Böbrek Tümörlerinde Hedefe Yönelik Tedavi Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Hastanesi Üroloji Kliniği Dr. Hüseyin Buğra Karakaş

Böbrek Tümörleri   Yeni tanıların yaklaşık %60’ı rastlantısal olmasına rağmen tanı anında hastaların %25’i metastatiktir   Radikal nefrektomi veya nefron koruyucu cerrahi (NKC), lokalize RHK’nın standart tedavisidir fakat cerrahi sonrası hastaların %30’unda rekürrens gelişir.

Böbrek Tümörleri   Metastatik RHK tedaviye en dirençli tümörlerden biridir.   Klasik sitotoksik kemoterapinin RHK’da antitümöral aktivitesi minimaldir   İnterferon-alfa veya interlökin-2 bazlı sitokin tedavisi metastatik hastalıkta cevap oranı sadece %15-30 arasındadır ve ciddi yan etkileri mevcuttur

Böbrek Tümörleri   Metastatik hastalarda 5-yıllık sağkalım %10’dan azdır. Bundan dolayı RHK genitoüriner sistemin en ölümcül tümörüdür.

Moleküler Biyoloji   Tedavide hedef alınabilecek bir çok moleküler yol belirlenmiştir.   VHL geninin de regülasyonunda rol aldığı anjiyogenez ile ilişkili büyüme faktörleri en önemli hedeflerdir.   RHK’da anjiyogenetik aktivite VEGF ekspresyonu ile doğru orantılıdır.

Mikroçevre  Tümör büyüdükçe, mikroçevre hipoksik hale gelir.  Hipoksi, transkripsiyon faktoru HIF-1a (hypoxia- inducible factor-1 alpha) aktivasyonu ve hipoksiye duyarlı VEGF geninin artmış transkripsiyonu ile sonuçlanır

Tirozin Kinazlar   Epidermal büyüme faktörü   Platelet kökenli büyüme faktörü   Vasküler endoteliyal büyüme faktörü

Tirozin Kinazlar   Ligandın tirozin kinaz reseptörüne bağlanması protein zincirinin aktivasyonu ile sonuçlanır.   Hücre siklusunun progresyonu artmış anjiyogenez, vaskuler geçirgenlik, hücre proliferasyonu ve metastaz ile sonuçlanır.

Epidermal büyüme faktörü   ErbB hücre yüzey reseptör ailesinin bir parçasını oluşturur  RHK’ların %50-90’ı EGFR eksprese eder

Epidermal büyüme faktörü   Kanser hücrelerinde artmış EGFR-aracılı sinyal, apoptozisi bloke edebilir ve böylece bölünmeye devam eden anormal hücrelere izin verir.   EGF reseptörünün aktivasyonu tümör hücrelerinin özellikle vasküler endotele invazyonunu arttırarak metastaza yol acar

Platelet kökenli büyüme faktörü  Tirozin kinaz reseptorlerine bağlanarak anjiyogenez ve tumor buyumesine neden olurlar  RHK hucrelerinde PDGF-D ekspresyonunun yuksek olduğu ve tumor buyumesini, invazyonunu ve anjiyogenezi stimule ettiği gosterilmiştir

Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü   PDGF ailesinin bir uyesidir ve yeni vaskuler yapının oluşmasından sorumludur   Endotel hucre proliferasyonu, migrasyonuna neden olan ve vaskuler gecirgenliği arttıran en potent endotel hucre spesifik anjiyogenik faktordur

Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü   RHK’da VEGF ekspresyonu tumor vaskularitesi ile koreledir ve prognozun belirgin bir gostergesi olabilir   Endotel hucrelerinde trombomodulin ve doku faktoru ekspresyonunu arttırarak hemostazı da etkileyebilir

von Hippel-Lindau geni  Hipoksiyle induklenebilen faktor-1 (HIF-1: hypoxia- inducible factor-1) regulasyonundan sorumlu gendir  Şeffaf hücreli RHK’lı hastaların çoğunda tumor baskılayıcı VHL geni delesyon, mutasyon veya metilasyon yoluyla inaktive olmuştur

 Sonuç olarak HIF-1α aracılı bu büyüme faktörlerinin inhibisyonu hedefe yönelik tedavinin temelini oluşturur

Monoklonal Antikorlar   Anti-EGFR ajanlar: Cetuximab (Erbitux) _ Cetuximab (Erbitux)  faz II çalışma hastaların hiçbirinde parsiyel veya tam cevap izlenmemiştir

Monoklonal Antikorlar   Anti-VEGF ajanlar: _Bevacizumab (Avastin) İnterferon alfa kombinasyonunda genel sağkalımda yükseliş gözlenmiştir

Tirozin Kinaz İnhibitörleri  Sorafenib (Nexavar)  Sunitinib (Sutent)  Pazopanib (Votrient)

Sorafenib   Hücre proliferasyonunu sağlayan RAS/RAF/MEK/ERK gibi sinyal yollarında etkin olan RAF-1’in kuvvetli bir inhibitorudur.   Anjiyogenezi sağlayan VEGFR-2 ve PDGFR-β gibi tirozin kinaz reseptorlerini inhibe eder   Aralık 2005 de FDA onayı almış ilk tirozin kinaz inhibitörü

Sunitinib   VEGFR-2, PDGFR-β, c-KİT ve FLT-3 tirozin kinazları inhibe eden selektif, çok hedefli bir oral tirozin kinaz inhibitörüdür   Şeffaf hücreli karsinomda sunitinibin potansiyelini değerlendirmek rasyoneldir

Pazopanib  VEGF ve PDGF reseptörleri ve c-KİT’i hedefleyen bir oral TKI’dir.  mRHK’da 1.basamak ve 2.basamakta tercih edilebilir.

mTOR İnhibitörleri  Temsirolimus (Torisel)  Everolimus (Afinitor) (RAD001)

mTOR (mammalian target of rapamycin) yolu  Tirozin kinaz reseptör fosforilasyonu aktive olur  Akt-aracılı endotel hücre sağkalımı, proliferasyonu ve migrasyonundan sorumlu en önemli kinazdır

Temsirolimus   PI3K/AKT sinyal yolunda rol oynayan önemli bir serine/threonine kinazdır ve RHK’da önemli bir hedeftir   PI3K aktivasyonu sonucu mTOR aracılığı ile hücre siklusunda görev yapan bir çok proteinin mRNA translasyonunda artış olur  mTOR aktivasyonu HIF-1α translasyonunu da arttırır

Everolimus  Bir oral mTOR inhibitörü  Daha önce anti-VEGF tedavisinin başarısız olduğu hastalarda sağ kalımı artırır.

Yeni ajanlar  Axitinib: _ VEGFR ve PDGFR fosforilasyonunu inhibe eden oral bir tirozin kinaz inhibitorudur _ VEGFR ve PDGFR fosforilasyonunu inhibe eden oral bir tirozin kinaz inhibitorudur  Rini ve arkadaşlarının yaptığı çok merkezli faz II çalışmada, sitokin refraktor metastatik RHK’lı hastalara 2x5 mg oral axitinib verilmiş ve hastaların %46’sında parsiyel cevap izlenmiştir

Yeni ajanlar  Tivozanib: _VEGFR tirozin kinaz inhibitörüdür _VEGFR tirozin kinaz inhibitörüdür

Hedefe Yönelik ajanlar

HedefKarşılaştırmaProgresyonsuz sağkalım Genel sağkalım SorafenibVEGFR, PDGFR, RAF-1 Plasebo5.5 aya karşılık 2.8 ay* 17.8 aya karşılık 15.2 ay SunitinibVEGFR, PDGFR, c-KİT, FLT-3 IFN-α11 aya karşılık 5.1 ay * 26.4 aya karşılık 21.8 ay TemsirolimusmTORIFN-αT, 3.8 aya karşılık 1.9 ay*; T+IFN, 3.7 aya karşılık 1.9 ay T, 10.9 aya karşılık 7.3 ay*; T+IFN, 8.4 aya karşılık 7.3 ay EverolimusmTORPlasebo4.9 aya karşılık 1.9 ay* 14.8 aya karşılık 14.4 ay PazopanibVEGFR, PDGFR, c-KİT Plasebo9.2 aya karşılık 4.2 ay* 22.9 aya karşılık 20.5 ay Bevacizumab + IFN-α VEGFAVOREN (A): IFN-α+Plasebo CALGB (C): IFN-α A, 10.2 aya karşılık 5.4 ay*; C, 8.5 aya karşılık 5.2 ay * A, 23.3 aya karşılık 21.3 ay; C, 18.3 aya karşılık 17.4 ay

Memorial Sloan- Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostik risk belirleme 1.Serum LDH seviyesinin üst limitin 1.5 katından fazla olması 2.Hemoglobin seviyesinin alt limitin altında olması 3.Düzeltilmiş serum kalsiyum seviyesinin 10 mg/dl’ den fazla olması 4.Tanıdan INF-alfa alana kadar olan sürenin 1 yıldan az olması 5.Karnofsky performans skorunun <80

EBU  Tedavi Risk veya önceki tedavi Önerilen ajan Birinci basamak Düşük veya orta riskli mRHKSunitinibBevasizumab+INF-alfaPazopanib Yüksek riskli mRHK Temsirolimus İkinci basamak Daha önce sitokin tedavisi SorafenibPazopanib Daha önce VEGFR tedavisi Daha önce mTOR tedavisi Everolimus Klinik çalışmalar

Sonuç  Bu ajanların mRHK yı uzun süre stabilize etme yönünde umut verici oldukları görülmektedir.  Klinik kullanımı için toksisite profilleri ve hastanın yaşam kalitesi arasındaki denge dikkate alınmalıdır.  Hedefe yönelik ajanlara bağlı toksisiteyi önlemek, monitorize etmek ve tedavi etmek multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir.

 TEŞEKKÜRLER…