Türk Perinatoloji Derneği Genetik Sonogram Ne Zaman-Kime-Nasıl ? Prof Dr Murat Yayla Türk Perinatoloji Derneği

Kromozom Anomalileri : 6/1000 (Doğumda, taranmamış popülasyon) Gebelikte : daha fazla ! % 20 40 60 80 100 10 14 18 25 30 35 Hafta 45x 47xxx/xxy/xyy Trisomi 21 Trisomi 18 Trisomi 13 Triploidi 21 21

Risk Değerlendirmesi Anne Yaşı 20 25 30 35 40 44 Risk % 10 Trisomi 21 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 20 25 30 35 40 44 Trisomi 18 47xxx/xxy/xyy 45x Triploidi 21 21

“Genetik Sonografi” Fetal anöploidi riskini hesaplamak için 2. trimesterde yapılan USG AMAÇ: Amniyosentez hızını azaltmak Kromozom anomalisi saptama hızını arttırmak Nyberg 1995, Devore 1995, Nadel 1995 SONUÇ: Bazı gebelerin riski daha da artar Ancak birçok gebenin riski %60 - %80 oranında azaltılır DeVore 2000, Nyberg 2001, Bromley 2002

Ultrasonografide saptanan anomali sayısı ve kromozomopati riski Nicolaides, LANCET, 1992 Incidence of chromosomal defects in relation to number of sonographycally detected abnormalities. Nicolaides et al. Lancet 1992

İzole veya birden fazla songrafik belirteç saptanması durumunda karşılaşılan kromozom anomali prevalansı

2001 2014 Tr 21 (N:46) % Tr 18 (N:15) % Diğer Tr (N:5) % Multipl anomali 2 4 8 15 40 NF 14 30 1 HIF 12 26 NB 9 20 13 PE Klinodaktili 7 Brakisefali 6 FL HB VSD 53 3 60 Ventrikülomegali Oligohidramniyos Mide dilatasyonu Omfalosel Hidrotoraks ASD Duodenal atrezi CPC 5 33 PEV Polihidramniyos Safra kesesi dilat. HL CM YDD 1 UmA 27 Mikrognati Holoprosensefali TT QT Kombine T 2001 2014

Belirteçler ve Anöploidiler Sonografik olarak belirlenebilen anöploidiler: Trisomi 21, 18, 13 XO Triploidi Multipl anomalilerin birlikteliği, özellikle de kalp defektlerinin genetik belirteçlerle birlikte olması anöploidi açısından daha önemlidir.

Major Bulgu / Minör Belirteç Sistem Majör Minör SSS Ventrikülomegali, Holoprozensefali, Mikrosefali, Korpus kallozum agenezisi, Anormal posterior fossa Koroid pleksus kistleri Yüz Yarık damak-dudak, mikrognati, makroglosi, hipo-hipertelorizm, aşağı yerleşimli kulak, küçük kulak Burun kemiği hipoplazisi Boyun Kistik higroma Ense pilisi kalınlığı Kas iskelet sistemi El ayak anomalileri (sindaktili, klinodaktili, pençe el, radyal aplazi, eğri ve yumru ayak) “Uzun kemik” kısalığı

Majör Bulgu / Minör Belirteç Sistem Majör Minör Kalp Endokardiyal yastık defekti, hipoplastik sol kalp, TOF, … Ekojenik odak GİS Özofagusl/duodenum atrezisi, ince barsak obstrüksiyonu, diyafragma hernisi, omfalosel Ekojenik barsak GUS Orta-ağır hidronefroz, displastik renal hastalık ve renal agenezi Hafif piyelektazi Diğer İkinci trimesterde IUGR, non-immün hidrops Tek umbilikal arter

Kromozom anomalisi prevalansı yüksek olan fetal anomaliler Ventrikülomegali Holoprosensefali CCA Dandy-Walker kompleksi Yarıklanmalar Mikrognatia Diyafragma hernisi Kalp anomalileri Omfalosel Duodenal atrezi Üriner sistem an. İskelet sistemi an.

Kromozom anomalisi prevalansı düşük olan fetal anomaliler Gastroşizis Jejunal atrezi Kalın barsak obstrüksiyonu Tek taraflı multikistik böbrek Over, düplikasyon, mezenter kistleri Hemivertebra Fetal tm Kistik adenomatoid malformasyon Sekestrasyon (akc) Porensefali Skizensefali

Majör Bulgular Tipik kromozomopati riski diğer ultrasonografik veya biyokimyasal belirteçlerden bağımsız olarak sabittir FMF 7 7 14

Trisomi 21 Major malformasyon: % 33 (+) Olasılık : x 25 Y (+) : % 1 Kalp defekti Duodenal atrezi Omfalosel Hidrosefali Kistik higroma Olasılık : x 25 Y (+) : % 1 Yakalama: % 16-25

Anormal karyotiplilerde ultrasonda belirteç % 81 (+) The genetic sonogram: its use in the detection of chromosomal abnormalities in fetuses of women of advanced maternal age. DeVore GR. Prenat Diagn 2001 Anormal karyotiplilerde ultrasonda belirteç % 81 (+) Yanlış + : % 13

(+) Genetik sonogram….. Down: %53 / Normal: %14 Second trimester prenatal ultrasound for the detection of pregnancies at increased risk of Down syndrome. Smith-Bindman R, Chu P, Goldberg JD Prenatal Diagnosis, 2007 (+) Genetik sonogram….. Down: %53 / Normal: %14 Izole bulgu ……………….. Down: %14 / Normal: % 9.3

Kalpte sağ-sol asimetrisi 37 VSD 8 Perikardiyal efüzyon 7 The genetic sonogram: its use in the detection of chromosomal abnormalities in fetuses of women of advanced maternal age. DeVore GR. Prenat Diagn 2001 LR MSS anomalisi 16 Anormal nukal ödem 21 Kalpte sağ-sol asimetrisi 37 VSD 8 Perikardiyal efüzyon 7 Triküspit regürjitasyon 4.7 Majör damar anomalisi 3.6 Hiperekojen barsak 3.7 Piyelektazi 2.7 K.Pleksus Kisti 1.5 Normal US sonrası kromozom an. riski için LR: 0.20

Entegre test + Genetik sonogram + Fetal ekokardiyografi birlikte uygulandığında duyarlılık %99 olur. 38 yaş üzeri olgularda kombine testin yüksek yalancı pozitifliği nedeni ile ( 38 yaşta FPR : %16 , 45 yaşta %58 ) alternatif olabilir ( DeVore 2000 , Spencer 2001 ) 5. DeVore GR. Trisomy 21: 91% detection rate using secondtrimester ultrasound markers. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: 133–141. 108. Spencer K. Age related detection and false positive rates when screening for Down’s syndrome in the first trimester using fetal nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A. BJOG 2001; 108: 1043–1046.

Yapısal anomali yoksa, izole ultrason belirteçleri : Second trimester prenatal ultrasound for the detection of pregnancies at increased risk of Down syndrome. Smith-Bindman R, Chu P, Goldberg JD Prenatal Diagnosis, 2007 Yapısal anomali yoksa, izole ultrason belirteçleri : Koroid pleksus kisti Ekojen barsak Piyelektazi Pençe el Klinodaktili İki damarlı kordon Kısa femur Kısa humerus Down sendromu ile “birlikte-alakalı-ilgili-korele” değildir!

2007

Üç ayrı dönemde Tr21’in tarama testleri ile saptanma oranı Genetic sonography: the historical and clinical role of fetal echocardiography. DeVore. UOG, 2010

Nukal Kalınlık Posterior fossadan aksiyal bir kesitte Oksipital kemiğin dışından cildin dışına 30 derece

Koroid Pleksus Kisti - CPC Normal gebeliklerin %1 – 2’sinde (+) İzole olduğunda patolojik değil Aksiyal kesitte izlenir Comstocdk, 2004 Raniga, 2006

CPC Bilateral olma, boyut, sayı, CPC trisomi 18 için kompleks yapı ve kaybolmaması kromozomopati ile ilgili değildir (Walkinshaw 2000) CPC trisomi 18 için bir göstergedir. Trisomi 18’lerin 1/3‘ünde CPC vardır (Yoder et al 1999)

Nazal Kemik Tr 21 % 62 Normal % 1 LR NK - hipoplazi x50 LR NK + x0.4 Beyaz % 0.5 Siyah % 9 LR NK-hipoplazi Beyaz x130 Siyah x 9 Cicero et al 2003

Prenazal Kalınlık PNK+ DT = DR %14-18 artış PNK+NBL+DT = DR %19-26 artış PNK+NBL+NF+DT= İlk trimester testi Miguelez et al, J Ultrasound Med 2010

Ekojen kalp odağı - HİF Ventriküllerde papiller kas bölgesinde kemik ile benzer ekojenitede oluşumlar Farklı açılardan görülebilmeli Gebeliklerin %1,5 - %4,4’ünde Coco 2004 Raniga 2006

İzole HİF Farklı LR Tek başına invaziv işlem endikasyonu olarak kabul edilmez Ouzounian, 2007 AJOG Coco, 2004 Ultrasound Med

Ekojenik Barsak Barsakların komşu ilyak kemikler kadar ekojenik olması (IUGR, CF, CMV, İB atrezisi, plasenta yet) Üçüncü trimesterde sık görülen bir bulgudur Reniga, 2006 Rochon, 2004

Piyelektazi İkinci trimesterde sık bir bulgu: %0.3 - %4.5 Hafif piyelektazi : 4 - 10mm Reniga, 2006 Rochon, 2004 Ismaili, 2003

Kısa ekstremite *Normaller ile kesişme oranı yüksektir Değişkenlik: Gebelik haftası  Irk  Fetal cinsiyet  Ölçüm hataları

Kısa femur ve Kısa humerus Femur: ölçülen / beklenen <0,90 Humerus: ölçülen / beklenen <0.89 -2SD (2.5 persentil)

Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Aberrant right subclavian artery in Down syndrome fetuses. Yazıcıoğlu F, et al. Suleymaniye Maternity Hosp, Turkey. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Rutin detaylı usg sırasında ARSA sıklığı > 14 hafta …. n: 2081 .… ARSA: %1.1 ARSA (N:7) ……%30 Tr 21 Tr 21 (N:20)…….%35 ARSA + LR: 45 (izole olmayan olgularda) - LR : 0.65

Basit Skorlama Sistemi Majör anomali Artmış nukal kalınlık Diğer belirteçler: 1 puan Kolay ancak risk tahmini yok Benacerraf, 1994 2 puan

≥ 2 puan amniyosentez yapılırsa DR Trizomi 18 %85 Trizomi 21 %73 Yanlış pozitiflik: %4 Benacerraf 1994

Nicolaides - 2003 Bu yöntemde, mevcut olmayan belirteçlerin negatif LR’ları da hesaba katılır 39 Yaş + NF …..(0.01) x 53 x 0.7 x 0.9 x 0.6 x 0.9 x 0.8 = 0.14 ..… yaklaşık : 1/7

Genetik belirteç varlığında LR kullanılırsa yanlış pozitiflik sadece %1.2 artar, aksi takdirde %13 oranında girişim yapılır. Krantz, Ultrasound Obstet Gynecol 2007

Metaanaliz - 2013 1995 -2012 48 çalışma 14–24 hafta sonografik belirteç insidansı Tr 21 ve öploid fetuslar (AS öncesi)

İzole + LR - LR Ventrikülomegali 3.57 26 0.94 Nazal Kemik 6.58 23 0.46 ARSA 3.94 21 0.71 Nukal Kalınlık 3.12 19 0.80 Hiperekojen barsak 1.65 11 0.90 Pelviektazi 1.10 8 0.92 Hiperekojen kalp odağı 0.95 6 Kısa humerus 0.78 5 0.74 Kısa femur 0.61 4 Hepsi normal (FL kısa olabilir) 0.13 Hepsi normal (HL kısa olabilir) 0.12

2013 –İzole Pelviektazi LR : 2.8

İkinci trimester sistematik inceleme - LR Azalan risk Perinatal uzman belirteç yoksa 0.13 x 7.7 Rutin belirteç yoksa 0.52 x 1.9

GENETİK SONOGRAFİ - Sonuç NT tarama programı başarısı, belirteç sonografisi yönteminde yakalanamamaktadır. NT’nin öğrenilmesinden ve yorumlanmasından daha zor pek çok bulgu (sorumsuzca) kullanılmaktadır. Ailelere, yeterli açıklama yapmadan bulgular doğrudan söylenerek sıkıntı yaratılmaktadır.

Sonuç Genetik sonografide uygun eşik değer ile tanı hızını azaltmadan yanlış pozitiflik azaltılabilir. Böylece 2. trimester tarama testi sonrası yapılan amniyosentez sayısı azaltılabilir. Ancak, düşük riskli popülasyonda yanlış pozitiflik oranları artar. Yüksek riskli popülasyonda uygulanması daha doğrudur, ancak….

Sonuç Genetik sonogram tecrübeli merkezlerde uygulanmalıdır. Literatür bilgisi bazı özel merkezlerin sonuçlarını içerdiğinden, karar aşamasına ancak benzer sonuçların bulunmasından sonra varılmalıdır.

Sonuç Salt genetik sonogram trisomi 21 için yeterli bir tarama testi olarak kabul edilmemelidir. Sonuçlar mutlaka bir önceki tarama sonuçları ile birlikte değerlendirilmelidir. (risk1 x risk2…)