HORMONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Prof. Dr. Güldal KIRKALI Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Dönem I – 11. Modül ( 15 Nisan 2004)

AMAÇ Çeşitli hormonların etki mekanizmalarının öğrenilmesi ve bu mekanizmaların birbirleriyle karşılaştırılarak irdelenmesi G.Kırkalı,2004

HEDEFLER Hücreler arası sinyal sistemler Sinyal moleküller ve reseptörler Protein, peptid hormonlar, büyüme faktörleri, nörotransmitterlerin etki mekanizmaları Tiroid ve steroid hormonların etki mekanizmaları G.Kırkalı,2004

Hücreler Arası Haberleşme 1-Direkt hücre-hücre bağlantısı ile (Adhezyon molekülleri, GF-R) 2-Salgılanan moleküller aracılığı ile Endokrin (hormonlar) Parakrin (GF ve sitokinler) Otokrin (GF ve sitokinler) G.Kırkalı,2004

Hücrelerin Yanıt Verdiği Bazı Sinyaller Antijenler Hücre yüzeyi glikoproteinler /oligosakk. Gelişim sinyalleri Ekstrasellüler matriks bileşenleri Büyüme faktörleri Hormonlar Işık Nörotransmitterler Koku ve tat G.Kırkalı,2004

Sinyal İletiminin Moleküler Mekanizmaları Spesifiklik (=Özgüllük) Amplifikasyon (=Çoğalma) Desensitizasyon (=Duyarlılığın yitimi) İntegrasyon (=Birleştirme) G.Kırkalı,2004

G.Kırkalı,2004

G.Kırkalı,2004

G.Kırkalı,2004

G.Kırkalı,2004

SİNYAL MEKANİZMALARI İyon kapılı kanallar (örn.asetilkolin resep.) 2. Reseptör enzimler (örn.insülin resep.) 3. -adrenerjik resep.(serpentin resep.) GTP-bağlayıcı prot.(örn.epinefrin) 4. Steroid reseptörler (örn. steroid ve tiroid hormonlar) G.Kırkalı,2004

G.Kırkalı,2004

2. Reseptör kanalı açılır 3. İyon kanaldan geçer 1. Transmitter bağlanır 2. Reseptör kanalı açılır 3. İyon kanaldan geçer *Etkileri ani ve kısa sürelidir (ms) *Reseptör ve efektör aynı molekül * Ör: nAsetilkolin reseptörü G.Kırkalı,2004

Asetilkolin Reseptörünün Evreleri G.Kırkalı,2004

Sinir iletiminde voltaj kapılı ve ligand kapılı iyon kanallarının rolleri G.Kırkalı,2004

RESEPTÖR ENZİMLER 1. Örnek İnsülin Reseptörü G.Kırkalı,2004

İnsülin ile gen ekspresyonunun düzenlenmesi G.Kırkalı,2004

İnsülin ile glikojen sentaz aktivasyonu

RESEPTÖR ENZİMLER G.Kırkalı,2004

RESEPTÖR ENZİMLER 2. Örnek Guanilil siklaz G.Kırkalı,2004

Epinefrin Sinyal İletimi: -adrenerjik yol G.Kırkalı,2004

Adenilil siklaz İntegral protein G.Kırkalı,2004

Gs proteininin kendini inaktive etmesi İntrinsik GTP az G.Kırkalı,2004

G.Kırkalı,2004

G Protein Tipleri Gs--------- Adenil siklaz akt., Ca kanal akt. Gi---- ----- Adenil siklaz inh. Gi---- ---- K kanal akt. Go--- ---- K kanal akt., Ca kanal inakt., PLC-  akt. Gt-------- cGMP fosfodiesteraz akt,(fotoresep) Gq--- ---- PLC- akt. G.Kırkalı,2004

cAMP-Bağımlı Protein Kinaz (PKA) Aktivasyonu G.Kırkalı,2004

PKA’nın katalitik subuniti nukleus membranından geçer. CRE bağlayıcı protein (CREB) CRE: cAMP yanıt elementi (proliferasyon/ Diferansiasyon genlerinin Kontrolü) G.Kırkalı,2004

Epinefrin kaskadı G.Kırkalı,2004

cAMP Yıkılımının İnhibisyonu G.Kırkalı,2004

İkincil Haberci Olarak cAMP Kullanan Bazı Sinyaller Kortikotropin (ACTH) Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Dopamin Epinefrin (-adrenerjik) Folikül stimulan hormon (FSH) Glukagon Luteinizan hormon (LH) Paratiroid hormon (PTH) Tiroid stimulan hormon (TSH) G.Kırkalı,2004

Uzun süre ligand ile etkileşime giren reseptör desensitize olur G-protein eşleşmiş reseptörlerin desensitizasyonu reseptör fosforilasyonuna bağlıdır. Reseptör değişime uğrayarak inaktive olabilir (inaktivasyon) Hücre içi veziküllerde korunabilir (korunum) Hücre içine invaze olarak lizozomlarda degrade edilebilir (down-regülasyon) G.Kırkalı,2004

Her üç olasılıkta da desensitizasyon, PKA, PKC veya G-proteine bağlı reseptör kinazlar (GRKs) ile fosforilasyonuna bağlıdır. Fosforile olan reseptöre ARRESTİN proteini bağlanır. -Reseptörün G protein ile etkileşimini engeller -Reseptör ve klatrin kaplı kuyular arasında adaptör protein rolü oynar. G.Kırkalı,2004

GRKs aktive reseptörü çeşitli bölgelerden fosforile eder P P P ADP ATP Desensitize reseptör P P P ARRESTİN G.Kırkalı,2004

-Adrenerjik Reseptör Desensiti- zasyonu Sürekli epinefrin varlığında Desensitizasyon G.Kırkalı,2004

İkincil Haberci G.Kırkalı,2004

Hormon-Aktive Fosfolipaz C ve IP3 İkinci sınıf serpentin resep. Hormon-Aktive Fosfolipaz C ve IP3 G.Kırkalı,2004

İkincil Haberci Olarak Fosfolipaz C ve IP3 Kullanan Bazı Sinyaller Vazopresin Serotonin Oksitosin Anjiotensin II Gonadotropin salgılatıcı hormon (GRH) 1 adrenerjik agonistler Glutamat Asetilkolin (muskarinik M1) Gastrin salgılatıcı peptid Forbol esterleri G.Kırkalı,2004

Kalsiyum: Sinyal İletiminde İkincil Haberci Nöronlarda ve endotel hücrelerde ekzositoz Kas kasılması Sitoiskelet düzenlenmesi Sitozolik Ca2+ çok düşük düzeyde tutulur ER – Mitokondri – Plazma mb. Ca2+ pompaları G.Kırkalı,2004

KALMODULİN

Bazı Proteinler Ca2+ ve Kalmodulin ile düzenlenirler Adenilil siklaz (beyin) Ca2+/kalmodulin bağımlı protein kinazlar Ca2+ bağımlı Na+ kanalı cAMP fosfodiesteraz NADH kinaz Plazma membranı Ca2+ATP azı RNA helikaz Nitrik oksit sentaz cGMP-kapılı Na+, Ca2+kanalları (rod ve kon hüc) G.Kırkalı,2004

LİPOFİLİK HORMONLAR Steroid hormonlar Retinoik asit (Retinoidler) Tiroid hormonlar D vitamini Farklı etki mekanizması G.Kırkalı,2004

R E S P T Ö S T E R O İ D G.Kırkalı,2003

STEROİD HORMON RESEPTÖRÜ NH3+ G.Kırkalı,2004

Tiroid hormonlarının reseptörleri Nukleusta Steroid hormonların reseptörleri Sitoplazmada (glukokortikoid reseptörleri) Nukleusta (östrojen ve progesteron reseptörleri) Tiroid hormonlarının reseptörleri Nukleusta G.Kırkalı,2004

Hidrofobik Hormonların Etki Mekanizması G.Kırkalı,2004

Kalsiyum ve/veya fosfoinozitol ÖZET - 1 İkincil Haberci Hormonlar cAMP Epinefrin, LH, FSH, TSH Norepinefrin, Glukagon, Kalsitonin,ADH, Parathormon Tirozin kinaz İnsülin, GH, Prolaktin, Oksitosin, eritropoetin, GF Kalsiyum ve/veya fosfoinozitol Epinefrin, Noepinefrin, anjiotensin II, GRH, TSH cGMP Atrial natriüretik faktör Nitrik oksit G.Kırkalı,2004

ÖZET - 2 Reseptör Yerleşimi Hormon Sınıfları Etki Mekaniz. Hücre yüzey reseptörleri (Hücre mb.) Prot., peptid, katekolamin, eikozanoidler İkincil haberci oluşumu, hücre içi moleküllerin aktivitelerinin değişmesi İntrasellüler reseptörler (Sitoplaz.ve/veya nukleus) Steroid,tiroidhormonlar, retinoidler, D vitamini Sorumlu genlerin transkripsiyonel aktivitelerinde değişiklik G.Kırkalı,2004