Yenidoğanda Uzayan Sarılığa Yaklaşım Prof.Dr. Nuray Duman Dokuz Eylül Üniversitesi Yenidoğan BD

Terminoloji TSB > 1.5 mg/dl (Hiperbilirübinemi) TSB > 5.0 mg/dl (Görünür sarılık) Uzamış sarılık… ≥ 37 hafta bebeklerde >14 gün < 37 hafta bebeklerde >21 gün Sarılığın görünür olması yeterlidir

Sıklık Tüm yenidoğanlarda % 2-15 Anne sütü alanlarda % 15-40 Çoğu benign ve indirekt hiperbilirübinemi Nadiren ciddi bir hastalığa bağlı olabilir 1/2500 kolestatik karaciğer hastalığı

Neden bebeğim hala sarı  Aile endişelidir… Neden bebeğim hala sarı 

Bebeği sararan annenin hissettikleri… Fiziksel ve duygusal tükenmişlik Sarı görünümle ilişkili stres Çocuğu elinden alınmış hissi Kontrol kaybı Yetersiz annelik hissi Sürekli tetikte ve savunmada kalma Aile içi etkiler Brethauer M. MCN, 2010

Doktor sıkıntılıdır… Bütün tetkikleri istesem mi? Yüksek olasılıkla tümü normal çıkacak… Gereksiz invaziv işlem… Gereksiz maliyet…

Tetkik etmeliyim, çünkü… Uzamış sarılık önemli bir hastalığın ilk bulgusu olabilir Uzamış sarılığın nedeni ne olursa olsun, bebek başlangıçta iyi görünebilir

Ne zaman tetkik etmeliyim? Tanımı gereği; Term bebeklerde 2. haftanın bitiminde Preterm bebeklerde 3. haftanın bitiminde Tüm yenidoğan bebeklerin 1/3 kadarı

Ne zaman tetkik etmeliyim? 183 term uzamış sarılıklı bebek 2. hafta klinik değerlendirme 3. hafta gerilemeyenlere tetkik CBC, PY KCFT T ve D. Bilirubin TFT Kan grubu D. Coombs İdrarda ind. madde İdrar kültürü G6PD (5) D. Coombs (+) (5) Kardiyak üfürüm (2) TSH yüksekliği (1) G6PDD (1) ÜSE (1) Büyüme geriliği (1) Kanlı gaita (0) Bilier atrezi Yaklaşık yarısında sarılık 1 hafta içinde 14-21 gün arası gerilemiş Tüm hastalara sistemik FM yapılmış, comorbiditeler atlanmamış (dismorfik yüz, kalp hastalığı, abdominal kitle, HSM, büyüme geriliği, anormal solunum, hipotoni) Bebek sağlıklıysa ve sadece anne sütüyle besleniyorsa; “2. haftanın sonunda sadece klinik olarak değerlendirmek, eşlik eden bir patoloji saptanmazsa uzamış sarılık tetkiklerini bir hafta geciktirerek 3. hf’nın sonuna kaydırmak, herhangi önemli bir patolojiyi atlamadan tetkik edilen bebek sayısını anlamlı oranda azaltıyor” Tyrell M. Arch Dis Child FN Ed, 2009

Hangi tetkikleri istemeliyim? Direkt veya konjuge bilirubin artışı varsa tam idrar analizi ve idrar kültürü istenmelidir. Fizik inceleme ve öykü ile sepsis düşünülüyorsa ileri inceleme yapılmalıdır Hasta ve hayatın 3. haftası veya sonrasında sarılıklı olan infantlarda kolestaz ayrımı için total ve direkt bilirubin ölçümü yapılmalıdır. Bu infantlarda ayrıca tiroid ve galaktozemi taraması sonuçları kontrol edilmelidir Amerikan Pediatri Akademisi 2004

Hangi tetkikleri istemeliyim? Term bebeklerde 14 günden, preterm bebeklerde 21 günden uzun süren sarılıklarda; Akolik gayta ve koyu idrar kontrolü Direkt bilirubin ölçümü Tam kan sayımı Anne ve bebekte kan grubu ve D. Coombs İdrar kültürü Metabolik taramaların kontrolü (hipotiroidi dahil) G6PD (etnik olarak uygunsa) National Institute of Health and Clinical Excellence NICE - 2010

NICE recommendations for the formal assessment of babies with prolonged jaundice: too much for well infants? 197 sağlıklı, iyi büyüyen term uzamış sarılıklı bebek Öykü ve fizik muayene tümüne uygulanmış İki grupta da patoloji saptanmamış İkinci grupta tekrar laboratuvar testi ve tekrar randevusu anlamlı azalmış Grup 1 (n=105) Grup 2 (n=92) Tam kan sayımı D. bilirubin Kan grubu ve direkt Coombs G6PD (etnik olarak uygunsa) TFT D.bilirubin KCFT İdrar kültürü İdrarda redüktan madde G6PD (etnik olarak uygunsa) İdrar kültürü almadık, çünkü tüm bebekler antenatal taranıyor ve bu konuda literatür çelişkili Rodie ME, Arch Dis Child, 2011

Uzamış İndirekt Hiperbilirubinemi Nedenleri Hemoliz Kanıtı ile birlikte Hemoliz kanıtı olmadan Çeşitli Neonatal Durumlar Travmatik doğum Sefal Hematom Polisitemi ABO uygunsuzluğu Rh uygunsuzluğu Eritrosit enzim anormallikleri G6PD eksikliği Piruvat kinaz eksikliği Diğer enzim defektleri Eritrosit membran defektleri Herediter Sferositoz Diğer membran defektleri Çeşitli Neonatal Durumlar Anne sütü sarılığı G6PDH eksikliği Konjugasyon defektleri UGT 1A1 promoter defekti Crigler –Najjar sendromu tip1 ve 2 Diğer Galaktozemi Hipotiroidi İntestinal obstruksiyon Pilor stenozu Enfeksiyon İlaçlar Preer GL,Arch Dis Child FNE, 2011

Uzamış Direkt Hiperbilirübinemi Nedenleri Ekstrahepatik Bilier Patolojiler Ekstrahepatik bilier atrezi Koledok kisti, Safra kanalı stenozu-perforasyonu İntrahepatik Bilier Patolojiler İntrahepatik safra kanalı azlığı Sendromik form (Alagille sendromu), non-sendromik form Koyulaşmış safra sendromu Caroli hastalığı (intrahepatik safra kanallarının kistik dilatasyonu) Kongenital hepatik fibroz ve infantil polikistik hastalık Hepatosellüler Patolojiler Metabolik ve Genetik Aminoasit metabolizması (tirozinemi) Lipid metabolizması (Wolman, Niemann-Pick, Gaucher) Karbonhidrat (Galaktozemi, Herediter fruktoz intoleransı, Tip IV glikojenoz) Peroksizomal (Zellweger, Adrenolökodistrofi, Glutarik asidüri tip II) Endokrin (Hipopitiütarizm, hipotiriodizm) Ekskresyon defektleri Protein sentez defektleri (Alfa-1 antitripsin eksikliği, Kistik fibrozis) Kromozomal hastalıklar (Trizomi 17,18,21) Enfeksiyöz (IU enfeksiyonlar, sepsis, üriner enfeksiyonlar, neonatal hepatitler)

Acil tedavi gerektiren durumlar atlanmamalı Ekstrahepatik bilier atrezi G6PD eksikliği Doğuştan metabolizma hastalıkları Konjenital hipotiroidi Enfeksiyonlar

Sarı alarm kampanyası Bebeklerde karaciğer hastalığının erken tanısı ve uygun yönlendirmesi için genel öneriler sunar Children’s Liver Disease Foundation

Sarı alarm kampanyası Ekstrahepatik bilier atrezi en sık görülen neonatal karaciğer hastalığıdır Prognoz ilk 6 haftada tanı konmasına bağlıdır Uzamış sarılıklı bebeklerde yapılması gereken en önemli tetkik direkt bilirubin ölçümüdür

Sarı alarm kampanyası Bebeklerin idrarı renksiz, gaytası sarı - yeşil olmalı Anneler idrar ve gayta rengini değerlendiremeyebilir Bebek tamamen normal ve sağlıklı görünebilir

Uzamış sarılık ve G6PD eksikliği Özellikle ülkemizde uzamış sarılık nedenleri arasında mutlaka G6PD eksikliği düşünülmelidir Uzamış sarılık döneminden önce enzim düzeyinin normal saptanmış olması ve hemoliz bulgusu olmaması G6PD eksikliğini dışlamaz

G6PD eksikliği global prevalans % 4.9

Türkiye’de G6PD eksikliği G6PD eksikliği etnik gruplara ve bölgelere göre farklılıklar göstermekle birlikte % 0.5 - 11,4 arasında değişmektedir Say, 1965; Acta Pediatrica Scandinavia Akolu,1981; Int J Epidemiol Öner , 2000; Hematologica Yılmaz, 2002 ; Eastern Journal of Medicine Turan,2006; Archs Med Res

Uzamış sarılık ve hipotiroidi Hipotiroidinin karakteristik bulguları yenidoğan döneminde olguların sadece %10-15’inde görülebilir Her ne kadar tarama testleri mevcut olsa da uzamış indirekt hiperbilirubinemide bu testlerin nadir yanlış negatiflikleri açısından tiroid fonksiyon testleri tekrar değerlendirilmelidir American Academy of Pediatrics AAP Newborn screening for congenital hypothyroidism recommended guidelines

Uzamış sarılık ve idrar yolu enfeksiyonları Sarılıklı bebeklerde % 8’e varan İYE sıklığı nedeniyle nedeni bilinmeyen sarılıklarda araştırılmalı Garcia FJ. Pediatrics 2002 Bilgen H. Turk J Pediatr, 2006 Uzamış indirekt hiperbilirubinemisi olan afebril bir bebekte ek bir semptom olmadan İYE’ye yönelik ileri araştırma endike değildir Preer GL. Arch Dis Child FN Ed, 2011 E. Coli veya diğer Gram (-) etkenlere bağlı hemoliz sonucu unkonjuge hiperbilirubinemi Kolestaza bağlı konjuge hiperbilirubinemi Kolestazın mekanizması?? Bakteriyel ürünlerin direkt etkisine ve/veya endotoksinlerce uyarılmış mediatörlere bağlı karaciğerde mikrosirkulatuar değişiklikler Hafif hemolizin bile immatür karaciğerin konjugasyon kapasitesini aşabileceği

Uzamış sarılık ve genetik Tip I Crigler Najjar: Hiç enzim yok, çok nadir (milyonda bir) Yenidoğan döneminde ciddi sarılık, kernikterus ve ölüm Tip II Crigler Najjar: Sarılık fototerapi sınırını aşar, fenobarbitale yanıt verir Gilbert : UGT1A1 mutasyonlarının oluşturduğu en hafif hastalık Enzim düzeyi normalin 1/3-10’u kadardır UGT1A! Deki herhangi bir defekt herediter unkonjuge hiperbilirubinemiye yol açar CN 1 ve 2ve Gilbert Genin değişik bölgelerindeki farklı polimorfik mutasyonlar farklı ırklarda Gilbert ile sonuçlanır

Uzamış sarılık ve Gilbert Sarılık ilk haftada görülür ve daha sonra uzar Birlikte G6PD eksikliği, ABO uyuşmazlığı, herediter sferositoz varsa sarılık daha belirgin olur Anne sütü ile kombine etki yaparak daha yüksek sarılık düzeyi ve daha yavaş düzelmeye neden olabilir

Uzamış sarılık ve anne sütü Hayatın ilk yada ikinci haftasında ortaya çıkan 12 haftaya dek uzayabilen indirekt hiperbilirubinemi %15-40 gibi yüksek sıklıkta gözlenir Normal kilo alımı, normal idrar/gayta renk ve miktarı Tek başına genellikle 12 mg/dl sınırını aşmaz Eşlik eden durumlarla fototerapi gerektirebilir Benign bir durumdur, tedavisiz geriler Anne sütünün kesilmesiyle sarılık hızla geriler 31 31

Anne sütü sarılığı olası nedenleri Anne sütünün içeriğine bağlı Pregnan-3-alfa,20-beta-diol Lipaz ve serbest yağ asitleri β glukuronidaz Absorbsiyonu arttıran faktörler Genetik nedenler UGT 1A1 OATP2 HOX Uzamış sarılıklı infantların annelerinin sütleri ratlara verildiğinde indirekt bilirubinin intestinal absorbsiyonunu artt, uzamışırdığı ve bu artışın infant bilirubin değeri ile korele olduğu gösterilmiştir. Neden anne sütü alan bebeklerin bazıları sararırken bazıları sasarmıyor sorusuna yanıtı genetik yatkınlıkta gizlidir. bazı gen polimorfizmlerinin rolünün gösterilmesi anne sütünün bazı genotipler için sarılığa yatkınlık sağlayıcı çevresel bir etmen olduğunu düşündürmektedir 5, 21, 48, 49. Anne sütünün genotip-fenotip dönüşümünü hangi mekanizma yoluyla etkilediği günümüzde henüz açıklığa kavuşmamıştır. Formulayla beslenen infantlarda da UGT 1A1 mutasyonlarının uzamış sarılığa yol açtığı bilinse de yalnızca anne sütü alan UGT 1A1 mutasyonlu bebeklerde uzamış sarılık daha sık görülmektedir [23, 24]. Bu durum anne sütündeki bir veya daha fazla maddenin genetik yatkınlığı olan infantlarda sarılığı tetiklediğini düşündürmektedir

Anne sütü sarılığı olası nedenleri Anne sütünün içeriğine bağlı Pregnan-3-alfa,20-beta-diol Lipaz ve serbest yağ asitleri β glukuronidaz Absorbsiyonu Arttıran faktörler (EGF) Genetik nedenler UGT 1A1 OATP2 HOX Uzamış sarılıklı infantların annelerinin sütleri ratlara verildiğinde indirekt bilirubinin intestinal absorbsiyonunu artt, uzamışırdığı ve bu artışın infant bilirubin değeri ile korele olduğu gösterilmiştir. Neden anne sütü alan bebeklerin bazıları sararırken bazıları sasarmıyor sorusuna yanıtı genetik yatkınlıkta gizlidir. bazı gen polimorfizmlerinin rolünün gösterilmesi anne sütünün bazı genotipler için sarılığa yatkınlık sağlayıcı çevresel bir etmen olduğunu düşündürmektedir 5, 21, 48, 49. Anne sütünün genotip-fenotip dönüşümünü hangi mekanizma yoluyla etkilediği günümüzde henüz açıklığa kavuşmamıştır. Formulayla beslenen infantlarda da UGT 1A1 mutasyonlarının uzamış sarılığa yol açtığı bilinse de yalnızca anne sütü alan UGT 1A1 mutasyonlu bebeklerde uzamış sarılık daha sık görülmektedir [23, 24]. Bu durum anne sütündeki bir veya daha fazla maddenin genetik yatkınlığı olan infantlarda sarılığı tetiklediğini düşündürmektedir

Sonuç Anne sütü kaynaklı serum EGF yüksekliği bilirubin düzeyi ile korelasyon göstermektedir Kesin mekanizma bilinmese de Gastrik motiliteyi azaltmak İntestinal absorbsiyonu arttırmak ve Bilirubin transportunu arttırmak yoluyla bu etkiye yol açtığı düşünülmektedir

Anne sütü mikrobial içeriğinin uzamış sarılık gelişiminde etkisi var mıdır? Son yapilan çalişmalarda anne sütünün steril bir sıvı olmaktan çok uzak olduğu ve infant barsağı için sürekli ve yoğun bir bakteri kaynaği olduğu gösterilmiştir. İnsan sütünde bulunan bakteriler; staphilococcus, lactococcus, enterococcus ve lactobacillus türlerindendir. Probiyotiklerin gastrointestinal sistem üzerindeki bu etkileri bilirubinin intestinal absorbsiyonunu azaltarak enterohepatik dolaşımı azaltabileceğini düşündürmektedir. Anne sütüne bağlı uzamış sarılık pekçok açıdan incelenmiş olmasına rağmen bu konuyla ilgili hiçbir veri bulunmamaktadır.

Beslenme 48.h 6.gün 1.ay Anne sütü Formula Term bebeklerde (NSVY) anne sütü ve formulanın bakteriyel kolonizasyona etkileri Beslenme 48.h 6.gün 1.ay Anne sütü Enterobakter Bifidobakter Formula Bakteroides Birinci ayda her iki grupta da Bifidobakter hakimiyeti olmakla birlikte anne sütü ile beslenenlerde 10 kat daha fazla kolonizasyon gözlenmiştir 57. Anne sütü ve formula ile beslenen bebeklerde intestinal florayı değerlendiren başka bir çalışmada ise her iki grupta da bifidobakter türlerinin hakim olduğu, ancak formula ile beslenenlerde bacteroides, eubacteria, enterobacter, streptokok, clostridium ve pseudomonas türlerinin anne sütüyle beslenen gruba göre anlamlı olarak daha yoğun olduğu bulunmuştur 58. Yoshioka H, Pediatrics, 1983

Sağlıklı Annelerin Sütünden İzole Edilen Bazı Bakteri Türleri Staphylococcus spp S. Epidermidis S. Hominis S.Capitis S.aureus Lactobacillus spp. L.gasseri L.rhamnosus L.acidophilus L.plantarum Enterococcus sp E.faecium E.faecalis Streptococcus spp S. salivarius S. mitis S.parasanguis S. peores Bifidobacterium spp. B.Longum B.Bifidum B.Breve B.Catenatulum B.adolescentis Anne sütünde bulunan L. gasseri, L. salivarius, L. rhamnosus,L. plantarum and L. fermentum, bazı mikrobiyolojik etkenler potansiyel probiyotik olarak düşünülmektedir. Lara-Villoslada Fet al. Br J Nutr. Oct 2007

Breast milk microbiata and jaundice PROLONGED JAUNDICE: THE IMPACT OF PROBIOTIC MICROORGANISMS IN BREAST MILK Breast milk microbiata and jaundice Funda Tuzun, Abdullah Kumral, Nuray Duman, Hasan Özkan What is known: One of the most frequently suggested pathophysiologic mechanisms leading “breast milk jaundice” is increased enterohepatic circulation due to the breast milk. Human milk, constitutes an excellent and continuous source of commensal bacteria for the infant gut What is new: The Bifidobacterium bifidum concentrations of breast milk and infants’ feces are negatively correlated with infants serum bilirubin levels. Bifidobacterium species might protect against breast milk jaundice

Doğum şekli (Seksiyo/Normal) Uzamış sarılık n=30 Kontrol p Gestasyon haftası 38,54±0,88 38.95±0,93 0,683 Doğum ağırlığı 3158± 423 3275±424 0,891 Cinsiyet (kız/erkek) 16/14 18/12 0.351 Doğum şekli (Seksiyo/Normal) 8/22 7/23 0.590 Anne yaşı 29.06±5.14 27.80±4,81 0,338 Bilirubin düzeyi (mg/dl) 14,0±2,7 3,8±1,1 <0,001 Tetkik zamanı (gün) 17,41±2,57 18,04±2,01 0,324

Çalışma gruplarında anne sütü mikrobiyal içeriğinin karşılaştırılması Uzamış sarılık Kontrol p B. adolentis 1,02 ±0,23 1,9 ± 0,20 0,006 B .bifidum 0,690 ± 0,21 1,66±0,20 0,002 B. longum 0,65±0,22 0,94±0,24 0,376 *100/ CP değerleri olarak ifade edilmiştir.

Çalışma gruplarında gaita mikrobiyal içeriğinin* karşılaştırılması Uzamış sarılık Kontrol p B. adolentis 0,4433 ±0,168 2,2069 ± 0,219 <0,001 B.bifidum 1,4537 ± 0,244 3,1234 ± 0,22108 B.longum 1,535 ±0,358 2,983 ± 0,334 <0,005 *100/ CP değerleri olarak ifade edilmiştir.

SONUÇ Anne sütü mikrobiyal içeriği bireysel farklılıklar göstermektedir. Anne sütünde ve gaitadaki bifidobakterium türlerinin artan yoğunluğu uzamış sarılık sıklığını azaltmaktadır. Sonuçlarımız desteklenirse anne sütüne bağlı uzamış sarılıkta bifidobakterium türlerinin kullanımı yeni bir tedavi seçeneği olabilir. Anne sütüne bağlı uzamış sarılık anne sütünün içeriğindeki tek bir faktöre bağlı olmayıp genetik yatkınlığın ve anne sütü bileşimindeki birden fazla faktörün etkileşimi sonucunda gelişmektedir. ve probiyotiklerin yenidoğanda etkinlik ve güvenilirliğinin netlik kazanması durumunda

Anne sütünü keselim mi? Tanı veya tedavi amaçlı anne sütünün kesilmesi önerilmez Yeniden emzirmeye dönme tehlikeye girer Altta yatan önemli hastalık maskelenebilir Psikolojik, ekonomik etkiler… Soldi A, JMFNM, 2011 Preer GL. Arch Dis Child FN Ed, 2011

Tedavi ? Altta yatan nedenin tedavi edilmesi Anne sütü sarılığı- tedaviye gerek yok Fototerapi Kan değişimi Fenobarbital ? Kord bilirubini > 2.5 olan 37 bebeğe oral FB 5 mg/kg 3 gün verilmiş, verilmeyen 38 bebeğe göre hiperbilirubinemi sıklığı açısından fark yok, 72. saatte daha düşük TSB, tedavi farksız İlk 2 haftada preterm bebeklerde randomize FB çalışmalarının metaanalizi 19 potansiyel çalışmadan 3 tanesi ve 500 bebek: Sarılık sıklığı süresi, foto ve ET gereksinimi azalmış, yan etkileri ve nörogelişimsel sonuçları bilinmiyor G6PD eksikliği 2370 bebeğin kord kanında taranmış ve 63 bebek FB ve plaseboya andomize edilmiş, 3 gün 5 mg/kg. FT gereksinimi % 44 ve 41 ile farksız, kan değişimi % 18.5 vs %10

Phenobarbitone for prevention and treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Chawla D, Parmar V. Indian Pediatr. 2010 May;47(5):401-7. Epub 2009 Sep 3. Review. A randomized, triple-blind, placebo-controlled trial of prophylactic oral phenobarbital to reduce the need for phototherapy in G6PD-deficient neonates. Murki S, Dutta S, Narang A, Sarkar U, Garewal G. J Perinatol. 2005 May;25(5):325-30. Efficacy of oral phenobarbitone in term "at risk" neonates in decreasing neonatal hyperbilirubinemia: a randomized double-blinded, placebo controlled trial. Arya VB, Agarwal R, Paul VK, Deorari AK. Indian Pediatr. 2004 Apr;41(4):327-32.

Biz ne yapıyoruz ?.. Termde 2, pretermde 3 haftayı geçen sarılıkları tetkik ediyoruz T. ve D. Bilirubin Tam kan sayımı, periferi yayma, retikülosit Kan grubu, direkt Coombs TFT G6PD düzeyi İdrar kültürü İdrarda redüktan madde Tümü normalse anne sütünü kesmiyoruz, gerekliyse fototerapi uyguluyoruz ve anneyi ikna ediyoruz…

Anne sütü sarılığından şüphe edilen bir bebek nasıl tetkik edilmeli? Preer GL. Arch Dis Child FN Ed, 2011

Serum Direkt ve İndirekt bilirubin TSB <12 mg/dl TSB >20 mg/dl Emmesi ve kilo alımı iyi? İyi görünümlü, ateşi yok? İdrar ve gayta miktarı yeterli? İdrar ve gayta rengi normal? Aile öyküsü yok? Tarama testleri normal? Bu soruların yanıtlarının herhangi birisi HAYIR ise anne sütü sarılığı dışında bir etiyoloji düşün Yanıtlar EVET ise Serum Direkt ve İndirekt bilirubin TSB <12 mg/dl TSB >20 mg/dl Tablo anne sütü sarılığı ile uyumludur İleri araştırma gerekmez Üç aya dek uzayabilir Anne sütüne devam önerilir TSB >12 mg/dl Anne sütü sarılığı dışında bir etiyoloji düşün Fototerapi ver Hemoliz araştır Hemoglobin Retikulosit Direkt Coombs PY G6PD aktivitesi Hemoliz yoksa Hemoliz varsa

Icterus nigrogularis Icterus neonatalis Teşekkür ederim