Gebelikte enfeksiyon taraması Doç Dr Zeki Şahinoğlu 9. Kadın Sağlığı Paneli Kadıköy Şifa Hastanesi 16 Kasım 2012 FETUS prenatal

? teratojen mikroorganizmalar / sorular CMV Toksoplazma Parvo v B 19 Rubella Sifiliz Hepatit rutin tarama yapalım mı? laboratuar sonuçlarının değerlendirilmesi CMV, Toksoplazma Ig G avidite testlerine ne kadar güvenilebilir? hangi fetal ultrason bulguları perinatal enf için lehinedir? intrauterin enfeksiyon tanısında araçlar neler olabilir? Serolojik çalışmalar Maternal – fetal geçiş Fetal enfeksiyon tanısı Prenatal yönetim ?

Sitomegalovirüs enfeksiyonu Peteşi % 76 Sarılık % 67 Hepatosplenomegali % 60 Mikrosefali % 53 Koryoretinit % 20 Konvülzyon % 7 Ölüm % 10

Sitomegalovirüs - CMV paradoks virüs En sık konjenital ve perinatal enfeksiyon. Tüm yenidoğanlarda görülme sıklığı % 0.4 – 2.3 Neonatal beyin hasarının en sık viral nedenidir. ABD’de CMV enfek. ve komplik. tedavi masrafı  2 milyon USD paradoks virüs ağır semptomlar potansiyel mortalite normal klinik seyir ömür boyu asemptomatik

CMV – fetal enfeksiyon / hasar % 55 immun % 45 duyarlı % 0.15 konj. enfek. (nonprimer maternal enf) % 0-1 klinik bulgu / sekel (+) % 10 normal gelişim % 1-4 primer enfeksiyon % 40 fetusa enf geçişi % 85-90 enfekte + asemptom infant % 85-95 % 10-15 hafif-ağır klinik bulgular % 90 sekel gelişir % 5-15

CMV – tanı / seroloji Seroloji Ig M / Ig G Ig M (-) Ig G (+) Ig G Avidite İndeksi Virüs kültürü Moleküler tanı Ig M (-) Ig G (+) Ig M (+) Ig G (-) Ig M (+) Ig G (+) Ig G – Avidite İndeksi Seropozitif Akut primer enfeksiyon Serokonversiyon ?

CMV – tanı / seroloji CMV-Ig M araştırılması kompleman fiksasyon antikompleman immunofloresans indirekt hemaglütinasyon RIA

CMV – tanı / seroloji 4-8 hafta 8 ay Ig M

indirekt ELISA capture ELISA CMV – tanı / seroloji CMV-Ig M araştırılması ELISA indirekt ELISA capture ELISA Lazzarotto T, J Clin Virology 2008 Ig M yalancı (+)  (interferansları önler) rom. fk. / selüler antijene reaktiv  Ig M (+)  EBV interferansı (+) TİCARİ KİTLER ARASINDA IG M (+) DİSKORDANSI

rekombinan viral protein pürifie viral protein CMV – tanı / seroloji Rekombinan Ig M çalışmaları CMV Immunoblot CMV-Ig M çalışması rekombinan viral protein pürifie viral protein Ig M ile reaktive olan CMV proteinleri Yapısal proteinler pp 150 pp 65 pp38 pp 52 pp 130 * Yapısal olmayan proteinler Serum örneği aktivasyonu bir pürifie protein + bir rekomb. protein üç rekomb. protein CMV-Ig M + Sensitivite % 100 Spesifisite % 98.6 Revello MG, Am Soc Microbiol 2002

Sensitivite % 100 Spesifisite % 100 > CMV CMV – tanı / seroloji Mikropartikül enzim immunassay (MEIA) CMV Sensitivite / spesifisite > Mikropartikül / rekombinan MEIA Abbott CMV- Ig M CMV-Ig G serokonversiyonu Cross-reaction < % 3.3 Sensitivite % 100 Spesifisite % 100 Lazzarotto T J Clin Virol 2008

CMV – tanı / seroloji primer enfeksiyon CMV – Ig M (+) re-aktivasyon re-enfeksiyon postenfeksiyon uzamış pozitif (6-9 ay) diğer viral enfeksiyonlar (Parvo V B19, EBV) CMV – Ig M (+) %10 Fetus / yenidoğan CMV enfeksiyonu

CMV Ig G Avidite indeksi CMV – tanı / seroloji Seroloji Ig M / Ig G Aynı serum örneğinindeki IgG antikoru Ag-Ab birleştirildikten sonra protein denatüre edici bir maddeye (örneğin 8 M üre) tabi tutularak yapılan ELISA testi ile eş zamanlı olarak tutulmayanın arasındaki orandır (%). Seroloji Ig M / Ig G Ig G Avidite İndeksi Virüs kültürü Moleküler tanı AI: %21  13 < 3 ay enf AI: %78  10 > 3 ay enf

Fetal enfeksiyon / konjenital CMV (+) bebek oranı CMV – tanı / seroloji Ig G - AI CMV ne kadar güvenilir? Serokonversiyon saptanan gebelerde Fetal enfeksiyon / konjenital CMV (+) bebek oranı % 30 CMV-Ig M (+) + düşük-orta AI saptanan % 25 Lazzarotto T J Clin Virol 2008

Ig G Avidite indeksi CMV ne kadar güvenilir? CMV – tanı / seroloji gebelik haftası < 18 Vertikal geçiş NPV ……….. %100 + yüksek / orta derecede AI (+) gebelik haftası 21-23 Vertikal geçiş NPV ……….. %91 Lazzarotto T J Clin Virol 2008

Ig G - AI CMV ne kadar güvenilir? CMV – tanı / seroloji I. trimesterde düşük AI (<%30) prekonsepyonel primer enf primer enf 4-6 ay önce (yanlış +) II. trimesterde yüksek AI (> %50) primer enf 4-6 ay önce (+) primer enf < 3 ay (yanlış -) Ig G seviyesi  Ig G-AI (%) 

geçirilmiş CMV enfeksiyonu CMV – tanı / seroloji AI: ne kadar güvenilir? geçirilmiş CMV enfeksiyonu eski / yeni ayırıcı tanı başarısı % 32-96 AI standardizasyon Revello MG, Am Soc Microbiol 2002

CMV – tanı / seroloji (Nötralizan antikor) Primer enf  15. haftaya kadar ortaya çıkmaz Ig M (+) ve NA yokluğu primer enf lehine güvenilir bulgu NA (+)  primer enf en erken 15 hafta önce N= 22 gebe / 89 kan örneği 0-30 gün  9/20 (% 45) 30-60 gün  20/23 (% 87) > 60 gün  46/46 (% 100) serumda NA (+) araştırması

CMV – tanı / seroloji Seroloji Ig M / Ig G Ig G Avidite İndeksi Virüs kültürü Moleküler tanı

CMV – prenatal tanı MATERNAL VİRAL YÜK CMV-Ig M (+) NA (-) Ig G-AI < %30 MATERNAL serum vaginal akıntı tükrük idrar PCR Konfirmasyon Viremi Antijenemi (pp 65 içeren lökosit) CMV-DNAemi mRNAemi CEC (circulating cytomeg. endotelial cells) MATERNAL VİRAL YÜK

CMV – tanı / virüs izolasyonu - PCR CMV antijenemi / PCR maternal enf. kliniği fetusa geçiş oranı fetal enfeksiyon şiddeti Gebeliğin 4.-30. haftalarında primer CMV enf.  vertikal geçiş tanısı sensitivite  Antijenemi %14  PCR % 47 korelasyon   Viremik faz çok kısa CMV organik sekresyonlarda hızla yokolur 1. ve 2. trimester virüs izolasyonu  fetal / konjenital enf tanısı   (PPV: % 29 – 57) Lazzarotto et al., 2004

CMV – prenatal tanı Gebe + CMV Prenatal tanı Erken / geç Amniosentez  21-22. haftalar ideal CMV replikasyonu yavaş, interval 6-9 hf fetal idrardan virüs atılımında artış amniotik sıvıda kalitativ CMV-DNA qPCR: > 500 kopya/mL Erken / geç neonatal hasar

CMV CMV – prenatal tanı / USG - MRI USG Mikrosefali Fetal etkilenme N= 42 N Ağır hafif 2.Trim US-normal / 3.trim US-patolojik 11 2 9 2.Trim US-patolojik / 3.trim US-normal 1 - 2.Trim US-patolojik / 3.trim US-ek patoloji 4 2.Trim ve 3. trim US-normal 7 6 Her 2 trim.de aynı patolojik bulgu Gebelik sonlandırılması (2.trim US-patol) 17 Fetal gelişim geriliği Ventrikülomegali Asit İntrakranial kalsifikasyon Oligohidramnios Polihidramnios (nadir) Mikrosefali Beyin parankim hasarları Hiperekojen barsak Kardiomegali Hepatomegali splenomegali

CMV – prenatal tanı / USG - MRI Benoit G Ultrasound Obstet Gynecol 2008

CMV – prenatal tanı / USG - MRI Guerra B, Am J Obstet Gynecol 2008

toksoplazma prevalans serokonversiyon oranı riskli populasyon serolojik testler seronversiyon – maternal tedavi prenatal tanı testleri perinatal sonuçlar yönetim

Yıllık serokonversiyon toksoplazma Prevalans Toplum immuniteleri değişken (%50-90) KONJEN. TOKSO ORANLARI Tayland <%20 Japonya %3 ABD %3 Avustralya %23 İngiltere %35 Polonya %36 Belçika %53 Fransa >%60 Tahiti %77 Yıllık serokonversiyon % 0.6 – 1.5 Baril L,1996 Avelino MM, 2003 Remington JS, 1995;

toksoplazma Prevalans Vertikal geçiş oranı %29 Gebelerde serolojik (+)  %0.4-1.6 Gebe / normal populasyon  2.2 x Adolesan gebelik  7.7 x Vertikal geçiş oranı %29 Dunn, Lancet1999

toksoplazma / serolojik testler Ig M / Ig A / Ig G / Ig G-AI WESTERN BLOT Ig M / Ig G Sensitivite %67 Spesifiste %96 ELISA + ISAGA + W.blot Sensitivite %94 Spesifiste %85-100 ISAGA Ig M: en hassas yanlış (+/-)  fetus/y.doğanda tercih Ig M (+) 2 yıl sürebilir IFA yaygın kullanım kısa sürede sonuç Ig M yanlış (+/-) oranı ↑ IHAT Ig G, M yanlış (-) oranı belirgin ↑ maternal /y.doğanda kullanımı  ELISA Ig G: kolay-yaygın

toksoplazma / serolojik testler Tokso-Ig M: enf  5. gün (+) 1 ayda maksimum, azalarak 2-3 ayda (-) ISAGA  2 yıla kadar (+) Tokso-Ig G: enf  1-2 hafta (+) 2-6 ayda maksimum, 1-2 yıl yüksek titrede azalarak yaşam boyu belli seviyede (+) kalır Tokso-Ig A: Ig M gibi akut enf.da erken (+) 3-8 ayda (-)

toksoplazma / serolojik testler TOKSO-IG G AVİDİTE TESTİ % 0-5 akut enf % 5-15 1 ay içinde geçirilmiş enf >%15 3-4 ay önceki enfeksiyon

toksoplazma / serolojik testler Ig G neg / Ig M neg İmmunite yok Primer enfeksiyona açık Ig G neg / Ig M pos Primer enf.  fetal enf riski (+) 2-3 hf sonra tekrar / serokonv kontrolü Natürel antikor  fetal enf riski yok serokonversiyon kontrolü Yanlış (+)  fetal enf riski yok Sensini A, 2006

toksoplazma / serolojik testler Ig G pos / Ig M neg Eski enfeksiyon, Ig G marker Fetal enf riski yok, çok nadir Ig G pos / Ig M pos Eski veya yeni geçirilmiş enfeksiyon Fetal enf riski (+) Gebelik haftası önemli Konfirmasyon + Ig G avidite Yanlış (+)  fetal enf riski yok Sensini A, 2006

toksoplazma / prenatal tanı Amniosentez Serokonversiyon (+) Ig M (+) veya Ig A (+) / 4x artış 2 haftada Ig G (+) titre artışı / 4x artış 2 haftada Ig M / A (+) ve Ig G (+) artış 4x

toksoplazma / prenatal tanı Amniosentez Amnion – PCR 1.amplification 2.extraction 3.detection Maternal enf + 4 hafta interval Gebelik haftası > 18 hafta Sensitivite %64 Spesifiste %100 PPV %100 NPV %88 Hohlfeld P, 1994 Romands S, 2001

toksoplazma / prenatal tanı – perinatal sonuç q PCR MATERNAL ENFEKSİYON gebelik haftası < 22 hafta Amnion - parazit yükü >100/mL < 100/mL normal sekel normal sekel 0 11 10 2

toksoplazma / prenatal tanı - USG ENFEKTE FETUSLARDA PATOLOJİK USG 1.trimester %78 2.trimester %20 3.trimester ~0 U/S BULGULARI (%25-45) -ventrikülomegali %70 -intrakranial dansite artışı %20 -plasenta kalınlığında artış %30 -hepatik dansite %6 -ascites %15 klasik US triadı (+) -intraserebral kalsif. %10 -korioretinit %22 -hidrosefali %4

toksoplazma / yönetim Gebelik sonlandırılması Medikal tedavi 1.Trim. maternal-fetal enf (+) Fetal enf ve USG (+) Medikal tedaviye rağmen Patol USG (+) Gebelik sonlandırılması 1.Trimester maternal enf (+) Erken tanı (< 3hafta) Fetal enf / USG bulgusu (-) Medikal tedavi >30.hafta fetal enf (+) Prenatal tanı önermeme

rubella konjenital rubella sendromu maternal viremi  plasenta  fetus 1. ay % 50 2. ay % 25 3. ay % 10 4. ay %11-24 5.ay % 6 Katarakt, glokom, mikroftalmi Kalp defektleri (PDA, PS) Sensorinöral sağırlık maternal viremi  plasenta  fetus I. trimesterde %90 13-16. haftada %50 16. hafta sonrası %35 3.trimester (36. hf sonrası) % 90 Fetal enfeksiyonun en yüksek olduğu dönem 11. haftadır.

Rubella / prenatal tanı Virus antijeni Virus DNA Spesifik Ig M Koryon villus Amnion sıvısı Fetal kan Prenatal tanı: 12 – 22 hafta (+) sonuç: fetal hasar ?? (-) sonuç: fetal endf yok ??

rubella / yönetim < 13 hafta Fetusa geçiş %90 13-16 hafta %50 %35 Abortus %20 Multisistem malform %70-85 Sağırlık Fetal anomali  Genel populasyon Prenatal Tanı Terminasyon önerisi Prenatal tanı Fetal etki

sifiliz / yönetim Treponema  plasental enf: her gebelik haftasında (+) Fetal hasar – konj sy  özellikle <18-20. gb hf (+) Geb haftası < 20 hf: etyolojik faktörlerde sy akılda kalmalı Konj sy tanısı: seroloji. Uzun yıllar asemptomatik olabilir Sy (+) anne  sy (+) bebek Erken dönem sy (+) annede fetal enf tanısı gereksiz  tanıyla beraber tedavi başlanır. (<18.geb hf  Fetal hasar ) Fetal tutulum: amn. sıvısında karanlık alan mikr: spiroket (+)

Parvo virus B 19 Maternal enfeksiyon  genellikle asemptomatik < 20. gebelik haftası enf (+)  fetal kayıp %10 > 20. gebelik haftası enf (+)  fetal kayıp < %1 hidrops riski %0.3 Hidrops 7-14 gün içinde gelişebilir, fetal ölüme neden olabilir veya spontan çözülür.

hepatit VİRAL HEPATİT Gebelikte en sık ikter nedeni Gebelerde en sık görülen ciddi kc hastalığı A – B – C – D – E – G – TT – SEN V RNA virüs (HBV:DNA) Enfeksiyonda oluşan immun yanıt  hepatoselüler nekroz Gebelikte genellikle subklinik-hafif seyir Semptomlar + 1-2 hafta  ikter Transaminaz düzeyleri değişken, hastalık şiddeti ile ilişkisiz (~ 400-4000 IU/L) VİRAL HEPATİT

Hepatit / dağılım HBV % 50 HAV %25 EBV HCV % 22 CMV Coxsackie B HEV DV HSV %2 HAV %25 EBV CMV Coxsackie B HEV DV

Hepatit A Gebe - HAV enf (+): dengeli diyet + aktivite  Hospitalizasyon önerisi: AST/ALT aşırı ↑ ↑ Preterm eylem risk ↑ Teratojenite: kanıt yok İntrauterin ve neonatal bulaş riski az

Hepatit E MATERNAL MORTALİTE Trimester %1.5 Trimester % 8.5 Gebelikte klinik: ağır seyir riski ↑ FULMİNAN HEPATİK YETMEZLİK (%58) Akut kc yetmezliği riski ↑  derin maternal hipoglisemi atağı HEV (+)  maternal-fetal deneyimli merkez hepatoloji, klinik mikrobiyoloji, enfeksiyon hast. MATERNAL MORTALİTE Trimester %1.5 Trimester % 8.5 Trimester % 21 Malnütrisyon + MORTALİTE < %20-25 FETAL KAYIP RİSKİ III.trimester

Hepatit B %5 → genel HBV enf prevalansı 300.000 erişkin yeni enf / yıl  30.000 HBsAg(+) taşıyıcı 4000 erişkin / yıl HBV-siroz nedeniyle ex 800 erişkin / yıl HBV-primer kc CA nedeniyle ex 2/1000 → gebelikte HBV enf prevalansı 20.000 HBsAg (+) gebe / yıl 3000 yenidoğan / yıl  kronik enf riski (=%90)

Hepatit B Hepatit B / Perinatal HBV enfeksiyonu ERİŞKİN BEBEK HBsAg (+) anneyi saptamak vertikal geçiş? HBeAg sorgula Riskli anne immunizasyonu Yenidoğan immunizasyonu HBV enfeksiyonu ERİŞKİN BEBEK Asemptomatik %80 Akut hepatit %20 Fulminan hep. %1 Asemptomatik %99 Akut hepatit %1 TAM İYİLEŞME KRONİKLEŞME SİROZ KANSER %90 %10 AMAÇ 1.trimester % 2-10 2.trimester % 7-25 3.trimester-doğum % 60-80 perinatal vertikal geçiş Akut enfeksiyon HBeAg(+) % 80-90 HBeAg(-) % 10-30 HbeAg(-) / anti-HBe(+) <%10 Anne HBsAg (+) CDC <1988: riskli popul.da hbsag (+) tarama (+) ANNELERİ SAPTAMA BAŞARISI %50 >1988: TÜM GEBELERİN TARANMASI GEREKLİ

Hepatit D / klinik SÜPER-ENFEKSİYON KO-ENFEKSİYON iyileşme fulminan kronikleşme siroz kanser %10-20 %2-20 %2-7 %70-95 %90-95 %5-10

Hepatit C HCV (+) anne / bebeklere özgü öneriler için yeterli bilgi henüz ↓ Hindistan çalışması: gebe ve donörlerde seroprevalans %1.5 İngiltere: riskli grupta seroprevalans %2-7 Özel aşı ve serum IG yok. Human IG etkinliği tartışmalı.

Hepatit C HCV (+) anne HCV (+) anne HCV (+) anne Vertikal geçiş HIV co-inf. Ø Dolaşımda HCV < 1 milyon/mL %4.5 HCV (+) anne Vertikal geçiş HIV co-inf. + Dolaşımda HCV < 1 milyon/mL %18 HCV (+) anne Vertikal geçiş HIV co-inf. + Dolaşımda HCV > 1 milyon/mL %36

Hepatit C Annede HCV-RNA saptanması risk belirlemede önemli HCV-RNA ve anti-HCV anne sütünde (+); emzirmeme önerisi yok Meme ucu kanamalarında emzirmeye ara verilmesi önerilir. teşekkürler