HEPATOSELLÜLER KARSİNOM Kemoembolizasyon/Radyoembolizasyon Prof.Dr.Murat Cantaşdemir İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Girişimsel Radyoloji Bilim Dalı

HEPATOSELLÜLER KARSİNOM (HCC) HCC kanser nedenli ölümde 2. sırada yer almaktadır İnsidansı zamanla artış göstermektedir Yılda yaklaşık 750,000 yeni olgu bildirimi olmaktadır Olguların çoğu HCC nedeni ile ölmektedir Günümüzde, modern yaklaşımlarla 5 yıllık survey %26 ya kadar yükselmiştir Etyolojide; Viral hepatit, Alkol Non-alkolik steato-hepatit (NASH) Preventif tedavi çok önemli; HBV-HCV bulaşımın önlenmesi Alkol ve obesite ile savaş

HCC tedavisinde multidisipliner yaklaşım Hepatobilier cerrah Hepatolog/Gastroenterolog Medikal onkolog Nükleer tıp uzmanı Girişimsel radyolog

HCC Organizasyon Kurumları AASLD American Association for the Study of Liver Disease EASL European Association for the Study of the Liver EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer

HCC Evrelendirme Sistemi olguya yönelik tedavi seçiminde çok önemlidir ECOG Performans Skoru Child-Pugh Sınıflaması Lezyon karakteri ↓ Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) evrelemesinin temelini oluşturur

ECOG Performans Skoru SKOR KARAKTER Aktiftir 1 Aktiftir 1 Zor fiziksel aktivite kısıtlıdır 2 Semptomatik, ancak günlük aktivitelerini yapabilir 3 Günün yarısından çoğu yataktadır ve günlük aktiviteleri kısıtlıdır 4 Yatağa bağımlıdır

Child-Pugh Skoru A: 5-6 B: 7-9 C:10-15 1 2 3 Ensefalopati yok 1-2 3-4 Kimyasal/Biyokimyasal Skor 1 2 3 Ensefalopati yok 1-2 3-4 Assit az orta Albumin (g/dl) > 3.5 2.8-3.5 < 2.8 PT (sn artış) 1-4 4-6 > 6 Bilirubin (mg/dl) 2-3 A: 5-6 B: 7-9 C:10-15

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)

Çok Erken Evre HCC (BCLC stage 0) < 2 cm tek lezyon Satellit lezyon yok Makrovasküler invazyon yok ECOG 0 Child–Pugh A Tedavi; Rezeksiyon Tx (Transplantasyon) RF ablasyon 5 yıllık hayatta kalım % 70–90 Hepatology 1998;28:1241–1246 Gastroenterology 2009;137:850–855. Hepatology 2008;47:82–89

Erken Evre HCC (BCLC stage A) ≤ 3 cm tek veya 3 lezyon Makrovasküler invazyon yok ECOG 0-2 Child–Pugh A veya B Tedavi; Rezeksiyon Tx (Transplantasyon) RF ablasyon Tedavi sonrası 5 yıllık median survey %50–70 Doğal seyir → data azlığı nedeniyle net olmamakla birlikte median survey 36 ay civarında Hepatol 2008;48:S20–S37 Hepatology 2000;32:1224–1229

Orta Evre HCC (BCLC stage B) Makrovasküler invazyon yok Multinodüler ECOG 0-2 Child–Pugh A veya B Tedavi; TAKE Tadavisiz median survey 16 ay veya 2 yıllık %49 RCT/Meta analizlere göre TAKE surveyi ortalama 19–20 ay artırıyor En iyi senaryo → TAKE ye en iyi cevap verenlerde 36-45 ay En kötü senaryo → Tedavisiz grup (placebo arm of the SHARP trial-BCLC) Assit varlığı en kötü prognostik faktör Hepatology 2003;37:429–442 Gastroenterology 2006;131:461–469 J Hepatol 2007;46:474–481 N Engl J Med 2008;359:378–390 Hepatology 2000;32:233–238 Hepatology 2003;37:429–442 Hepatology 2010;51:1274–1283 Hepatology 2008;48:1312–1327 Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization (TACE) using DC beads. Implications for clinical practice and trial design. Hepatol, in press

İleri Evre HCC (BCLC stage C) Makrovasküler invazyon var (Portal veya Segmental) ECOG 1-2 Child–Pugh A veya B N1 ve/veya M1 Tedavi; Sorafenib (trozin kinaz inhibitör) Radyoembolizasyon? Tadavisiz median survey 6 ay veya yıllık %25 Sorafenib ile overall median survey 10.7 ay Hepatology 1999;29:62–67 Hepatology 2010;51:1274–1283 Hepatology 2008;48:1312–1327

Terminal Evre (BCLC stage D) ECOG 3-4 Child–Pugh C Tedavi; Destek tedavisi Median survey 3–4 ay veya yıllık %11 Hepatology 2010;51:1274–1283 Semin Liver Dis 1999;19:329–338

Tx (Transplantasyon) En efektif tedavidir Hem HCC hem de altta yatan KC hast. tedavisi En sık Milan kriterleri kullanılır ≤ 3 lezyon < 3 cm tek lezyon < 5 cm Bu kritelere uyan grubun 5 yıllık overall surveyi %75 (HCC siz tx gruba paralel oran)

Tx bekleme listesi (waiting list) Neo-adjuvant tedavi (bridging to Tx) Tx bekleme listesinde olan olgularda HCC progresyonunu önlemek ve Milan kriteri dışına çıkmayı engellemek için uygulanan tedavi (tahmini bekleme süresi 6 ayı aşacaksa uygulanır) ↓ RF ablasyon komplet nekroz oranı → % 12-55 TAKE komplet nekroz oranı → % 22–29 Ann Surg 2004;240:900–909 Hepatology 2005;41:1130–1137 Ann Surg 1997;226:688–701 Liver Transpl 2005;11:767–775 Liver Transpl 2006;12:665–673

Tx Endikasyon Artırımı (downstaging to Tx) Milan kriterlerine uymayan olguları bu kriterler içine sokabilecek tedavi ↓ RF ablasyon ve/veya TAKE ↓ 5 yıllık survey Milan içindekilere paralel

Tedavide BCLC Evre atlama kavramı (treatment stage migration concept) Evresine tam uymayan olguda ↓ bir sonraki uygun tedaviye veya bir sonraki evreye geçilir Örneğin; BCLC A evresindeki olgu RF ablasyona uygun değilse TAKE ye geçilir BCLC B evresindeki olgu en az 2 seans TAKE ye cevap vermediyse Sorafenib’e geçilir (SHARP trial . Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Jun;9(6):739-45. The SHARP trial has demonstrated that sorafenib is effective in prolonging median survival and time-to-progression in patients with advanced HCC and that it is generally well tolerated with a manageable adverse events profile.)

EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012

Institutional treatment algorithm for patients with HCC at the University hospital in Essen, Germany Radioembolization with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival. HEPATOLOGY, November 2010

HCC Embolizasyon Tedavisi bland embolizasyon cTAKE (klasik lipiodol kemoterapötik karışımı) DEB-TAKE (ilaç salınımlı TAKE) TARE (transarteryel radyo-embolizasyon) SIRT (selektif internal radyasyon tedavisi)

cTAKE Bland emb. DEB-TAKE Radyoembolizasyon Lipiodol+CTx+Partikül Tm devakülarizasyonu Washout engellenir Yüksek doz CTx Partikül:100-500 mikron Bland emb. Tm devaskülarizasyonu İskemi, hipoksi ve nekroz Partikül: 100-300 mikron Kapiller: 5-10 mikron Arteriol: 10-20 mikron DEB-TAKE Mikrosfer içinde CTx Tm devakülarizasyonu Yüksek doz CTx CTx salınımı (0.06mm) Partikül: 45-300 mikron Radyoembolizasyon β (beta) partikülü yayan radyoizotop Dokuda 2.5-11 mm yayılır Partikül: 20-60 mikron

Hasta seçimi Kemoembolizasyon Radyoembolizasyon HCC tanısı (görüntüleme/bx) Child-Pugh A-B Kompan. Child-Pugh C (selektif) ECOG < 3 Aktif enfeksiyon (-) Ensefalopati (-) Dirençli abondan assit (-) Bilier obs.?? (drenaj ile mümkün) Trombosit > 50.000 Total bilirubin < 3 mg/dl PVT ?? (KC fonk, kollateral, selektif) AST/ALT < X5 Tm volüm < %70 INR < X1.5 Yaygın olmayan EHT HCC tanısı (görüntüleme/bx) Child-Pugh A-B Kompan. Child-Pugh C (selektif) ECOG < 3 Aktif enfeksiyon (-) Ensefalopati (-) Dirençli abondan assit (-) Bilier obs.?? (drenaj ile mümkün) Trombosit > 50.000 Total bilirubin < 3 mg/dl PVT ?? (KC fonk, kollateral, selektif) AST/ALT < X5 Tm volüm < %70 INR < X1.5 Yaygın olmayan EHT

İşlem Öncesi Kemoembolizasyon Radyoembolizasyon Klinik vizit ve onam formu BT/MR son kez inceleme 12 saatlik açlık Hidrasyon Anestezi muayenesi Sedasyon/Laringeal maske Antibiyotik Antiemetik Antienflamatuar Klinik vizit ve onam formu BT/MR son kez inceleme 12 saatlik açlık Hidrasyon Anestezi muayenesi Sedasyon/Laringeal maske Antiemetik Antienflamatuar Antibiyotik (bilier staz/man./stent)

İşlem Kemoembolizasyon Radyoembolizasyon Ab.Aorta/SMA/ÇT/HA Selektif mikrokateterizasyon Lipiodol+CTx+Partikül enj. (cTAKE) Dox-DEB enj. (DEB-TAKE) Kontrol arteriogramlar Ab.Aorta/SMA/ÇT/HA Selektif mikrokateterizasyon GDA/Gastrik dal koil emb. (gerekirse) Tc99M-MAA enjeksiyonu SPECT BT veya Gama kamera+BT füzyon Doz hesaplama Vial ısmarlama Yt-90 enj. (Tc99M-MAA enj. noktası)

Radyoembolizasyon CT/HA anjiografi MAA tm de Arteryel anatomi-Varyasyon Gastrik-intestinal dalların emb. Hepatik izolasyon Tech-99m MAA enj. (test dozu) MAA tm de intestinal kaçış yok AC şant oranı < %17 Yt-90 mikrokürelerin HA enjeksiyonu

TARE

TARE

TARE

TACE

TACE

TARE sonrası TACE

TARE sonrası TACE

TARE sonrası TACE

TARE sonrası TACE

İşlem Sonrası Kemoembolizasyon Radyoembolizasyon Hidrasyon Ağrı kontrolü (PCA) 6 saat sonra oral beslenme Antiemetic Antibiyotik (5-7 gün) Post emb. send.yoksa 24 saat sonra taburcu 1-3-6 ay ve 1 yıl MR/BT/Biyokimya Ne zaman tekrar etmeyiz MR da > %90 nekroz 2 seans TAKE cevap yok Kontrendikasyon gelişti Down-stage tamamlandı Hidrasyon Mide koruyucu ajanlar 6 saat sonra oral beslenme Ağrı kontrolü (PCA) (gerekirse) Antiemetic (gerekirse) Antibiyotik (bilier staz/man./stent) 1-3-6 ay ve 1 yıl MR/BT/Biyokimya Ne zaman tekrar etmeyiz MR da > %90 nekroz 1 seans TARE cevap yok (TAKE ye geç) Kontrendikasyon gelişti Down-stage tamamlandı

Embolizasyona cevabın değerlendirilmesi Kontrastlı ve difüzyon sekanslı MR 3 fazlı (arteryel-portal-venöz fazlar) multislice BT ↓ birincil yöntemler PET-BT → HCC genelde düşük FDG uptake (birincil yöntem değil) AFP → başlangıç değeri yüksekse önemli kriterdir Biyokimya, MR veya BT → 1, 3, 6. AY ve sonrasında YILLIK takip MR ve BT bulgularına göre → WHO-RECIST-EASL-modifiye RECIST tam cevap (complete response) kısmi cevap (partial response) stabilite (stable disease) cevap yok (progressive disease)

Embolizasyona cevabın değerlendirilmesi WHO - Çapraz boyut RECIST - Max. çap EASL - Kontrastlanma Role of the EASL, RECIST, and WHO response guidelines alone or in combination for hepatocellular carcinoma: Radiologic–pathologic correlation Journal of Hepatology 2011

Embolizasyona cevabın değerlendirilmesinde yeni yöntem: Modifiye RECIST En uzun boyut yerine, en uzun kontrast tutan boyutun kriter olarak kullanılması Modified RECIST (mRECIST) Assessment for Hepatocellular Carcinoma SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 30, NUMBER 1 2010

Plevral efüzyon / Assit Portal LAM PVT Yeni lezyon Target lezyon Modalite Cevap RECIST mRECIST CR lezyon yok kontrast yok PR boyutda en az %30 ↓ kontrastlanmada en az %30 ↓ SD PR veya PD olmayan PD en küçük çapta en az %20 ↑ en küçük kontrastlanma çapında en az %20 ↑ Non-target lezyon Modalite Cevap RECIST mRECIST CR lezyon yok kontrast yok IR/SD 1-2 lezyon (boyutsal) 1-2 lezyon (kontrast) PD Yeni lezyon/boyutsal ↑ Yeni lezyon/kontrast ↑ mRECIST önerileri Plevral efüzyon / Assit sito-patolojik inceleme şart, (+) ise PD Portal LAM kısa çapı ≥ 2cm malign olarak kabul edilir PVT ölçülemez kabul edilir / non-target lezyon olarak kabul edilir Yeni lezyon uzun çapı ≥ 2cm ve tipik kontrast paterni HCC ise HCC olarak kabul edilir Kontroller arası ≥ 1cm artış varsa HCC olarak kabul edilir

KEMOEMBOLİZASYON Sonuçlar 4966 8510 172 173 104 1 yıl: % 82 Takayasu Gastroenterology 2006 Lewandowski Radiology 2010 Jpn J Clin Onco 2012 Lammer Precision V CVIR 2010 Malagari CVIR 2012 Pawlik J Clin Oncol 2011 Burrel J Hepatol Amaç cTAKE survey analizi görüntüleme endikasyon güncel algoritim cTAKE, DEB-TAKE karşılaş. DEB-TAKE, Bland emb. karşılaş. DEB-TAKE 5 yıllık survey DEB-TAKE+ Sorafenib Faz II çalışma DEB-TAKE survey analizi Olgu (n) 8510 172 4966 cTAKE : 108 DEB-TAKE: 93 DEB-TAKE: 41 Bland : 43 173 35 104 Cevap - WHO: % 31 EASL: % 64 cTAKE : %22 DEB-TAKE: %27 DEB-TAKE: %73 Bland : %60 EASL CR: %23 EASL PR: %48 EASL: % 58 TTP (ay) 7.9 DEB-TAKE: 10.6 Bland : 9.1 Survey 1 yıl: % 82 3 yıl: % 47 5 yıl: % 26 7 yıl: %16 BCLC A: 40 ay BCLC B: 17.4 ay BCLC C: 6.3 ay 1 yıl: % 87 3 yıl: % 55 5 yıl: % 34 1 yıllık izlemde fark yok 1 yıl: % 93.6 3 yıl: % 62 5 yıl: % 22.5 BCLC A:54.2 ay BCLC B:47.7 ay Overall:48.6 ay

RADYOEMBOLİZASYON Sonuçlar Salem Gastroenterology 2010 Hilgard Hepatology 2010 Sangro 2011 Gastroenterology 2011 Mazzaferro 2012 Amaç Klinik sonuç (Avrupa’da) Prognostik faktörler (Avrupa’da) Yt-90 - cTAKE karşılaştırma Orta-İleri evre olgılarda Yt-90 Olgu (n) 291 108 325 Yt-90 : 123 cTAKE : 122 52 Cevap WHO : %42 EASL : %57 EASL : %40 - Yt-90 : %49 cTAKE : %36 WHO : %40 TTP (ay) 7.9 10 Yt-90 : 13.3 cTAKE : 8.4 11 Survey (ay) Child-Pugh A: 17.2 Child-Pugh B: 7.7 16.4 BCLC A: 24.4 BCLC B: 16.9 BCLC C: 10 Yt-90 : 20.5 cTAKE : 17.4 15

cTAKE vs. DEB-TAKE ??? Comparative study between doxorubicin-eluting beads and conventional transarterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma J Hepatol 2012 Dec;57(6):1244-50 129 olgu 69 DEB-TAKE 60 c-TAKE Cevap → DEB-TAKE > cTAKE TTP → DEB-TAKE > cTAKE Toksisite → DEB-TAKE = cTAKE Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study CVIR 2010 Feb;33(1):41-52 212 olgu Cevap-kontrol → DEB-TAKE > cTAKE Toksisite-tolerans → DEB-TAKE > cTAKE

TAKE vs. Yt-90 ???? A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization. Am J Transplant 2009 Aug;9(8):1920-8 United Network for Organ Sharing (UNOS) Downstaging HCC UNOS T3-T2 → TARE Yt-90 > TAKE (%58 vs. %31) PR (kısmi cevap) → TARE Yt-90 > TAKE (%61 vs. %37) Overall survey → TARE Yt-90 > TAKE Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011 Cevap → TARE Yt-90 > TAKE TTP → TARE Yt-90 > TAKE Toksisite → TARE Yt-90 > TAKE Survey → TARE Yt-90 = TAKE Efficacy and Safety of Transarterial Radioembolization Versus Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012 CR (tam cevap) → TARE Yt-90 > TAKE (%12 vs.%4) Genel Cevap → TARE Yt-90 = TAKE Median survey → TARE Yt-90 = TAKE Efektivite → TARE Yt-90 = TAKE *Transarterial RAdioembolization Versus ChemoEmbolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) (TRACE) Drug: TACE-DEB; Drug: 90Y-RE *Chemoembolization Versus Radioembolization in Treating Patients With Liver Cancer That Cannot Be Treated With Radiofrequency Ablation Or Surgery Radiation: yttrium Y 90 glass microspheres; Drug: Cisplatin; Drug: Mitomycin; Drug: Doxorubicin *Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) Versus Transarterial Chemoembolisation (TACE) for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Procedure: DEB TACE; Procedure: SIRT

Yeni trend; Embolizasyon+Sorafenib Transarterial Chemoembolization Plus Sorafenib: A Sequential Therapeutic Scheme for HCV-Related Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Clinical Trial The Oncologist 2012 Phase II study of concurrent transarterial chemoembolization and sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2012 TAKE+Sorafenib devam eden 30 a yakın clinical trail mevcut Clinical Trail: Y-90 Alone or With Sorafenib for Pre-Transplant Hepatocellular Carcinoma Drug: Sorafenib; Drug: Yttrium-90 (Y-90)

Take home notes HCC tedavisinde multidisipliner yaklaşım ön plana çıkmaktadır HCC Evrelendirme Sistemi olguya yönelik tedavi seçiminde çok önemlidir Küratif tedavi → Cerrahi ve RF Evre B yi tedavisiz bırakma, ilk planda TAKE uygula Tx bridging ve downstaging de TARE ve TAKE ↓ surveyi uzatır ve Tx olasılığını korur Multinodüler >10 cm lezyon Portal ven invazyonu Rekürren lezyon Toleransı düşük olgu Genel durumu/lab. görece iyi Evre C Görüntlemede kontrastlı MR ilk planda kullanılmalı Efüzyon ve ekstrahepatik lezyonları gözden kaçırmayalım } TARE

Take home notes Süperselektif embolizasyon tercih edilmeli Hedef dışı embolizasyona çok dikkat!!! DEB-TAKE kullanımı kolay, cevap oranı cTAKE ile yarışabilir nitelikte Guide-line larda henüz yok ama zor vakalarda TARE tercih edilebilir ve toksisite-tolerans-preTx de olumlu sonuçları var

Teşekkürler!!