1 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi İç Hastalıkları ABD. Genel Dahiliye EDİNİLMİŞ DİRENÇLİ TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA OLGULARINDA İMMÜNADSORBSİYON Pinar Yildiz1, Deniz Gören Şahin2, Neslihan Andıç2, Havva Üsküdar Teke2, Eren Gündüz2, O. Meltem Akay2 1 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi İç Hastalıkları ABD. Genel Dahiliye 2 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi İç Hastalıkları ABD. Hematoloji Bilim Dalı   GİRİŞ Trombotik trombositopenik purpura (TTP); ADAMTS 13 aktivitesinin düşüklüğü sonucunda büyük Von Willebrant moleküllerinin mikrovasküler dolaşımda trombüslere yol açması ile ortaya cıkar(1). Konjenital TTP’li hastalarda ADAMTS 13 genine ait çeşitli mutasyonlar, edinsel TTP’li hastalarda ise ADAMTS 13 proteaz aktivitelerini nötralize eden inhibitörler gösterilmiştir(2). Konjenital TTP’nin yanında edinsel olarak sepsis, kök hücre nakli, GVHD, gebelik, ilaçlar, maligniteler ve otoimmün hastalıklar etyolojide yer alır(3). Hastalığın tipik pentadı mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik bulgular, böbrek yetmezliği ve ateşten oluşur. Hastalığın tüm kliniği her vakada tespit edilmeyebilir. İlk ve seçkin tedavi yöntemi plazmaferezdir(PD). Remisyon; trombosit sayısının 150.000/ mm3’nin üzerine çıkarılması, LDH normale gelmesi, nörolojik bulguların düzelmesi ve hemoglobin seviyesinin yükselmesi olarak kabul edilmektedir. Özellikle edinsel ve refrakter TTP olgularında immunsüpresif tedavi ve splenektomi diğer tedavi seçenekleridir(4,5). İmmünsüpresif olarak vinkristin, siklofosfamid, siklosporin, azatiyopürin ve rituksimab kullanılabilir. Rituximab, özellikle antikorla indüklenen ADAMTS 13 eksikliğine bağlı refrakter TTP tedavisinde düşünülmesi gereken alternatif tedavi yöntemi olarak önerilmektedir (6). Bu tedavilere yanit vermeyen az sayidaki hastalarda mortalite orani cok yuksektir. Protein A immunoadsorpsiyon yöntemi de relaps/refrakter hastalıkta antikorları ve immun kompleksleri dolaşımdan temizleyen alternatif bir yöntemdir. Selektif ve etkili olarak plazmadan IgG’ yi uzaklaştırmaktadır. Biz burada immunadsorbsiyon yöntemi uyguladığımız dirençli TTP tanılı iki olgumuzu sunuyoruz. Olgu 1; 66 yaşında bayan hasta; acil servise halsizlik ve burun kanamasi yakınması ile başvurdu. Fizik muayenesinde geçirilmis SVO’ya ikincil sol tarafta guc kaybi mevcuttu. Yapılan tetkiklerinde Hgb: 7.2 g/dl, Plt:11.000/ul, Retikulosit: %3’du. Periferik yaymada sistositler saptandi. LDH: 1516U/l idi. INR, PTT ve fibrinojen normal, haptoglobulin dusuktu. TTP ön tanısı ile plazmaferez ve steroid başlandı. Hastanın ADAMTS 13 aktivitesi<% 2 ve ADAMTS inhibitor düzeyi: 32U/ ml idi. Hastaya toplamda 76 seans plazmaferez yapıldı. Yanıtsızlık nedeni ile rituximab, vinkristin, siklofosfamid sirayla uygulandi. Tum bu tedavilere yanit alinamadigi icin 6 seans immunadsorbsiyon uygulandı. 3. Seansdan sonra trombosit sayimi 150x109 U/ I’a yükseldi. LDH si normale geldi. Olgu 2; 20 yaşında bayan hasta hematoloji polikilinigine halsizlik ve bas donmesi yakinmasi ile basvurdu. Fizik muayenesi konjoktivada solukluk ve kollarda ekimozlar harici normaldi. Hgb: 8.1g/dl, Plt: 45.000/ul, Periferik yaymada sistositler saptandi. Retikülosit: %5. LDH: 3150U/l, INR, PTT, fibrinojen normal, haptoglobulin dusuktu. Hasta TTP ön tanısıyla plazmaferez ve steroid başlandı. ADAMTS 13 aktivitesi < %2 ve ADAMTS inhibitor düzeyi: 211 U/ml olarak geldi. ANA: 1/320-1/1000 idi. Hasta Sistemik Lupus Eritamatozus’a (SLE) seconder TTP kabul edildi. Hastaya toplamda 15 seans plazmaferez yapıldı, yanıt alınamayan hastaya Rituximab başlandı. Düzelme sağlanamayan hastaya 15 seans immunadsorbsiyon uygulandı. Ikinci seansdan sonra trombosit sayimi 150x109 U/ I’a yükseldi LDH si normale geldi. TARTIŞMA İlk kez 1926’da Moschowitz tarafından tanımlanan TTP; uzun yıllardır bir pentad ile tarif edilmektedir(7). Ancak özellikle hastalığın başlangıcında tüm kliniğin bir arada bulunmayışı hastalık tanısında gecikmelere neden olmaktadır. Her iki olgumuzda da mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, şistositoz, LDH yüksekliği mevcuttu ve klinik şüphe ile TTP düşünülen hastalara PD başlandı. TTP’nin, PD’in yaygın kullanımı öncesinde mortalitesi %90’larda idi. Günümüzde ise TTP tedavisinde PD’nin ilk seçenek olarak sunulması sonrası mortalite oranı %10-20’ lerdedir(8). Gürkan ve ark. tarafından 29 TTP hastasının 7 yıllık takibinde mortalite %44-46 olarak bildirilmiş ve tanıdaki gecikme ve PD’nin geç başlanması ile ilişkili olarak yorumlanmıştır(8). Edinsel olguların %94-%97 oranında plazmada dolaşan anti-ADAMTS13 antikorları bulunmaktadır. Bu antikorların çok büyük bir kısmı ADAMTS13 aktivitesini ciddi bir biçimde inhibe eden antikorlardır, dolaşan antikorların yaklaşık %10 kadarı ise ADAMTS13’e bağlanarak molekülün hızla dolaşımdan temizlenmesine neden olur. Sonuçta ciddi ADAMTS13 eksikliği meydana gelir(9). Antikorların yüksek titrede devam ettiğinin gösterilmesi, relaps veya kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Olgularımızın birine 76, diğerine 15 seans PD ve steroid uygulandı. PD’ne dirençli vakalarda steroid, vinkristin, siklofosfamid, intravenöz immunoglobulin(IVIG), rituksimab ve splenektomi hastalığın kontrolünde önerilmektedir(4,10).Bizde PD’ne dirençli hastalarımıza Rituksimab ve diğer immünsüresif tedaviler uyguladık. Altın standart PD ve alternative tedavilere direncli TTP’de immunadsorbsiyon yonteminin kullanimi ile ilgili cok az sayida vaka raporu mevcuttur. Protein A immunadsorbsiyon yöntemi immunoglobulin G’yi etkili ve seçici olarak plazmadan temizler(11). Bu yöntemin özellikle yüksek antikor titresi olan ve ikinci vakamizda oldugu gibi altta yatan otoimmun hastaligi olan direncli vakalarda hayat kurtarıcı bir alternatif olduğunu düşünüyoruz. Bu yöntem ile ilgili deneyimlerin artmasi ve vaka raporlarının yayınlanması ileride klavuzlarda da yer almasini sağlayabilir. REFERANSLAR 1) Tărniceriu CC, Mircea-Vicol R, Anton E, AncuŢa C, Bădulescu OV, Anton CR, AncuŢa E. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a hematological emergency. Rom J Morphol Embryol. 2014; 55(3 Suppl):1259-62. 2) Prof. Dr. Yıldız Aydın. İmmun Olmayan Trombositopeniler. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza Eğilim Sempozyum Dizisi No: 36 • Kasım 2003; s. 67-74 3) Murrin RJ, Murray JA.Thrombotic thrombocytopenic purpura: aetiology, pathophysiology and treatment. Blood Rev. 2006 Jan; 20(1):51-60. 4) Drew MJ. Therapeutic plasma exchange in hematologic diseases and dysproteinemias. In: McLeod BC, Price TH, Weinstein R, editors. Apheresis: principles and practice. 2nd ed. Bethasda, MD: AABB Press; 2003. p. 345–73. 5) C. Porta, E. Bobbio- Pallavicini, R. Centurioni, F. Tacconi Thrombotic thrombocytopenic purpura resistant to plasma exchange: salvage treatment with high dose IgG or vincristine. Italian Cooperative Group for TTP Int J Artif Organs (Suppl 5) (1993), pp. 201–204 6) KV.Chow. Anti-CD20 antibody in thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma exchange. Internal medicine journal. 2007; 37:329-32. 7) Canadian Apheresis Study Group.Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1991 Aug 8; 325(6):393-7. 8) Gürkan E, Başlamışlı F,Güvenç B.Thrombotic thrombocytopenic purpura in southern Turkey: a single center experience of 29 cases. Clinical and laboratory haematology 2005;27: 121-125. 9) Hovinga JA, Lammle B. Role of ADAMTS13 in the pathogenesis, diagnosis and the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012:2012:610-616. 10) Altuntas F, Aydogdu I, Kabukcu S, Kocyigit I, Cikim K, Sari I, Erkut MA, Eser B, Ozturk A, Kaya E, Cetin M, Keskin A, Unal A. Therapeutic plasma exchange for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura: a retrospective multicenter study. Transfus Apher Sci. 2007 Feb;36(1):57-67. 11) Mansouri Taleghani B, Grossmann R. Treatment of patients with factor VIII autoantibodies by staphylococcal protein A-based immunoadsorption and immunosuppression. Br J Haematol. 2001 Sep ;114(4):956-8.