POLIKISTIK OVER SENDROMU Tanı ve Tedavi Prof.Dr.Bülent Gülekli Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Ovulatuvar disfonksiyon Hiperandrojeneminin klinik ve / veya NIH / NICHD (1990) Ovulatuvar disfonksiyon Hiperandrojeneminin klinik ve / veya biyokimyasal bulguları Hiperandrojenemi yapan diğer hastalıkların dışlanması (KAH, AST, HiperPRL, tiroid bozuklukları gibi) BG

PCOS açıklanamayan hiperandrojenik kronik anovülasyonla seyreden heterojen bir hastalıktır. Etiolojisi belli değildir. Tedavisi de semptomlara yönelik ve ampriktir. (ACOG Bülteni, Kasım 2002) BG

Semptomlar Hiperandrojenizm Hiperinsülinemi İnfertilite (%75) Hirsutism Akne Alopesi Amenore DUK Hiperinsülinemi IGT (%31-35) Tip 2 DM (%7.5-10) Dislipidemi & Obesite KAH, HT Recurrent Abortus Preeclampsi End. Hiperplazi & Ca BG

PCOS için Tanı Protokolü (R. Homburg; Hum Reprod 2002;17:2495—99) Menstrüel bozukluklar Hirsutism Akne Anovulatuar infertilite 1. Semptomlar 2. Ultrasonografi PCO (+) Tanı Doğrulanır PCO (-) Artmış serum T Artmış LH Açlık Glukoz/İns<4,5 Artmış FAI Bir veya daha fazla pozitif ise 3. Biyokimyasal testler BG

Rotterdam 2003 Concencus Meeting Kronik oligo ve/veya anovülasyon Klinik ve / veya biyokimyasal hiperandrojenizm Polikistik overlerin USG bulguları Hiperandrojeneminin diğer sebeplerinin dışlanması BG

Patofizyolojide rol oynayan faktörler Hipotalamus-hipofiz gonad aksında değişiklikler Ovaryan değişiklikler Artmış insülin direnci ve hiperinsülinemi Adrenal androjen aktivite artışı ? Genetik BG

PCOS ve Genetik PCOS’in ailesel bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Ancak kalıtsallığın modeli tam olarak ortaya konulamamıştır. Heterojen bir hastalıktır ve evrensel kabul görmüş bir tanı kriteri yoktur. Erkek fenotipi belli değildir. BG

BG

PCOS ve İnsülin Resistansı PCOS’li hastaların %30-50’sinde insülin resistansı ve % 7-10’unda Tip II DM bulunur. PCOS’de insülin resistansı selektifdir. Glukoz metabolizmasına insülin duyarlılığı azalırken, insülinin ovaryan etkilerinde değişiklik olmaz. BG

Klinik ve in vitro çalışmalarda insülinin, gonadotropinlerden bağımsız olarak ovaryan androjen sentezini uyardığı gösterilmiştir. Otoantikor veya reseptör defektine bağlı şiddetli insülin resistansı olanlarda ileri derece hirsutism ve virilizm bulunur. BG

Kompansatuvar Hiperinsülinemi İnsülin rezistansı Kompansatuvar Hiperinsülinemi ? Over Neden-ve-etki ilişkisi Androjenler Serum insülin BG

Normo-insülinemik hastalar Hiper-insülinemik hastalar Hasta sayısı 14 20 Obes Zayıf Obes Zayıf 3 11 14 6 BMI 23.2+4.1 P<0.05 27.8+5.3 SHBG P<0.001 48.47+29.3 23.29+8.2 FAI (Tx100)/SHBG 4.12+1.9 P<0.005 11.39+5.4 Fulghesu et al. J.C.E.M. 1997 BG

Tedavi protokolü E2 12 4 amp 1 Adet hCG 5,000 FSH 8 14 18 E2 Fulghesu et al. J.C.E.M. 1997 BG

Stimülasyon Sonuçları Normo-insülinemik hastalar Hiper-insülinemik hastalar Siklus sayısı 21 57.7+18.7 23.8% 85.7% 28.5% 16.6% 1395+472 31 54+18 64.5% 83.8% 16% 20% 1507+727 Doz/BMI FSH dozu Ovulasyon oranı OHSS P<0.05 Gebelik Düşük Fulghesu et al. J.C.E.M. 1997 BG

Follikül sayısı Çap >12 mm ve <16 mm hCG enjeksiyonundan sonraki günler Fulghesu et al. J.C.E.M. 1997 BG

BG

Hirsutism skorlama sistemi- Modifiye Ferriman- Gallwey sistemi

Hirsutizm tedavisi Üç grupta sınıflanır; 1- Androjen üretimini azaltmak için kaynağa yönelik medikal tedavi. 2- Hedef organda androjenik etkiyi bloke etmek amacıyla yapılan medikal tedavi. 3- Mekanik yöntemlerle kılların alınması. BG

HİRSUTİSM ve AKNE Ovarian Supresyon Adrenal Supresyon OCP Glukokortikoidler Progestin GnRH-a Kilo verme Antiandrojen Mekanik Yöntem Spironolakton Depilatuar Cyproterone Acetate Elektroliz Flutamid Kozmetik ajan Ketakonazol 5 alfa Redüktaz İnh Finasterid BG

PCOS: Değişik tedavi seçenekleri Farmakolojik Tedavi Cerrahi Tedavi Hiperinsülinemi? İnsüline karşı duyarlılığı arttıran ilaçlar Wedge rezeksiyon Elektro- koterizasyon hMG uFSH HP-FSH rec-FSH Gonadotropinler GnRH-analogları CC – Aromataz inh. BG

PCOS: Tedavinin Amaçları Anovulasyon- İnfertilite PCOS: Tedavinin Amaçları Ovulasyonu gebelikle sonuçlanacak tarzda indüklemek Gebelik kayıpları insidansını en aza indirmek Çoğul gebelikleri önlemek OHSS riskini en aza indirmek BG

Gonadotropin Tedavisi hMG vs uFSH vs rec-FSH GnRH-a ile birlikte veya GnRH-a olmaksızın Gonadotropin uygulamasının farklı şekilleri Geleneksel Kronik düşük doz basamaklı artan Basamaklı azalan BG

FSH uygulama şekilleri Kronik Düşük Doz (CLD): S. Franks et al. Basamaklı Azalan (SD): B. Fauser et al. Ardışık (SE): J.N. Hugues et al. 75 IU 100 IU hCG 50 IU 50 IU Days 7 14 21 28 100 IU 75 IU 50 IU hCG Foll. ³ 10 mm ½ 100 IU 75 IU 50 IU 50 IU hCG 6 12 Foll. ³ 14 mm BG

Low-Dose FSH vs Conventional Regimen for PCOS Table. Response to Treatment Conventional Chronic Significance Low dose (p) No. of cycles 48 59 Days of treatment 12.8±4.6 17.4±8.0 =0.01 Dailly effec. dose(IU) 165±62 112.5±45 <0.0001 E2 on day of hCG 1024±596 452±327 <0.0001 No of cycles with one follicle only >16mm(%) 13 (27) 39 (74) =0.0001 Pregnancies 6 (24) 10 (40) NS OHSS No of cycles(%) 5(10.9) 0 <0.02 Multiple pregnancy 2/6 (33) 0/10 Homburg et al Fertil Steril,1995 BG

SONUÇLAR Lokomotor malformasyon (p < 0.0005, 95%CI = 2.64 – 27.0) 1995 -2004 arasında letrozole Rx sonucu doğan 171 bebekten takibi olan 150 ise aynı dönemde St Mary hastanesinde doğan 36.050 bebek malformasyon açısından kıyaslanmış SONUÇLAR Non Diabetik 77 gebe ile kontrol arasında doğum ağırlığında fark Ø 20 Gestasyonel D.M 17 term doğumu olanların kontrol gruba kıyasla LBW oranı daha yüksek (p < 0.002,95%CI = 11.3- 136.6) Major malformasyon oranında iki grup arasında fark yok (p < 0.25, 95%CI = 0.78- 11.1) Lokomotor malformasyon (p < 0.0005, 95%CI = 2.64 – 27.0) Kardiak anomali (p < 0.0006 ,95%CI = 3.30 – 58.1) BG

Kongenital Fetal Anomali CC 19/397 (%4.8) Letrozole 14/514 (%2.4) Letrozol grubunda 1 fetusda (%0.2), CC grubunda 4 fetusda (%1) VSD saptandı. Genel olarak kardiak anomali riski CC grubunda letrozol grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (%1.8 vs %0,02; p=0.02) Tulandi T. et al. BG

Letrozol kullanan kadınların fetuslarında görülen malformasyonlar BG

BG

BG

Reprints & Permissions Welcome Guest Renew, Subscribe or Create Account Sign In The New England Journal of Medicine                                                                        Home Articles Issues Specialties & Topics For Authors Advanced Search ORİGİNAL ARTİCLE Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome Richard S. Legro, M.D., Huiman X. Barnhart, Ph.D., William D. Schlaff, M.D., Bruce R. Carr, M.D., Michael P. Diamond, M.D., Sandra A. Carson, M.D., Michael P. Steinkampf, M.D., Christos Coutifaris, M.D., Ph.D., Peter G. McGovern, M.D., Nicholas A. Cataldo, M.D., Gabriella G. Gosman, M.D., John E. Nestler, M.D., Linda C. Giudice, M.D., Ph.D., Phyllis C. Leppert, M.D., Ph.D., and Evan R. Myers, M.D., M.P.H. for the Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network N Engl J Med 2007; 356:551-566February 8, 2007 Abstract Article References Citing Articles (67) Letters Background The polycystic ovary syndrome is a common cause of infertility. Clomiphene and insulin sensitizers are used alone and in combination to induce ovulation, but it is unknown whether one approach is superior. Full Text of Background... Methods We randomly assigned 626 infertile women with the polycystic ovary syndrome to receive clomiphene citrate plus placebo, extended-release metformin plus placebo, or a combination of metformin and clomiphene for up to 6 months. Medication was discontinued when pregnancy was confirmed, and subjects were followed until delivery. Full Text of Methods... Results The live-birth rate was 22.5% (47 of 209 subjects) in the clomiphene group, 7.2% (15 of 208) in the metformin group, and 26.8% (56 of 209) in the combination-therapy group (P<0.001 for metformin vs. both clomiphene and combination therapy; P=0.31 for clomiphene vs. combination therapy). Among pregnancies, the rate of multiple pregnancy was 6.0% in the clomiphene group, 0% in the metformin group, and 3.1% in the combination-therapy group. The rates of first-trimester pregnancy loss did not differ significantly among the groups. However, the conception rate among subjects who ovulated was significantly lower in the metformin group (21.7%) than in either the clomiphene group (39.5%, P=0.002) or the combination-therapy group (46.0%, P<0.001). With the exception of pregnancy complications, adverse-event rates were similar in all groups, though gastrointestinal side effects were more frequent, and vasomotor and ovulatory symptoms less frequent, in the metformin group than in the clomiphene group. Full Text of Results... Conclusions Clomiphene is superior to metformin in achieving live birth in infertile women with the polycystic ovary syndrome, although multiple birth is a complication. (ClinicalTrials.gov number, NCT00068861.) Full Text of Discussion... Read the Full Article... Source Information From Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey (R.S.L.); Duke University Medical Center, Durham, NC (H.X.B., E.R.M.); University of Colorado, Denver (W.D.S.); University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas (B.R.C.); Wayne State University, Detroit (M.P.D.); Baylor College of Medicine, Houston (S.A.C.); University of Alabama, Birmingham (M.P.S.); University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia (C.C.); University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark (P.G.M.); Stanford University, Stanford, CA (N.A.C.); University of Pittsburgh, Pittsburgh (G.G.G.); Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond (J.E.N.); University of California at San Francisco, San Francisco (L.C.G.); and the National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, MD (P.C.L.). Address reprint requests to Dr. Legro at the Department of Obstetrics and Gynecology, Pennsylvania State University College of Medicine, M.S. Hershey Medical Center, 500 University Dr., H103, Hershey, PA 17033, or at rsl1@psu.edu. Other members of the Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network are listed in the Appendix. Media in This Article Figure 1 Enrollment and Outcomes.Figure 2 Kaplan–Meier Curves for Live Birth, According to Study Group (Panel A) and Body-Mass Index (BMI) (Panel B). Article Activity 67 articles have cited this article Tools PDF Print Download Citation Slide Set E-Mail Save Article Alert Reprints & Permissions Related Articles EDİTORİAL TREATİNG THE POLYCYSTİC OVARY SYNDROME THE OLD-FASHİONED WAY FEBRUARY 8, 2007 | D.S. GUZİCK CORRESPONDENCE TREATMENT OF INFERTİLİTY İN THE POLYCYSTİC OVARY SYNDROME MAY 10, 2007 More In Research February 8, 2007 Trends: Most Viewed (LAST WEEK) UP İN THE AİR — SUSPENDİNG ETHİCAL MEDİCAL PRACTİCE NOVEMBER 18, 2010 DRUG-ELUTİNG VERSUS BARE-METAL STENTS İN LARGE CORONARY ARTERİES IN-CENTER HEMODİALYSİS SİX TİMES PER WEEK VERSUS THREE TİMES PER WEEK More Trends                                                                                                                         Content: Home Current Issue Articles Issue Index Specialties & Topics Multimedia & Images Archive 1812-1989 Information For: Authors Reviewers Subscribers Institutions Media Advertisers Services: Subscribe Renew Pay Bill Activate Subscription Create or Manage Account Alerts RSS & Podcasts Submit a Manuscript Help Resources: Physician Jobs Weekly CME Program Review CME Program Medical Meetings Conventions FAQs Journal Watch NEJM: About Product Information Editors & Publishers Terms of Use Privacy Policy Copyright Advertising Policies Contact Us Follow us          Manage Account Manage Alerts Manage Saved Items   Article Category Research Reviews Clinical Cases Perspective Commentary Other Browse all articles Multimedia Videos in Clinical Medicine Images in Clinical Medicine Interactive Medical Cases Weekly Audio Summaries Browse all multimedia   This Week Last Week Browse full index   Selected Specialties Cardiology Endocrinology Gastroenterology Genetics Hematology/Oncology Infectious Disease Nephrology Neurology/Neurosurgery Obstetrics/Gynecology Pediatrics Pulmonary/Critical Care Surgery Browse all Specialties & Topics Featured Topics Health Policy and Reform Haiti after the Earthquake   Author Center Submit a Manuscript or Letter Track a Manuscript Help   NEJM.org Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİKLERİ DİET EGZERSİZ FARMAKOLOJİK TEDAVİ ve BARİATRİK CERRAHİ BG

Genel sonuçlar -I PCOS olması muhtemel ve gebelik arzulayan kadında; çifte infertilite nedenleri ile birlikte diğer tüm sağlık problemleri de ekarte edilmelidir Gebelik Rx öncesinde kilolu kadınlarda YTD, özellikle de kilo verme ve egzersiz ile birlikte sigara ve alkol konusu gündemde tutulmalıdır Ov ind için birinci ajan hala CC’dır CC başarısızlığında ya eksojen gt’ler yada LOS önerilmelidir. Her ikisininde avantaj ve dezavantajları nedeni ile karar kişisel olmalıdır. Eksojen gt’ler çoğul gebelik ve yakın monitorizasyon ile birliktedir. LOS genellikle etkin olmakla birlikte hastaların <%50’sinde ek ov ind gereksinimi ortaya çıkmaktadır BG

Genel sonuçlar -II Genel sonuçta (CC ve gt birarada) kümülatif tekil canlı doğum oranı %72’dir PCOS’da önerilen 3. etkin Rx biçimi IVF’dir. Eldeki datalar (Genç) PCOS’li kadında tek ET ile çoğul riski anlamlı olarak düştüğünü göstermektedir PCOS’de metformin kullanımı sadece glukoz intoleransı olanlarla sınırlı olup bu ilacın ov ind’da rutin kullanımı önerilmemektedir Aromataz inh’lerinin rutin ov ind’da kullanımı için yeterli veri yoktur PCOS’da tekil gebelik dahi hem anne hemde bebek için artmış sağlık riskleri taşımaktadır BG

BG

BG