ERCP SONRASINDA OLUŞAN PANKREATİTİN ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİ Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

ERCP komplikasyonları Pankreatit %5 Sfinkterotomi sonrası kanama %2 Perforasyon %0.3 Kolanjit <%1 Kardiyopulmoner / sedasyonla ilgili <%1 Yetersiz girişim Mortalite %0,4 Freeman ML,Gastroint Endsc 2001

ERCP gereklimi? ( Endikasyon > Komplikasyon riski ? ) Hayır Diğer görüntüleme yöntemlerini kullan (MRCP,USG,Endosonografi) (Mortalite %0.4) ERCP yapacak doktor yeterince tecrübelimi?

ERCP sonrası pankreatit Otör n Pankreatit (%) Sherman 1994 690 7,4 Freeman 1996 2347 5,4 Loperfido 1998 2769 1,3 Masci 2001 2462 1,8 Freeman 2001 1963 6,7 Christoforidis 2002 556 3,3 Vandervoort 2002 1223 7,2 Toplam 12010 5,8 Diagnostik ERCP %3-5 Terapötik ERCP %5-8 Yüksek riskli hasta gurubunda %20-25 Oddi sfinkteri manometrisi %20-25 Hafif-orta şiddette pankreatit (%7-10) %35-70 Ağır pankreatit (%1-3) Asemptomatik hiperamilazemi Mariani A. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitte tanımlama Klinik pankreatit bulgusu (karın ağrısı) ve serum amilaz düzeyi > 5 x normal Planlananın dışında >1 gün hastanede kalmayı gerektiren ağrı ve serum amilaz düzeyi > 2 x normal Pankreatit şiddeti Hafif Orta Şiddetli Hastanede yatış (gün) <4 4-10 >10 (*) * (veya ICU de izlenme zorunluluğu, pankreatik nekroz, psödokist gelişimi, radyolojik veya cerrahi girişim ) Freeman ML Gastrointest Endosc 2001 Cotton P.Gastrointest Endosc 1991

ERCP sonrası pankreatitin gelişimi erken dönemde anlaşılabilirmi? Klinik bulgular (Karın ağrısı, kusma) Pankreatik enzimler (Kan ve idrarda amilaz) Proteolitik aktivasyonun göstergeleri (Tripsinojen, tripsinogen activator peptide-TAP) Sistemik inflamasyon göstergeleri ( CRP, IL-6)

(Serum ve idrarda amilaz) Klinik bulgular Pankreatik enzimler Karın ağrısı (Serum ve idrarda amilaz) ERCP den sonra 2-12 saat içinde ortaya çıkar Serum amilaz düzeyi 2-8 saat içinde max. seviyesine ulaşır. Serum amilaz seviyesinin ERCP den sonraki 2.saatte x6 yükselmesi %90 pozitif prediktiviteye, 4.saatte x1.5 dan az olması %100 negatif prediktiviteye sahiptir. Pankreatit gelişen hastaların 1/3 inde ERCP sonrasında 2. saate kadar ağrı görülmez ERCP yapılan hastaların %35-70 inde genellikle 48 saat içinde normale dönen asemptomatik amilaz yüksekliği görülür ERCP sonrasında karın ağrısı olan hastaların 1/3 inde pankreatit gelişmemektedir RapignostTM. Karın ağrısı ile gelen AP li hastalarda sensitivite %79, spesivite %89 ERCP sonrası pankreatitin erken teşhisinde kullanışsız Sultan S.JOP 2002

Proteolitik aktivasyonun göstergeleri Sistemik inflamasyon göstergeleri Tripsinojen, TAP (Tripsinogen activator peptide) CRP, IL-6, IL-10 TAP: ERCP sonrası (özellikle hafif-orta şiddetteki) pankreatitin erken teşhisinde kullanışsız ERCP den 12-24 saat sonra yükselmeye başlar Tripsinojen-2: ERCP sonrası pankreatitte 1. saatte yükselmeye başlayıp 6.saatte max. seviyeye ulaşır. ERCP sonrası pankreatitin erken teşhisinde kullanışsız Biliyer ve pankreatik maliniteler, kolanjit ve psödokist varlığında yalancı pozitiflik Yüksek risk gurubundaki hastaların en az 8 saat gözlenmesi ve oral beslenmeye başlanmadan veya hastaneden çıkarılmadan önce serum amilaz seviyesinin kontrol edilmesi uygun bir yaklaşımdır. Sultan S.JOP 2002

ERCP sonrası pankreatit oluşumunda risk faktörleri Hasta ile ilgili faktörler Daha önce ERCP sonrası pankreatit geçirmiş olmak Oddi sfinkter disfonksiyonu (OSD) Kadın olmak Normal serum biluribin düzeyi Kronik pankreatit olmaması Genç olmak (<35) Teknikle ilgili faktörler Güç kanülasyon Pankreatik kanala tekrarlayan kontrast enjeksiyonu Sfinktere balon dilatasyonu Pankreatik sfinkterotomi Pre-cut sfinkterotomi Pür koagülatif akımla kesme

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde risk faktörleri OR Daha önce ERCP ye bağlı pankreatit geçirmiş olmak 5.4 Oddi sfinkteri disfonksiyonu 2.6 Dişi cinsiyet 2.5 Kronik pankreatitin olmayışı 1.9 Sfinkter balon dilatasyonu 4.5 Normal biluribin seviyesi Güç kanülasyon 3.4 Pankreatik sfinkterotomi 3.1 Pankreatik kontrast enjeksiyonu 2.7 Freeman ML .Gastrointest Endosc 2001

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde risk faktörleri Masci E.Am J Gastroenterol 2001

ERCP sonrası pankreatitte risk faktörü olarak OSD 1 2 3 4 1-Freeman ML. N Eng J Med 1996 2-Masci E.Am J Gastroenterol 2001 3-Sherman S. Gastroenterology 1991 4-Sherman S. Gastrointestinal Endosc 1994

2347 sfinkterotomide görülen komplikasyonların endikasyonlara göre dağılımı (%) Freeman ML.NEJM 1996

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde diagnostik - terapötik girişim farkı Freeman ML Gastrointest Endosc 2001

Gastroenterolog tecrübesi (*) p<0.05 * (%) Şiddetli * 2,3 0,9 Masci E.An J Gastroenterol 2001

Endoskopi merkezi tecrübesi * Ölüm: %0,75 ( p<0.05) %0,18 Loperfido S.Gastrointest Endosc 1998

Proteolitik enzim aktivasyonu ERCP Ca bloker, glucagon, nitrat, botox Mekanik (Sfinkter spazmı) Hidrostatik (Hızlı enjeksiyon) Kimyasal (Kontrast toksisitesi) Proteolitik enzim aktivasyonu Pankreatit Non-iyonik kontrast madde İnflamasyon ERCP Antibiyotik İnfeksiyon Kortikosteroid, Alloprunol, IL-10, NSAID Heparin N- asetilsistein Gabexate Ulinastatin Termal (Sfinkterotomi) Sekresyon artışı Somatostatin, octreotide, calcitonin Andriulli A.Gastrointest Endosc 2000

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesine yönelik tedaviler Etki mekanizması Etkinlik Somatostatin Enzim miktarını ve inflamasyonu azaltarak + Gabexate mesylate İnflamasyonu azaltarak Ocreotide - Prednisone Allopurinol ,, IL-10 Tartışmalı Nifedipine OS basıncını azaltarak Heparin ? Kontrolsüz çalışma Geçici pankreatik stent Pankreatik drenajı artırarak Botox enjeksiyonu Andriulli A.Gastrointest Endosc 2000

İnflamasyonda rol oynayan diğer maddelerin bloke edilmesi Intrapankreatik enzim miktarının ve sekretin ve kolesistokinin sekresyonunun azaltılması Somatostatin Octerotide Secretin Intraasiner tripsinojen aktivasyonunun azaltılması (Antiproteasic action) ( Gabexate, Nafamostate ve Camostate ) Gabexate C1 inhibitor IL-10 İnflamasyonda rol oynayan diğer maddelerin bloke edilmesi Steroidler Diclofenac Allopurinol

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde somatostatin Otör n Doz % AP Kontrol gurubu % AP Somatostatin verilen gurup Bordas 1988 33 4µg/kg bolus 11,8 Saari 1988 39 250µg/h x 3 h 15,4 Testoni 1988 53 250µg/h x 26 h 19,3 7,4 Guerland 1991 21 250µg/h x 13 h 75 25 Person 1992 54 300µg/h x 4h 17,9 Bordas 1998 160 10 2,5* Poon 1999 230 250µg/h x 12.5h 9,9 2,8* Andrulli 2002 396 750µg/h x 2,5h 6,5 11,5 AP: Akut pankreatit * p<0.05 Poon Ping RT. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde octreotide Otör n Doz % AP Kontrol gurubu % AP Octreotide verilen gurup Sternlieb 1992 84 ERCP öncesinde ve 45dk sonrasında 0,1mg 11 35* Binmoeller 1992 245 ,, 1,6 2,5 Arcidiac. 1994 151 6,6 6,7 Testoni 1994 40 ERCP öncesinde 0,1mg 5 Arvantidis 1998 73 4µg/kg bolus 11,1 10,8 Testoni 2000 114 ERCP den 24,16,8 saat ve hemen önce 0,2mg 14,3 12 Octreotide hiperamilazemiyi azaltmakta ancak ERCP sonrası pankreatit gelişiminin önlenmesinde etkisiz AP: Akut pankreatit * p<0.05 Poon Ping RT. JOP 2003

500-1000mg 6/-12 saat İV perfizyon Düşük mollekül ağırlıklı olduğundan pankreatik asiner hücrelere kolayca ulaşarak etki gösterir Gabexate mesilate 500-1000mg 6/-12 saat İV perfizyon 1000mg/12saat ve 500mg/6 saatlik (2mg/kg/s) dozlar arasında etki bakımından fark yok (%1,4 vs %2,3 plasebo %8) t1/2 :55dk İntrasellüler ve interstisyel tripsin aktivasyonunu engeller (Tripsin, kallikrein,plazmin,fosfolipaz A2) Makrofaj,monosit ve PNL aktivasyonunu azaltır Sitokinlerin, serbest radikallerin ve diğer aktif biolojik mediatörlerin salınımını baskılar ICAM-1 ve ELAM-1 salınımını azaltarak inflamatuar hücrelerin transendotelial migrasyonunu inhibe eder Oddi sfinkter basıncını düşürür (10mg:88 Eu., 50mg 348 Eu)

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate Otör n Doz % AP (Gbx./ Kontrol) Şiddetli % AP (Gbx./ Kontrol) Masci 2003 430 1000mg /13 s. 500mg / 6,5 s. ERCP den 30-90 dk önce başlanarak 1,8* ( 1,4 / 2,3 ) 0,2* ( 0,4 / 0 ) Adriulli 2002 579** 1000mg/13 s. ERCP den 30-90 dk önce başlanarak 6,8 ( 8,1 / 6,5 ) 0,3 ( 0,17 / 0,17) Cavallini 1996 418 5 *** ( 2,4 / 7,6 ) 1,2 ( 0 / 2,4 ) (*) 1g /13 saat vs 0,5g /6.5 saat (plasebo yok) (**)Yüksek riskli hastalar (***) p<0.05 Mariani A.JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate Gebexate: 300mg, ERCP den 30dk önce başlanarak 4 saatlik perfüzyon Plasebo: Ringer laktat Xiong GS. Braz J Med Biol Res 2006

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate Her gurup için n=203 * * P<0.01 * Birer olguda nekrotizan pankreatit Manes G. Gastrointest Endosc 2007

BMC Gastroenterology 2007

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate ve Ulinastatin n=34 her gurup için Gabexate:600mg Ulinastatin: 150.000 İÜ ERCPden 60-90dk önce başlanıp 22 saat süreyle iv perfüzyon Ueki T.J Gastroenterol 2007

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde endoskopik teknikler Sfinkterotominin pure-cut akım kullanılarak yapılması Pankreatik stent

Pankreatik stentin pankreatit gelişme riskini azalttığı durumlar OSD da biliyer sfinkterotomi Biliyer balon dilatasyonu Pankreatik sfinkterotomi Precut (access) sfinkterotomi Güç kanülasyon Ampullektomi Pankreatik fırça sitolojisi Pankreatik kanala kontrast enjeksiyonu yapılmadan biliyer kanülasyon ve/veya kontrast enjeksiyonu yapılan olgular Pankreatik manometrik bulguları normal olan OSD lu hastalarda biliyer sfinkterotomi yapılması 60 yaş üzerindeki hastalar Ampullektomi sonrasında pankreatik orfisin rahatça görülebildiği olgular Freeman ML Gastrointest Endosc 2001

Pankreatit Stent - / Stent + ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde pankreatik stent Otör Protokol Hastalar n Pankreatit Stent - / Stent + p Smithline,1993 RCT Precut ES,OSD 93 18 / 14 0.299 Sherman, 1996 Precut ES 21 / 2 0.036 Tarnasky, 1998 Biliyer ES, OSD 80 26 / 7 0.03 Elton, 1998 Retrspkt Pankreatik ES Tüm endkasyonlar 194 12,5 / 0,7 < 0.003 Patel,1999 Pankreatik ES, OSD 36 33 / 11 > 0.05 Vandervoort,1999 Pankretik fırça sitolojisi 42 28,1 / 0 0.08 Aizava,2001 Biliyer balon dilatasyonu 40 6 / 0 0.11 Fogel, 2002 Bil. ve pank. ES, OSD 435 28,2 / 13,5 <0.05 Norton, 2002 Endoskopik ampullektomi 28 11,1 / 20 >0.05 Fazel, 2003 Güç kanülasyon,biliyer ES, OSD 76 28 / 5 Freman,2004 Yüksek riskli hasta gurubunda terapötik ERCP 225 66,7 / 14,4 0.06 Catalano,2004 103 16,7 / 3,3 0.01 RCT: Randomised controlled trial, ES: Endoskopik sfinkterotomil Freeman ML. JOP 2004

Biliyer + pankreatik girişim yapılan OSD lu hastalarda pankreatik stenting Terapötik girişim yok Bil.+ Pankr. ES + PD stent Biliyer ES Biliyer ES + PD stent 28,3 16,8 11,5 10 Fogel H.Endoscopy 2002

OSD olan hastalarda ES sonrasında pankreatitin önlenmesinde pankreatik stenting süresi Stent ERCP sonrasında <7 gün çıkarılmış Stent >7 gün yerinde bırakılmış * (*) p<005 Sherman S. Gastrointes Endosc 1996

Sonuç (1) Pankreatit ERCP nin en sık görülen komplikasyonudur (Ort: %5) ve yüksek risk gurubundaki hastalarda bu sıklık %25 ‘e kadar yükselebilir. Pankreatit oluşumunda esas rolü hastaya bağlı risk faktörleri oynamaktadır.Gastroenterolog deneyimi ve kanülasyon güçlüğü pankreatit gelişiminde rol oynayan diğer önemli faktörlerdir. Belirtilen mortalite ve morbidite riskleri nedeniyle ERCP endikasyonu koyulurken seçici davranılması gerekir. Terapötik girişim gerekmeyeceği düşünülen vakalarda alternatif görüntüleme yöntemleri tercih edilmelidir.

Sonuç (2) Yapılan çalışmaların sonuçları somatostatin ve gabexate’ ın ERCP sonrasında ortaya çıkabilecek pankreatitin önlenmesinde kullanılabilecek ajanlar olduğunu göstermektedir. Bu tedavilerin, ortaya çıkmış pankreatitin baskılanmasındaki etkileri belirsiz olduğundan risk gurubundaki hastalarda ERCP öncesinde tedaviye başlanması pankreatit gelişiminin önlenmesi bakımından önemlidir. Geçici pankreatik stent yüksek riskli hastalarda etkili olduğu kanıtlanmış bir yöntemdir.

‘ Patients who need ERCP the least Sonuç (3) Peter Cotton’un sözü halen geçerliliğini sürdürmektedir; ‘ Patients who need ERCP the least are most likely to develop complications.’ Peter Cotton