“KRONİK KY TEDAVİSİNDE İNCE AYAR” “KRONİK KY TEDAVİSİNDE İNCE AYAR” Kılavuz Tavsiyelerine Uyumlu Kılavuz Tavsiyelerine Uyumlu Biçimlendirilmiş Tedaviler: Biçimlendirilmiş Tedaviler: Prof Dr Rasim Enar İÜ. CTF Kardiyoloji ABD 1rasimNR.YKD-2014

KRONİK KKY’DE PROGNOZ: Akut dekompansasyon ile yatırtılanlarda mortaliteAkut dekompansasyon ile yatırtılanlarda mortalite Hx’de ortalama %2- 4; günde yaklaşık %10. Hxt’den Taburcu olduktan sonra %50’si 90 gün içinde tekrar yatırılmıştır. Bununla birlikte KY ile yatırılan tüm hastaların yaklaşık %60’ı indeks yatışın birinci yılı içinde ölmekte (%6- 8’i Hx’de ).Bununla birlikte KY ile yatırılan tüm hastaların yaklaşık %60’ı indeks yatışın birinci yılı içinde ölmekte (%6- 8’i Hx’de ). Akut KY Presipitasyonunda tedavi uyumsuzluğu sıklığı (EHS II): Tüm KY hastalarında %22.2, Kronik KY’de akut dekompansasyonda %31.8 İ “de novo” AKY’de 7.9. Am Heart Hosp J 2004,2 (suppl): Crit Care Clin 23 (2007) rasimNR.YKD-2014

KY’DEBİRBİRİNE EKLENEN KLVZ TAVSİYESİ TEDAVİLERİN 24 AYLIK MORTALİTEYE BİRİKMİŞ FAYDASI (ASCEND-HF): İki yılda Ölüm riskinde düşüş: ’li tedavi BB, ACEİ/ARB, ICD ve HE (Faydanın platosu KY’DEBİRBİRİNE EKLENEN KLVZ TAVSİYESİ TEDAVİLERİN 24 AYLIK MORTALİTEYE BİRİKMİŞ FAYDASI (ASCEND-HF): İki yılda Ölüm riskinde düşüş: + CRT ve BB ile %58 ve %56; Hasta eğitimi ile %27↓ ’li tedavi [- BB, ACEİ/ARB, ICD ve HE -] ile ölüm riski %81 azalmıştır (Faydanın platosu). (Feb 12, Cardiovascular and Cerebrovascular disease. ahajournals.) Tavsiye edilen eklemeTedaviler:Adjusted Odds Ratıo (%95 CI): P (Artışlı, eklenerek): Beta Bloker (BB): (0.51–0.72)< BB + ACEİ/ARB: (0.29–0.46)< BB +ACEİ/ARB+ ICD: (0.19–0.32)< BB +ACİ/ARB +ICD + HE. : 0.19 * 0.19 *(0.14–0.25) BB +ACEİ/ARB +ICD + HE +AF için AKOAG: 0.17 * 0.17 *(0.12–0.23) BB +ACEİ/ARB +ICD EKY-HE +AF için AKOAG +CRT: 0.19* 0.19 *(0.13–0.28) rasimNR.YKD-2014

Kılavuzların önerdiği KY tedavileri (Özel-KY kliniği, / Non-KY kliniğinde): Ayaktan hastalarda, Özel KYK 7 tedavinin üçüne daha büyük bağlılık göstermiştir: ACEİ/ARB (P =0.19); BB ( P = 0.025) ve HE( P = 0.09 ). ÇDA’da ise özel-KYK 7 tedavinin 2’si ile (CRT, HE) daha büyük uyum göstermiştir (P= 0.36), HE ( P =0.005). (İMPROVE HF: Am Heart J. 2010;159 (2): ) 4rasimNR.YKD-2014

BEKLENEN GEÇ FAYDANIN PRATİĞE YANSIMAMA SEBEBEPLERİ: 1-Hastanın tedavi uyumsuzluğu 1- Hastanın tedavi uyumsuzluğu – Hasta eğitiminin eksikliği. 2- Eksik tedavi uygulanması - 2- Eksik tedavi uygulanması - Klinisyen bilgisizliği. 3- Tedavinin “alıyor fakat almıyor fenomeni” ‘uygunsuz’ ilaç seçimi, kullanımı ve etkileşimi. 3- Tedavinin “alıyor fakat almıyor fenomeni”-- Komorbidlerin etkilediği bozulmuş farmakokinetik, farmakodinamik özellikler dikkate alınmadan ‘uygunsuz’ ilaç seçimi, kullanımı ve etkileşimi DOĞRU VE ETKİN İLAÇ KULLANIMININ PRENSİPLERİ: A.Kılavuz tavsiyesi Sınıf I (faydalı ve etkili) 7 tedavinin uygulanması:  Kontrindike değilse- ACEİ/ARB, BB, AA ve AF için AKOAG, ve  İndikasyon bulunuyorsa- CRT-P veya -D, ICD, ve  Mümkünse- KY için Hasta Eğitimi. B. Tedavi sırasında Hepato-Renal send, sistemik konjesyon ve hipoperfüzyonun sürekli yakın takibi B. Tedavi sırasında Hepato-Renal send, sistemik konjesyon ve hipoperfüzyonun sürekli yakın takibi ( kuru vucut ağırlığı, NYHA sınıfı ve kreatinin,elektrolitler bilirubin, Alkali Fosfataz, INR düzeyleri). Gerektiğinde İlaç tedavilerinin yeniden düzenlenmeli. BEKLENEN GEÇ FAYDANIN PRATİĞE YANSIMAMA SEBEBEPLERİ: 1-Hastanın tedavi uyumsuzluğu 1- Hastanın tedavi uyumsuzluğu – Hasta eğitiminin eksikliği. 2- Eksik tedavi uygulanması - 2- Eksik tedavi uygulanması - Klinisyen bilgisizliği. 3- Tedavinin “alıyor fakat almıyor fenomeni” ‘uygunsuz’ ilaç seçimi, kullanımı ve etkileşimi. 3- Tedavinin “alıyor fakat almıyor fenomeni”-- Komorbidlerin etkilediği bozulmuş farmakokinetik, farmakodinamik özellikler dikkate alınmadan ‘uygunsuz’ ilaç seçimi, kullanımı ve etkileşimi DOĞRU VE ETKİN İLAÇ KULLANIMININ PRENSİPLERİ: A.Kılavuz tavsiyesi Sınıf I (faydalı ve etkili) 7 tedavinin uygulanması:  Kontrindike değilse- ACEİ/ARB, BB, AA ve AF için AKOAG, ve  İndikasyon bulunuyorsa- CRT-P veya -D, ICD, ve  Mümkünse- KY için Hasta Eğitimi. B. Tedavi sırasında Hepato-Renal send, sistemik konjesyon ve hipoperfüzyonun sürekli yakın takibi B. Tedavi sırasında Hepato-Renal send, sistemik konjesyon ve hipoperfüzyonun sürekli yakın takibi ( kuru vucut ağırlığı, NYHA sınıfı ve kreatinin,elektrolitler bilirubin, Alkali Fosfataz, INR düzeyleri). Gerektiğinde İlaç tedavilerinin yeniden düzenlenmeli. 5rasimNR.YKD-2014

Olumsuz ilaç reaksiyonu (OİR): Olumsuz ilaç reaksiyonu (OİR): Tanımı- düzenlenmesi için normal dozlarda kullanılan ilaçlarla meydana gelen zararlı,tehlikeli ve beklenen klinik faydanın oluşmasını engelleyen tasarlanmayan cevaplar (WHO) 1. Tanımı- insanda hastalığın teşhis, tedavi ve proflaksi veya fizyolojik fonksiyonun düzenlenmesi için normal dozlarda kullanılan ilaçlarla meydana gelen zararlı,tehlikeli ve beklenen klinik faydanın oluşmasını engelleyen tasarlanmayan cevaplar (WHO) 1. %6.5 %5.5 Bunlar %1 fatal, %12 hayati tehlikesi olan ve %30 hasta ise OİR mevcut tedavinin bırakılmasını ve/veya Hxt yatışı ile tedavi gerektirecek kadar ağırdır.Kronik KY hastalarında hesaplanmış OİR %6.5, potansiyel OİR + %5.5 hesaplanmıştır: Bunlar %1 fatal, %12 hayati tehlikesi olan ve %30 hasta ise OİR mevcut tedavinin bırakılmasını ve/veya Hxt yatışı ile tedavi gerektirecek kadar ağırdır. (Curr Probl Cardiol 2008;33: ) 6rasimNR.YKD-2014

KRONİK KY’DE İLAÇLAR ARASINDA ETKİLEŞİMLER: KRONİK KY’DE İLAÇLAR ARASINDA ETKİLEŞİMLER: BETA BLOKERLER:  Diltiazem/Verapamil: a) Miyokardiyal iskemi, yetersizlik tetiklenir. a) Hemodinamik etk: Miyokardiyal iskemi, yetersizlik tetiklenir. Elektrofizyolojik etki: b) Elektrofizyolojik etki: A-V, S-A düğümleri inhibisyonu. c) Hepatik etki: Simetidin, Lidokain, Verapamil. d) Antihipertansif etki: NSAİİ (indometasin). d) Antihipertansif etki: NSAİİ (indometasin). ACEİ/ ARB’LER: Kulp-diüretiği:  Kulp-diüretiği: yoğun diürez- KB↓, renin akt↑, ilk doz senkopu↑. Potasyum-tutucu diüretikler (AA): ↑.  Potasyum-tutucu diüretikler (AA): hiperkalemi riski↑. NSAİİ (indometasin), Aspirin  NSAİİ (indometasin), Aspirin ?: Daha az vazodilatasyon- KB düşürücü etki↓. DİGOKSİN: Digoksin toksitesi ve Predispozanları: Renal disfonksiyon, hipokalemi, hiperkalsemi, yaşlılık, hipotiroidzm, kaşeksi. :Eritromisin, Verapamil, kinidin,Kolesteramin. Farmakokinetik etkileşim: Eritromisin, Verapamil, kinidin,Kolesteramin. Farmakok-dinamik etkileşim: A-V düğüm blokerleri. 7rasimNR.YKD-2014

II- KKY’NİN İLAÇLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİNE ETKİLERİ: II- KKY’NİN İLAÇLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİNE ETKİLERİ: Kronik konjesyonlu KY’de ilaçların farmakokinetiğini değiştiren hemodinamik faktörler: 1) Sistemik hipoperfüzyon- 1) Sistemik hipoperfüzyon- renal ve hepatik, splanknik kan akımının azalması. 2) Sistemik venöz konjesyon- 2) Sistemik venöz konjesyon- yükselmiş intrahepatik, intrarenal splanknik venöz basınç. 3) Uzamış sistemik dolaşım ve venöz dönüş zamanı- 3) Uzamış sistemik dolaşım ve venöz dönüş zamanı- artmış O 2 ekstraksiyonu Hepatik, Renal ve Malabsorbsiyon sendromlarının neden olduğu farmakolojik değişimler(FK, FD ve BY↓): Hepatik, Renal ve Malabsorbsiyon sendromlarının neden olduğu farmakolojik değişimler(FK, FD ve BY↓): Oral İlaçların GİS emilimi, Oral İlaçların GİS emilimi, Lipofilik Öİ’lerinKaraciğerde aktivasyonu ve safra ile atılımı. Lipofilik Öİ’lerinKaraciğerde aktivasyonu ve safra ile atılımı. Hidrofiliklerin Böbrekten atılımı Hidrofiliklerin Böbrekten atılımı Hipoalbuminemi, uzamış olaşım zamanı ile farmakodinamik bozulma. Hipoalbuminemi, uzamış olaşım zamanı ile farmakodinamik bozulma. 8rasimNR.YKD-2014

NH BLOKERLERİN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ: 9rasimNR.YKD-2014

KOMORBİDLER VE BİÇİMLENDİRİLMİŞ İLAÇ SEÇİMLERİ: ÖNERİ: HEPATİK SENDROM: 1-Bilirubinler, Alkali F ve INR yükselmiştir 1- Sendromun markerleri: Bilirubinler, Alkali F ve INR yükselmiştir. 2- Öİ aktifleşmesi safra ile atılımı eğişmiştir; Öİ 2- Kc’nin bozulmuş metabolik fonksiyon sonucunda Öİ aktifleşmesi ve safra ile atılımı eğişmiştir; Öİ kullanılmamalı. Valsartan dozu ↓.  Atenolol  (Bisoprolol)+  Lisinopril. )  (Fosinopril)  Valsartan  Valsartan (40-80 mg/gün). RENAL SENDROM : 1- İleri yaş, hipotansiyon, hipovolemi ve yoğun diüretik kullanımı ile ilişkilidir. 2- Hidrofilik, direk aktif ilaçlar kullanılmamalı 2- Hidrofilik, direk aktif ilaçlar kullanılmamalı Tedavi sırasında SKB, İV volum ve K + ve kreatinine yakın takip Kreatinin 0.3 mg, K 0.5 mE q/L↑: Hipovolemi ve İV volum kontrolu. Metoprolol  Metoprolol.  (Bisoprolol)+ Fosinopril  Fosinopril.  (Zofenopril).  Kandesartan HİPOALBUMİNEMİ, ASİT,KAŞEKSİ VE SİSTEMİK KONJESYON: oral ilaçların GİS emilimi ve aktivasyonu bozulur Hipoalbüminemi proteine-bağlananların FD↓(Karvedilol) 3- Valsartan 3- Bu hastalarda yiyeceklerle birlikte alınmamalı (Valsartan). Metoprololun Biyoyararlığı ↓. Metoprolol.  Metoprolol.+ Lisinopril Lisinopril.  Valsartan  Valsartan doz↑). 10rasimNR.YKD-2014

NH BLOKAJDA PRENSİPLER VE PRATİK İPUÇLARI: 1) 1) NH blokaj almakta olanlarda; akut dekompansasyon sırasında tedavi kesilmemeli ve hastanın tolere edebildiği en yüksek dozda kesintisiz devam ettirilmeli. 2) Akut dekompansasyon sonrası NH blokaja için; hemodinami stabil olmalı 2) Akut dekompansasyon sonrası NH blokaja başlamak veya alıyorsa doz titrasyonu için; hemodinami stabil olmalı. 3) dehidrate olmamalı; 3) Hasta gereksiz diüretik almamalı ve dehidrate olmamalı; tercihan hafif hipervolemik ve SKB ≥95 mmHg olmalı. 4) Önceden ve halen NH bloker almayanlarda: ACEİ/ARB’ler günlük total doz; düşük, bölünmüş ve ilk doz akşamları başlanmalı 4) Önceden ve halen NH bloker almayanlarda: ACEİ/ARB’ler günlük total doz; düşük, bölünmüş ve ilk doz akşamları başlanmalı --- SKB bazale göre >10 mmHg düşmüş ve >90 mmHg ise sonra kalp hızına göre(>60/dk) BB başlanmalı. 5) İlaca hemodinamik cevap günlük doz verildikten veya atrtırıldıktan yaklaşık 15 gün sonra değerlendirilmeli. NH BLOKAJDA PRENSİPLER VE PRATİK İPUÇLARI: 1) 1) NH blokaj almakta olanlarda; akut dekompansasyon sırasında tedavi kesilmemeli ve hastanın tolere edebildiği en yüksek dozda kesintisiz devam ettirilmeli. 2) Akut dekompansasyon sonrası NH blokaja için; hemodinami stabil olmalı 2) Akut dekompansasyon sonrası NH blokaja başlamak veya alıyorsa doz titrasyonu için; hemodinami stabil olmalı. 3) dehidrate olmamalı; 3) Hasta gereksiz diüretik almamalı ve dehidrate olmamalı; tercihan hafif hipervolemik ve SKB ≥95 mmHg olmalı. 4) Önceden ve halen NH bloker almayanlarda: ACEİ/ARB’ler günlük total doz; düşük, bölünmüş ve ilk doz akşamları başlanmalı 4) Önceden ve halen NH bloker almayanlarda: ACEİ/ARB’ler günlük total doz; düşük, bölünmüş ve ilk doz akşamları başlanmalı --- SKB bazale göre >10 mmHg düşmüş ve >90 mmHg ise sonra kalp hızına göre(>60/dk) BB başlanmalı. 5) İlaca hemodinamik cevap günlük doz verildikten veya atrtırıldıktan yaklaşık 15 gün sonra değerlendirilmeli. 11rasimNR.YKD-2014

FARMAKOKİNETİK İLAÇ ETKİLEŞİMİNİN MEKANİZMALARI: ABSORBSİYON GİS motilitesi, Gıda alımı,. iİaçlara bağlanması DAĞILIMI: Proteinler, Membrantransportu, Protein fonk (P- GP), Vucut muhtevası. METABOLİZMA: Genetik faktörler, Sitokrom P450. Değişmiş sitokromik fonksiyon, Kc.kan akımı. ATILIM: Değişmiş böb.Fonk; entorohepatik dolaşım; intestinal fonksiyon. Kronik KY tedavisinde TAKİP edilecek HEMODİNAMİK PARAMETRELERİ: SKB. Böbrek fonk. Elektrolitler. Övolemi. Sistolik disfonk. 12rasimNR.YKD-2014

KISADAN- HİSSE: KISADAN- HİSSE: “ Bilgili klinisyen ve kardiyovasküler tıbbın bulunduğu her yerde ; sistolik KY mortalitesinde 2 yılda % artan azalma sağlayabilen kılavuz tedavi tavsiyelerine uyum pekiştirilmelidir. 1- Kontrindikasyon bulunmuyorsa BB, ACEİ/ARB, AA 2- İndikasyon varsa CRT-P/-D ve ICD. 3- Hasta Eğitimi. 4- Tedavi ajanlarının seçimi kardiyak ve non-kardiyak komorbidler dikkate alınarak biçimlendirilmelidir. KISADAN- HİSSE: KISADAN- HİSSE: “ Bilgili klinisyen ve kardiyovasküler tıbbın bulunduğu her yerde ; sistolik KY mortalitesinde 2 yılda % artan azalma sağlayabilen kılavuz tedavi tavsiyelerine uyum pekiştirilmelidir. 1- Kontrindikasyon bulunmuyorsa BB, ACEİ/ARB, AA 2- İndikasyon varsa CRT-P/-D ve ICD. 3- Hasta Eğitimi. 4- Tedavi ajanlarının seçimi kardiyak ve non-kardiyak komorbidler dikkate alınarak biçimlendirilmelidir. 13rasimNR.YKD-2014

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİN RİSK FAKTÖRLERİ: 1)Hasta ile ilişkili faktörler:  Yaş, Cinsiyet  Komorbidler (renal, hepatik, GİS disfonksiyonu ile giden hastalıkları).  Genetik polimorfizm.  Tedavi Kompliyansı. 2) İlaç ile ilişkili faktörler:  Farmakokinetik, Farmakodinamik özellikleri ve İlaç sayısı, tipi. Sistem ile ilişkili faktörler:  Hastaya ilacın ulaşması: - HXT’de İlaç steği girişinden- İlacın dağıtımı ve teslimatına kadar olan süreç. Klinisyen ile ilişkili faktörler:  Eğitimi, deneyimler ve hasta takibi. 14rasimNR.YKD-2014

FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİM FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİM: ilacın etki yerine ulaşmasının değişmesi: Emilim- Dağılım- Metabolizma- Atılım.Emilim- Dağılım- Metabolizma- Atılım. Emilim:Emilim: GİS motilitesi, PH, yiyecekler. Dağılım: Dağılım: İlacın Vucuttaki total miktarı, plazma konsantrasyonu (Vd =/D/C), P-gp Proteine (albumin) bağlanma, transport protein modulasyonu (P-gp). Metabolizması:Metabolizması: Karaciğerde;- (biyotransformasyon(Faz-1), konjugasyon (Faz-2);- Sitokrom (CYP) P450 (CYP3A4) sistemi. Atılım: Atılım: Glomerüler filtrasyon, tubuler sekresyon. FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİM FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİM: Etki yerinde ilaç etkisinin değişmesi + + Kalp hastalarında örtüşen, çakışan fizyolojik etkileri bulunan birçok kalp ilacının birlikte kullanımına bağlı farmakodinamik etkileşim (AA, FRD- BB,ACEİ/ARB). + + Non-kardiyak ve KY tedavilerin etkileşimi (NSAİİ-ACEİ). 15rasimNR.YKD-2014

ACEİLER’İN FARMAKOKİNETİĞİ: 16rasimNR.YKD-2014

İLAÇLAR:ÖNİLAÇ/L İPOFİLİK: KARACİĞER ATILIM/ İ-GM RENAL ATILIM: PROTEİNE BAĞLANMA %): GİS EMİLİM: BB’LER: Metoprolol: Atenolol: Karvedilol: Bisoprolol: +/±Lp. -/ Hd +/Lp/. +/%50L p ++ +/İ-GM 0 +/++ +%50/ (total) - +% %95 %50 Orta ACEİ’LER: Enalapril: Lisinopril: Ramipril: Perindopril: + /Lp. - /Hd.Akti f Kısmen +. +/aktifleşir - Kısmen - + %95 + Tedavi etkisiKc met bağlıdır Yiyecekler: Dozun%60 etkilenmez. etkilenmez. ARB’LER: Losartan: Kandesartan: Valsartan: Aktif met. Aktifleşir. GİS emili akt. -/(Fekal ). - /Safra,Fek al atılım. Yiyecek etkisi: Çok az. ARB’LER: Losartan: Losartan: Kc yetersizliğinde, plazama klirensi↓.Düşük dozda başlanmalıdır. Yiyeceklerden çok az etkilenir. Kandesartan: Kandesartan: GİS emilimi sırasında aktifleşir.Yiyeceklerden etkilenmez. Valsartan: Aktif metaboliti yoktur. Valsartan: Aktif metaboliti yoktur. %50 yiyeceklerden %50 etkilenir. 17rasimNR.YKD-2014

KLVZ Tavsiyesi Tedaviler: Odds Ratıo (% CI): ACE/ARB:0.56 (0.47–0.67) Beta Blokerler: 0.42 (0.34–0.52) Aldasteron Antagonistleri: 1.05 (0.74–1.51) AF için Antikoagülasyon: 0.73 (0.57–0.95) ICD:0.62 (0.53–0.73) CRT:0.44 (0.29–0.67) Hasta eğitimi: 0.44 (0.29–0.67) KILAVUZ TEDAVİLERİ İLE TEDAVİDE BAZAL VE 24 AYLIK MORTALİTE ARASINDAKİ İLİŞKİ (ASCEND -HF): (Feb 12, Cardiovascular and Cerebrovascular Disease, ahajournals) 18rasimNR.YKD-2014

KILAVUZ TEDAVİLERİ İLE BAZAL VE 24 AYLIK MORTALİTE ARASINDAKİ İLİŞKİ ( İMPROVE- HF ): 1. Kılavuz tavsiyesi sınıf I (Faydalı/ Etkili) 7 KY tedavi: 1. Kılavuz tavsiyesi sınıf I (Faydalı/ Etkili) 7 KY tedavi: ACEİ/ARB, BB, AA, AF için AKOAG ve CRT-P veya -D, ICD ve Hasta Eğitimi 2. Ardışık eklenen her Kılavuz tedavisi ile gittikce artan mortalite azalması: 2. Ardışık eklenen her Kılavuz tedavisi ile gittikce artan mortalite azalması: KY tedavisinin 4 veya 5’i birlikte aldığında fayda plato yapıyor. 3. İki yılda Ölüm riskinde düşüş. - - CRT ve BB ile %58 ve %56; Hasta eğitimi ile %27 olmuştur. - - [- BB, ACEİ/ARB, ICD ve HE -] ile ölüm riski 2 yılda %81 azalmıştır. Akut KY’nin PresipitasyonunUNda tedavi uyumsuzluğu sıklığı : 4. Akut KY’nin PresipitasyonunUNda tedavi uyumsuzluğu sıklığı : Tüm KY hastalarında %22.2, Kronik KY %31.8 de novo AKY’de Hxt çıkışında Kılavuz tedavilerine uyum : 5. Hxt çıkışında Kılavuz tedavilerine uyum : Ortalama %62; Orta- Avrupada %68; kuzey- Amerikada %65. (IMPROVE-HF/EHS- II/ASCEND-HF ) 19rasimNR.YKD-2014

ASCEND-HF: Kılavuz tavsiyesi KY tedavilerine Uyumda Uluslar arası Uluslararası Değişimler 20rasimNR.YKD-2014

-Genetik: Alfa-,beta- altreseptör ekspresyonu polimorfizmi. Sitokrom (CYP) P450 polimorfizmi: CYP2D6 (passifizasyon) - Metaprolol. -Diyet: CYP3A4 inhibitörü- Greyfrut = statin, KKB,Warfarin. - Yaş: ↑↑ ↓.. Vucut yağ kitlesi/kaşeksi; kc-fırst bypass, glomerüler filtrasyon, tubuler sekresyon ↑↑ =BB duyarlılığı↓.. B-reseptör duyarlılığı↑ = ACEİ/ARB ve BB toleransinda↓..B-reseptör duyarlılığı↑ = ACEİ/ARB ve BB toleransinda↓.. -Sigara: Faz-1 hepatik enzimler, CYP2D6 aktivbitesi artar. Faz-1 hepatik enzimler, CYP2D6 aktivbitesi artar. 21rasimNR.YKD-2014

KRONİK KY’DE İLAÇLAR ARASINDA ETKİLEŞİMLER: KRONİK KY’DE İLAÇLAR ARASINDA ETKİLEŞİMLER: BETA BLOKERLER: Diltiazem/Verapamil:Diltiazem/Verapamil: + Hemodinamik etk- + Hemodinamik etk- Miyokardiyal iskemi, yetersizlik tetiklenir. lektrofizyolojik etk- + Elektrofizyolojik etk- A-V, S-A düğümleri inhibisyonu. + Hepatik- + Hepatik- Simetidin, Lidokain, Verapamil. + Antihipertansif etk- NSAİİ (indometasin). + Antihipertansif etk- NSAİİ (indometasin). ACEİ/ARB’LER: Kulp-diüretiği: yoğun diürez- Kulp-diüretiği: yoğun diürez- KB↓, renin akt↑, ilk doz senkopu↑. Özellikle AA ile Potasyum-tutucu diüretikler: hiperkalemi riski↑ (Özellikle AA ile). NSAİİ (indometasin), AspirinNSAİİ (indometasin), Aspirin?: Daha az vazodilatasyon- KB düşürücü etki↓. DİGOKSİN: Digoksin toksitesi; PDigoksin toksitesi; Predispozanları: Renal disfonksiyon, hipokalemi, hiperkalsemi, yaşlılık, hipotiroidzm, kaşeksi. Farmakokinetik etkileşim: Eritromisin, Verapamil,Farmakokinetik etkileşim: Eritromisin, Verapamil, kinidin,Kolesteramin. Farmakok-dinamik etkileşim: A-V düğüm blokerleri. 22rasimNR.YKD-2014

BETA BLOKERLER İLE ETKİLEŞEN İLAÇLAR (I): A.Hemodinamik etkileşimler: Kalsiyum kanal blokerleri: Etkisi BB’lerin hipotansiyon ve negatif inotropik etkilerine eklenir.; miyokardiyal iskemi ve yetersizlik tetiklenir: - Kan basıncı kontrolu, doz ayarlamalı ve konjestif KY bulguları takip edilmeli. B. Elektrofizyolojik etkileşlimler: Verapamil: Verapamil: Etkisi S-A ve A-V düğümlerinin inhibisyonununa eklenir. -Bradikardi, asistoli,komplet A-V blok risklerinden Hasta sinüs sendromu, A-V düğüm hastalığı önceden ekarte edilmeli. Diltiazem: Diltiazem: Etkisi Negatif inotropik etkiye eklenir; şiddetli hipotansiyon - riskinden SV yetersizliği önceden dışlanmalı, doz ayarlanmalı. 23rasimNR.YKD-2014

BETA BLOKERLER İLE ETKİLEŞEN İLAÇLAR (II): C.Hepatik etkileşimler: Propranolol-Cimetidine: -Propranololun metabolizmasını azaltır; Propranololun etkileri artar: Herikikisininde dozları azaltılmalı. Propranolol –Lidokain: Düşük karaciğer kan akımının düşmesi sonucunda Lidokainin etkilerinde artar: Lidokainin dozu düşürülmeli. Metoprolol- Verapamil: -Metoprolol metabolizmasını azalması ile klinik etkileri artar: Metoprolol dozu düşürülmeli. Metoprolol- Cimetidin: -Metoprolol metabolizmasını azaltarak etkilerinde artırır: Herikisinde dozu da azaltılmalı. 24rasimNR.YKD-2014

BETA BLOKERLER İLE ETKİLEŞEN İLAÇLAR (III): C.Antihipertansif etkileşim: C.Antihipertansif etkileşim: Non-steroidal Antiinflamatuar ilaçlarNon-steroidal Antiinflamatuar ilaçlar (İndometasin): -Vazodilatör prostaglandinleri inhibe eder ve Antihipertansif etkisini artırır: -İndometasin kullanılmamalı; NSAİ olmayan alternatif ilaçlar tercih edilmeli; etkin en düşük doz gerekli en kısa süre. 25rasimNR.YKD-2014

ACEİ/ARB’LERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ:ACEİ/ARB’LERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ: ACE İNHİBİTÖRLERİ: Diüretikler Diüretikler: Aşırı diürez sonucu renin düzeyi yükselir. -İlk-doz hipotansiyonu, böbrek yetersizliği riski, Hiperpotasemi.: Düşük test dozu ile başlanmalı. Potasyum –tutucu diüretikler ile e Potasyum –tutucu diüretikler ile etkilerine Potasyum retansiyonu eklenir. ACEİ/ARB’LER :ACEİ/ARB’LER : Yoğun diürezde aşırı Volum azalması ile renin düzeyleri yükselir: İlkdoz hipotansiyona dikkat edilmeli, hipovolemi düzeltilmeli. NSAİİ (İndometasin): NSAİİ (İndometasin): Daha az vazodilatasyon etkisi ile kan basıncı düşüşü azalır, anti-yetersizlik, vazodilatör etki. -Aspirin düşük dozda kullanılmalı. 26rasimNR.YKD-2014

ARB’LER: Losartan: Losartan: Kc yetersizliğinde, plazama klirensi↓. Düşük dozda başlanmalıdır. Yiyeceklerden çok az etkilenir. Kandesartan: Kandesartan: GİS emilimi sırasında aktifleşir.Yiyeceklerden etkilenmez. Valsartan: Aktif metaboliti yoktur. Valsartan: Aktif metaboliti yoktur. %50 yiyeceklerden %50 etkilenir.ACEİ’LER: Enalapril, Ramipril, Perindopril:Enalapril, Ramipril, Perindopril: Enalaprilatlar Öİ olup karaciğerde aktive olurlar ve tedavi edeci özelliği karaciğer metabolizmasına dayanır. Enalapril- Oral dozun %60’ı emilir,Yiyeceklerden etkilenmez. Karaciğer ve böbrekte esterleşerek aktifleşir.%95’i böbrekten atılır.RY’de dozu↓. Ramipril- kısmen %70 Öİ’dir, karaciğerden kısmen metabolize olur.%50 proteine bağlanır. Lisinopril-Lisinopril- Hidrofilik Aktif ilaçtır, GİS iyi emilir yiyeceklerden etkilenmez. karaciğer metabolizması yoktur, böbrekten elimine olur. 27rasimNR.YKD-2014

BETA BLOKERLER: Atenolol- Atenolol- tek hidrofilik, aktif BB’dir, diğerleri Lipofilik Önilaçtır. GİS emilim- Metoprolol ile %95, Atenolol ile%30, Karvedilol ve Bisoprolol ile yaklaşık %50’dir. Renal atılım- Metoprolol tamamen, Bisoprolol %50 böbrekten atılır. Diğerleri kc’de metabolize olur. Proteine- bağlanma:- Metoprolol %12, Karvedilol %95, Bisoprolol %30 ve Atenolol %10. 28rasimNR.YKD-2014

SPİRONOLAKTONLARIN ETKİLEŞİMLERİ: Aspirin diüretik etkilerini antagonize eder. ACEİ ile4 birli,kte kullaqnıldığında hiperkalemiye sebep olur. Digoksinin düzeyi yükselir (laboratuar reaksiyonu). NSAİ ilaçlar ile kombine edildiklerinde akut renal yetersizlik presipite olabilir. 29rasimNR.YKD-2014

NH BLOKERLERİN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ:  Enalapril (Perindopril, Ramipril:  Enalapril (Perindopril, Ramipril: Lipofilik önilaçlar. Kc’de hidrolizle aktifleşirler; böbrekten atılırlar. Oral alımda %60 emilirler; yiyeceklerden etkilenmezler. Lisinopril: tek aktif hidrofilik, kc’de metabolize olmaz; GİS iyi emilir, yiyeceklerden etkilenmez; tamamen böbrekten atılır. Benazepril, Fosinopril ve Zofenopril’in dual eliminasyonu vardır. Benazepril, Fosinopril ve Zofenopril’in dual eliminasyonu vardır  Losartan:  Losartan: Kc’de aktif metabolite çevrilir, yiyeceklerden etkilenmez, dışkı ile atılır. GİS emili sırasında aktifleşir  Kandesartan: Diğerlerinden farklı GİS emili sırasında aktifleşir, yiyeceklerden çok az etkilenir; %60/40 oranlarda böbrek/safra ve feçes ile atılır.  Valsartan: Aktif metaboliti yokturyiyeceklerden %50 etkilenir  Valsartan: Aktif metaboliti yoktur, hızlı emilir,%83 fekal ve safra ile atılır. yiyeceklerden %50 etkilenir, birlikte verilmemeli; zirve konsantrasyonu %50 gecikir BETA BLOKERLER: Atenolol- BETA BLOKERLER: Atenolol- tek hidrofilik, aktif BB’dir, diğerleri Lipofilik Önilaçtır. GİS emilim- Metoprolol ile %95, Atenolol ile%30, Karvedilol ve Bisoprolol ile yaklaşık %50’dir. Renal atılım- Metoprolol tamamen, Bisoprolol %50 böbrekten atılır. Diğerleri kc’de metabolize olur. Proteine- bağlanma:- Metoprolol %12, Karvedilol %95, Bisoprolol %30 ve Atenolol %10. 30rasimNR.YKD-2014

KONJESTİF KKY’DEÖNERİLEN ACEİ’LERİN KLİNİK FARMAKOKİNETİĞİ: Oral alımda Absorbsiyonu oldukça değişkendir (%25- 75), yiyecekler miktarları değişmeden absorbsiyon hızını azaltabilir. Bazı önilaç ACEİ’ler(enalaprilatlar) karaciğer ve gastrointestinal dokuda hidroliz sonucu aktif metabolitlerine çevrilinceye kadar inaktif kalırlar. İlaçlar oral alımdan Plazma konsantrasyonu zirve noktasına 1-4 saat sonra ulaşırlar. Ön-ilaçlar Ön-ilaçlar (enalapril, perindopril, ramipril, trandalopril) fazla lipofilik olduklarından aktif hale dönüştürülerek(karaciğerde) farmakodinamik etkileri oluşur. Metabolitleri renal yolla atılır(Zofenopril, benazapril, fosinopril; dual eliminasyon). Ramiprilatın aktif metaboliti diğerlerine göre daha yavaş elimine olur.Konjestif KY’de absorbsiyon ve biyotransformasyon azaldığından etkisi geç başlayabilir. Renal perfüzyonun azalmasına bağlı renal ekskresyonu azalabilir, bundan dolayı plazma seviyesi ve etki süresi uzar (kreatinin klirensi ≤30 ml/dk), ilacın dozu düşürülmelidir. Fosinopril, trandolapril ve zofenopril hem idrar hem de safradan atıldığından klirensi renal disfonksiyonda anlamlı etkilenmemektedir 31rasimNR.YKD-2014

KY ile Hxt yatırılanlarda Mortalite ve Yeniden-yatışın Toplanmış İnsidensi: KY ile Hxt yatırılanlarda Mortalite ve Yeniden-yatışın Toplanmış İnsidensi: ADHERE /Non-ADHERE (HR): Tedaviye Uyum: ACE/ARB: %  ACE/ARB: %  AA %  BB: % Mortalite: 0.93 ( ). :0.93 ( ). Topl.yeniden-yatış:0.93 ( ). KV yeniden-yatış: 0.97 KV yeniden-yatış: 0.97 ( ). Mortalite (%):  (11.2/ 12.2)1ay.(36/ 38.3)/yıl. Yeniden yatış(%):  65.8/ 67.9)/1yıl.  (65.8/ 67.9)/1yıl. (Am Heart J2010;160:885-92) İMPROVE-HF’de: özel KY- kliniklerinde taklip edilen hastalar normal kliniğine göre ET(CRT, ICD) ve HE daha fazla uyum göstermiştir. 32rasimNR.YKD-2014