R Yan etki/komplikasyon 7 çalışmada yan etki yok 4 çalışmada bulantı-kusma 6 çalışmada hemodinamik değişiklik 4 bradikardi (2’si B, 1’i L, 1’i R) Öz. tek doz kaudal blok sonrası insidans oldukça düşüktür, bu küçük sayıda olgu içeren çalışmalarda farkı ortaya koymak güçtür.

Etkinlik ve yan etki açısından 3 LA arasında fark yoktur Öneriler Etkinlik ve yan etki açısından 3 LA arasında fark yoktur B düzeyinde öneri (Düzey 2-3 çalışmalar veya düzey 1 çalışmalardan çıkarımlar) Motor blok istendiğinde bupivakain, minimal motor blok istendiğinde ropivakain tercih edilmeli Hayvan çalışmalarında L ve R, B’e göre daha az toksiktir. Ajan seçiminde bu durum göz önünde bulundurulabilir D düzeyinde öneri (Düzey 5 çalışmalar veya tutarsız veya belli bir sonuç göstermiyor) Sonuç; klinik etkinlik olarak bir ajanın diğerine üstün olduğunu gösteren kanıt mevcut değildir Additifler, YD dönemi, sürekli epidural infüzyon ve diğer sinir blokları bu çalışmanın kapsamında değildir.

Analjezi süresini uzatmak Bloğun yoğunluğunu arttırmak Adjuvanlar Analjezi süresini uzatmak Bloğun yoğunluğunu arttırmak LA toksisitesini azaltmak Adrenalin Klonidin Opioid Ketamin Midazolam Her şeyden önce özellikle pediatrik olgular söz konusu olduğunda Sağlık Bakanlığı tarafından kullanım yolu ve bölgeleri açısından onay almamış ajanların epidural veya kaudal additif olarak rutin uygulamada kullanılmamalıdırlar.

APAGBI üyeleri arasında online survey 366/ 600 üye’den yanıt alınmış APA (UK) 2002 survey ile karşılaştırılmış % 11 26 32 34 5,5 1.8 42.3 37.5 18,1 1 Online sorgulama şeklinde gerçekleştirilmiş. APAGBI (Büyük britanya ve irlanda pediatrik anestezistler birliği) üyeleri arasında çalışılmış. 2008 yılında gerçekleştirilmiş. Additifler sıklıkla LA ile birlikte kullanılmış. Anestezistlerin 3/4’ü additif kullanıyor. Klonidinin daha sık kullanılması ketaminin prezervatifsiz formunu bulmaktaki güçlük olarak yorumlamışlar. Ketaminle ilgili nörotoksisite soru işareti de var ayrıca. Opioid kullanımının ise yıllar geçtikçe azaltığı gösterilmiş, bu da opioidlerin yan etkilerinin fazla olması ve klonidin ve ketaminin ise daha az yan etkili ve yükseketkinlikli ajanlar olmasına bağlamışlar.

LA’in vasküler absorbsiyonunu ↓ İntravasküler yerleşimin tespiti Epinefrin 5 μg/mL Epinefrin + LA LA’in vasküler absorbsiyonunu ↓ Analjezi süresini uzatır İntravasküler yerleşimin tespiti Test doz KH’da artış KB’da artış T dalgasında değişiklik Alfa mimetik etkisi de bloğun uzamasına katkıda bulunabilir.

Klonidin α-2 reseptör agonisti, 2 μg/kg öneriliyor Kaudal bloğun etki süresini uzatır Jamali S,et al. Clonidine in pediatric caudal anesthesia. Anesth Analg 1994; 78:663-6 Dilüe LA’in etkisini arttırır <3 ay apne riski nedeniyle önerilmiyor Mazoit JX, Lönnqvist PA. Local anesthetics and their adjuncts. Ped Anesth 2011;E- pub. Nörotoksisiteye neden olabilir Gordh TE, et al. Evaluation of possible spinal neurotoxicity of clonidine. Ups J Med Sci 1984;89:266-73 Yaksh TL, et al. Studies in animals should precede human use of spinally administered drugs. Anesthesiology 1989;70:4-6

Opioidler Morfin ve fentanil en sık Yan etkiler sık Morfinde geç solunum depresyonu Fentanilin analjezi süresini uzattığı tartışmalı Constant I, et al. BJA 1998;80:294-8 Yan etkiler sık Hipoventilasyon Kaşıntı İdrar retansiyonu Bulantı-kusma Epidural alana verilen opioidler duradan diffüzyonla geçerler, substantia gelatinozada pre ve postsinaptik opioid reseptörlerine bağlanırlar.

3-8 Y, ASA I-II, 90 olgu Umbilikus altı cerrahi Grup I: %0.25 ropivakain + 2 μg/kg klonidin Grup II: %0.25 ropivakain +1 μg/kg fentanil

Ağrı skorları benzer Sedasyon skorları benzer İAGZ ve parasetamol dozları benzer Yan etkiler F’de ↑

Ketamin Bupivakaine göre daha uzun analjezi Naquip M, et al. Ketamine for caudal analesia in children: comparison with caudal bupivacaine. BJA 1991;67: 559-64 S-(+) Ketamin (prezervatifsiz) rasemik ketaminden daha az toksik Hiç kullanılmamasını önerenler var Malinovsky JM, et al. Is ketamine or its preservative responsible for neurotoxicity in the rabbit? Anesthesiology 1993;78:109-15 Rasemik karışım: Maddenin her iki enantiomerinin aynı karışımda bulunması. İlk RKÇ 1991 yılında yapılmıştır. NMDA reseptör antagonisti, mü res. Antagonisti, Na kanal etkileşimi gibi mekanizmalarla etki gösterir.

0.25-0.5 mg/kg ketamin ve LA kombinasyonu 13 RKÇ (1991-2008), 584 hasta 0.25-0.5 mg/kg ketamin ve LA kombinasyonu 10 çalışmada PO analjezi sorgulanmış Anlamlı uzama olmuş, ketamin lehine 5.6 h kadar ortalama uzama tespit edilmiş. B ve R kullanılan çalışmalarmış. 3 çalışmada R kullanılmış. R ile kombinasyonlarında daha uzun etki süresi elde edilmiş. Sadece 2 tanesinde S ketamin kullanılmış diğerleri rasemik. S ketaminle rasemik uygulananlar karşılaştırılamamış, çünkü yeterli sayıda çalışma yok.

Yan etkiler minimal En sık PONV Nörotoksisite riski açısından preklinik güvenlik çalışmaları ve uzun süreli epidemiyolojik çalışmalar gereklidir 13 çalışmada yan etki bakılmış. Yan etki minimal RR (relative risk) 11 çalışmada PONV olduğunu bildirmiş (0.25-0.5 mg/kg ketamin)

GABA üzerinden nosiseptif yanıtları modüle eder Optimum dozu 50 μg/kg Midazolam GABA üzerinden nosiseptif yanıtları modüle eder Optimum dozu 50 μg/kg Yüksek dozlarda uzamış sedasyon Kumar P, et al. Anesth Analg 2005;101:69-73 Kaza ile intratekal verilebilir TOKSİSİTE ! Midazolam spinal kordda GABA aracılığıyla nosiseptif uyarıları modüle eder. Etki mekanizması opioid reseptörlerini de içermektedir. Neostigminin optimum dozu 2 mikrog/kg’dır.

1966-2002 Medline ve/veya EMBASE Kriterler RKÇ Çocuk olgular LA±Epinefrin /LA+ Adjuvan Analjezi süresi Çalışmanın niteliği JADAD skoru (0-5) Ansermino 2003 Bir çalışma var: Bup+adrenalin kullanılmış. Etkinin yapılan işleme ve hastanın yaşına göre değişim gösterdiğini bulmuşlardır.

Epinefrin Bupivakain / Bupivakain+Epinefrin 1 çalışma 13 ay-17 Y çocuklarda Analjezi süresi epinefrin eklendiğinde uzun; Küçük çocuklarda Penoskrotal girişimlerde İntravasküler girişimi tespitte rutin additif olarak kullanılmaya devam edilecektir Analjezi süresini uzatmada minimal klinik önemi vardır. Bir çalışma var: Bup+adrenalin kullanılmış. Etkinin yapılan işleme ve hastanın yaşına göre değişim gösterdiğini bulmuşlardır. İntravasküler girişimi tespitte rutin additif olarak kalmaya devam edecek gibi görülüyor. Ancak analjezi süresini uzatmada minimal klinik önemi vardır.

Klonidin 1-5 μg/kg klonidinin 12 çalışma mevcut 11’inde etki süresi  İlk kez 1984 yılında ekstradural kullanılmış. LA kullanıldığında etki süresinin uzadığını gösteren pek çok çalışma var. Mekanizması hala spekülatif düzeyde. Yüksek lipid çözünürlüğü nedeniyle kan beyin bariyerini kolayca geçer, alfa2 adrenerjik reseptörleri hem spinal hem de supraspinal düzeyde etkiler. Analjezik aktivite spinal kord arka boynuzda hem pre hem postsinaptik reseptörler aracılığıyladır. Spinal kord arka boynuzda Substans P salınımını azaltarak spinal kord nosiseptif nöronlarını suprese ederek ve böylece LA etkisini potansiyalize ederek gösterir. Ayrıca periferal A delta ve C liflerinde nörotransmisyonu suprese ederek de etki gösterir. Bununla birlikte vasküler düz kaslarda vk sonucu LA’in emilimini azaltır.

Klonidin Yan etkiler 7/12 çalışmada sedasyon ↑ 2 μg/kg 5 μg/kg 1 μg/kg İlk kez 1984 yılında ekstradural kullanılmış. LA kullanıldığında etki süresinin uzadığını gösteren pek çok çalışma var. Mekanizması hala spekülatif düzeyde. Yüksek lipid çözünürlüğü nedeniyle kan beyin bariyerini kolayca geçer, alfa2 adrenerjik reseptörleri hem spinal hem de supraspinal düzeyde etkiler. Analjezik aktivite spinal kord arka boynuzda hem pre hem presinaptik reseptörler aracılığıyladır. Spinal kord arka boynuzda Substans P salınımını azaltarak spinal kord nosiseptif nöronlarını suprese ederek ve böylece LA etkisini potansiyalize ederek gösterir. Ayrıca periferal A delta ve C liflerinde nörotransmisyonu suprese ederek de etki gösterir. Bununla birlikte vasküler düz kaslarda vk sonucu LA’in emilimini azaltır. 1 μg/kg Ansermino M et al. Ped Anesth 2003; 13:561-73

Lokal anesteziklerin; Sonuç Lokal anesteziklerin; Klinik etkinlik açısından birbirlerine üstünlükleri yoktur Bupivakain motor blok istenen olgularda tercih nedeni olabilir Toksisite açısından L ve R daha güvenilir ajanlardır Transdural diffüzyon nedenyile epidural verilen ajanın subaraknoide geçebilmesi mümkündür.

Teşekkürler Sonuç Adjuvan kullanımı; Yan etkileri beraberinde getirirler Ayrıntılı klinik araştırmalar olmadan kullanılmamalıdırlar Nörotoksik potansiyeli ihmal edilebilir olduğu kanıtlanmış olmalıdır Uzun süreli epidemiyolojik çalışmalarla desteklenmiş olmalıdır Onaylanmamış endikasyonlarda (off label) kullanılması önerilemez Transdural diffüzyon nedenyile epidural verilen ajanın subaraknoide geçebilmesi mümkündür. Teşekkürler