Valproat FDA tarafından onaylanmış endikasyonlar Tek başına veya diğer nöbet türleri ile birlikte meydana gelen karmaşık kısmi nöbetlerin monoterapisi veya ek tedavisi Basit veya karmaşık yokluk (absans nöbetlerinin monoterapisinde Absans nöbeti dahil olmak üzere birden fazla nöbeti olan hastaların ek tedavisi Migren profilaksisi İki uçlu bozukluk akut manik dönemlerin tedavisinde IV formu. Oral alamayan hastalarda kullanılmasına izin verilmiştir.  1970’lerda ilk klinik gözlemleri yapılmıştır.

Farmakolojik özellikler Valproatın tüm formülasyonları hızlı şekilde absorbe edilmektedir. Oral uygulamadan 3-4 saat sonra zirve plazma konsantrasyonları elde edilebilmektedir. Plazma yarı ömrü 10-16 saat arasındadır. Sitokrom P450 enzimlerini (KBZ) indükleyen ilaçlarla birlikte alındığında yarı ömrü daha kısa olmaktadır .

Uzun salınımlı formulasyonu doz aralarında daha düşük Cmax ve daha yüksek Cmin elde etmek amacıyla günde tek doz olacak şekilde tasarlanmıştır. Uzun salınım formülasyonu doğrudan salınım formülasyonun %80 biyoyararlanımına eş değerdir. 1000 mg DS 1250 mg US Bazı yan etkiler Cmax ile ilişkilidir.

Valproat, özelikle albümin olmak üzere proteine yüksek derece bağlanır (%90-95). Valproatın bağlanmayan kısmı aktiftir ve kan beyin bariyerini daha rahat geçmektedir. Diğer psikotropik ajanlarla birlikte kullanıldığında diğer ilaçların(lamotrijin, KBZ) serbest seviyelerini artırabilir.

Farmakodinamik özelikler Valproat , birden fazla sentez ve degradasyon aktivitesi yoluyla beyin GABA seviyelerinin yükseltilmesi ve diğer nörotransmiterlerin, voltaja duyarlı Na kanallarını, ekstrahipotalamik nöropeptidlerin, sekonder iletim sistemlerinin ve nörokorumanın modülasyonu yoluyla antikonvülzan ve duygu durum dengeleyici etkilerini gerçekleştirmektedir

Klinik öncesi çalışmalar Valproatın çeşitli presinaptik veya post sinaptik mekanizmalar yoluyla beynin belirli bölgelerinde GABAerjik sentezi artırdığı gösterilmiştir.

Bu mekanizmalar örneğin glutamat dekarboksilazın faaliyete geçirilmesi yoluyla GABA sentezinin artırılması, GABA transaminazının engellenmesi yoluyla GABA katabolizmasının engellenmesi, Ca⁺ akışına tepki olarak GABA’ nın doğrudan salınımı GABA taşıyıcısının tersine çevrilmesi veya postsinaptik GABA tip A reseptörü aktivasyon etkileridir.

Glutamik asit glutamik asit (+) dekarboksilaz GABA (-) transaminaz Süksinik semialdehit

Lityum inositol monofosfataz aktivitesini azaltmasına rağmen valproat artırır. Bcl-2 seviyesini yükseltir

Doz ve kullanımı Ayakta tedavi edilen hastalarda bir hastaya valproat verilmeden önce başlangıç KC tetkikleri ve tam kan sayımı yapılmalıdır. Ancak hipomani ve tam mani tedavi endikasyonları gibi daha acil durumlarda ilaca başlanırken veya daha sonra eş zamanlı olarak gerçekleştirilebilir. Uygun başlangıç dozu günde 3 kez 250 mg’ dır ve tedavi sınırına kadar( > 50 mg/L) her birkaç günde 250- 500 mg artırılabilir.

Sabit serum dozuna ulaşıldığında dozların yatmadan önceye toplanması tedaviye bağlılığı artırabilir. Akut manide hızlı valproat yüklemesi (günde 20 mg/kg) standart titrasyondan daha hızlı terapotik serum seviyeleri oluşturmuştur ve mani belirtilerinin hızlı bir şekilde azaltılmasında iyi tolere edilmiştir, güvenilir ve etkilidir.

Plazma valproat düzeyi bu ilacın etkililiğinin iyi bir göstergesi değildir bu nedenle rutin plazma düzeyi izlemenin yararı yoktur.

Manideki etkin doz aralığı 45-125 μg/mL olarak kabul edilmekle beraber 125 μg/ml üstü dozu tolere eden hastalarda daha fazla düzelme görülebilir. Bir çalışmada bipolar II ve siklotimili hastaların 50 μg/ML’ den daha az serum valproat konsantrasyonlarına cevap verdikleri görülmüştür.

Bipolar bozuklukta valproat tedavisi 15-20 mg/kg /gün dozunda başlanır. Akut manili hastalarda daha hızlı cevap almak için 20-30 mg/kg gün oral yükleme dozu verilebilir. Doz artırılması ilacın etki ve yan etkileri göz önünde bulundurularak yapılır. Sedasyon, iştah artışı, beyaz kan hücresi ve platelet sayısında azalma serum konsantrasyonu 100/ug/mL den fazla olanlarda daha sık görülmektedir.

Kan seviyesi 75-100 μg/ml doz aralığında olan hastalarda atak sıklığı daha az olarak rapor edilmiştir.

Yan etkiler KC yetmezliği pankreatit ve üre döngüsü bozuklukları ile ilişkili hiperamonemi ensefalopatisi ciddi yan etkileridir. Valproat tedavisine başlamadan önce Kc işlev testlerinin yapılması önemlidir ancak başlangıç testleri veya seri laboratuar izlemleri ciddi hepato toksisitenin veya pankreatitin her zaman önceden kestirilmesini sağlamaz bu yüzden yakın klinik takip daha etkilidir.

Gastroentestinal etkiler Bulantı Kusma, Diyare, Dispepsi Anoreksiya bunlar doz bağımlıdır. Genellikle tedavinin başında görülür ve sıklıkla geçicidir.

Tremor Valproata bağlı tremor benign esansiyel tremora benzer Nöbet bozukluğuna bağlı alanlarda bipolar olanlardan daha sık görülür. Tremor dozaj azalmasına cevap verebileceği gibi propranolol ile de tedavi edilebilir.

Sedasyon Hafif-orta sedasyon yaygındır genellikle tedavinin başında görülür. Bu yan etki doz bağımlıdır doz azaltılması, uzun salınımlı formülasyonların kullanımı ve ilacın yatma zamanı alınması ile azaltılabilir. Yaşlılarda doz artırımı daha düşük oranlarda yapılamalı.

Saç dökülmesi Valproatın bağırsaklarda metallerle şelasyon yapması ve histon deasetilazı etkilemesine bağlıdır. İlacın alınmasından birkaç saat önce veya sonra vitaminlerin alınması ile bu yan etki kontrol altına alınır.

Pankreatit Çok nadirdir ve doz bağımsızdır. Asemptomatik hastalarda amilaz düzeyi bakılması anlamlı değildir.

Hematolojik etkiler Lökopeni ve trombositopeni direkt olarak yüksek serum valproat seviyeleri ile ilişkilidir. Genellikle 100 ug/mL üstündeki dozlarda oluşur. Trombositopeni genellikle hafiftir doz azaltılmasıyla bu yan etki yönetilir.

Hepatotoksisite KBZ gibi Valproat metabolizması ile ilişkili enzimleri indükleyen antikonvülzanların eş zamanlı kullanılmasında aktif hepatotoksit olan 2-propil -4-pentenoikasit konsantrasyonu arttığı için hepatotoksisite gelişim riski artar. Doz bağımsızdır Mental retardasyon, çoklu ilaç kullanımı ve 2 yaşından küçüklerde oran 1:800 1:118.000 normal populasyonda

Kilo alımı İştah artışı ile ilişkilidir. 125 ug/mL üzerindeki dozlarda daha sık görülür. Dozaj azaltılmalıdır veya alternatif kilo alım riski olmayan tedaviler uygulanmalı.

Gebelik Gebelik kategorisi D dir. Nöral tüp defekt oranları %1-4 tür.

Polikistik over sendromu Kadın hastalarda %4-12 PCOS ve overyan infertiliteye yol açmaktadır. Epilepsi hastalarında PCOS oranları normal topluma göre daha sık görülmektedir. Bipolar bozukluk olan hastalarda menstürel düzensizlik daha sık görülmektedir