TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA AMPİRİK TEDAVİNİN SONUÇLARI DOÇ. DR. A. GONCA İMİR YENİCESU CUMHURİYET ÜNİVERSİTESİ 08.04.2017

Tanımlama Tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) 20 hafta öncesinde, iki yada daha fazla gebelik kaybı olarak ifade edilmektedir. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2008;89:1603 08.04.2017

Prevalans Bir kez düşük % 15-40 İki kez düşük %2-5 Üç kez ardarda düşük %1 ‘den azdır. Gerçek prevalansını göstermede çeşitli zorluklar bulunmasına karşın, Gebeliklerin yaklaşık %2 ila 5’nin Tekrarlayan Gebelik Kayıpları ile komplike olduğu bilinmektedir. Christiansen OB. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2005 Apr;83(4):821-39. 08.04.2017

Kaplan-Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth after first consultation by number of miscarriages before first consultation. (Lund et al. Recurrent miscarriage and prognosis for live birth. Obstet Gynecol 2012.) Practice Committee. Fertil Steril 2012. 08.04.2017

Etiyoloji Genetik faktörler Endokrin faktörler Otoimmun faktörler (Anti-Fosfolipid sdr, Trombofili) Anatomik faktörler Enfeksiyonlar İdiopatik Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının bilinen nedenleri arasında, genetik faktörler, anatomik bozukluklar, antifosfolipid antikorlar, endokrin bozukluklar ve trombofili bulunmakla beraber, standart yaklaşımlar bu problemin yarısında bir sonuca ulaşmaktan uzaktır. İdiopatik TGK, bilinen etkin bir tedavi methodunun henüz olmaması nedeniyle, hem klinisyenler hem de etkilenen çiftler için çözülmesi zor bir durum olarak karşımıza çıkmaktadır. 08.04.2017

Etiyoloji 1- Genetik nedenler: Parental yapısal ve gebelik ürününe ait kromozomal bozukluklar 2- Endokrin nedenler: Luteal faz defekti, Hipo/Hipertiroidi, D. Mellitus, PCOS, Hiperprolaktinemi 3- Enfeksiyona bağlı nedenler: CMV, M.Hominis, U.Urealyticum, T.Gondii, Rubella, Coxackie, Herpetik viruslar 08.04.2017

Etiyoloji 4- Anatomik nedenler: Konjenital uterin anomaliler, Asherman sendromu, servikal yetmezlik, in utero DES maruziyeti 5- İmmunolojik nedenler: Otoimmun, Alloimmun 6- Trombofili: Kalıtsal, Edinsel 7- Diğer: Sigara, Alkol, Kimyasallar, Radyasyon 08.04.2017

Heterojenite Gebeliğin farklı dönemlerinde etki eden etiyolojik faktörlerin farklı olması nedeniyle gebelik kayıplarının preembryonik , embryonik ve fetal dönem olarak ayrı ayrı sınıflanması ve çalışmaların bu şekilde planlanması önerilir. Dawood F. Recurrent miscarriage: an overview. Reviews in Gynaecological Practice 2003;3:46-50. 08.04.2017

Günümüzde bilinen etiyolojik faktörler incelense bile TGK nedeniyle başvuran hastaların %50’sinde belirgin bir neden saptanamamaktadır. Ancak hiçbir tedavi uygulanmasa dahi TGK hastalarının %50-70’inde canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebelikler gerçekleşir. 08.04.2017

YÖNETİM Anamnez, obstetrik hikaye Antifosfolipid sendrom bulguları araştırılmalıdır. Tam bir FM ile uterus, serviks ve vajen anomaliler için değerlendirilmelidir. 08.04.2017

08.04.2017

Tekrarlayıcı gebelik kayıplarında önerilen testler *Açlık kan şekeri, TSH, prolaktin * HSG veya histeroskopi * Parental karyotip incelemesi Trombofili taraması : Aktive protein C rezistans oranı, Antitrombin III, Protein C ve S ölçümü? Antifosfolilipid sendrom teşhisinde aCLA ve LA 08.04.2017

Genetik faktörler için, Translokasyon taşıyıcıları 35 yaş üzeri kadınlar Daha önce aneuploid abort yaptığı bilinen çiftlere PGD önerilebilir. 08.04.2017

TEDAVİ Ampirik tedavi: Kuramsal bir temele dayanmayan, deney ve tecrübe ile anlaşılmış olan (bilgi, bağıntı vb.) Etki mekanizması bilinmeden, sadece tecrübeyle belli bir sonucun elde edileceği bilinerek yapılan. 08.04.2017

TEDAVİ Uterin ve servikal anomaliler uygun cerrahi ile tedavi edilmelidir. Genetik testler teşvik edilmeli, kromozomal bozukluk teşhis edilenlere genetik danışma verilmesi sağlanmalıdır. 08.04.2017

Ampirik tedavi Antitrombotik tedavi *Heparin (DMAH), Aspirin Levotiroxin tedavisi Paternal lökosit IVIG 08.04.2017

Ampirik tedavi Antitrombotik tedavi *Heparin (DMAH), Aspirin Levotiroxin tedavisi Paternal lökosit IVIG 08.04.2017

Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? Greer IA. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? J Thromb Haemost 2011; 9: 302–305. a prothrombotic phenotype, regardless of specific heritable thrombophilia, underlies RPL then it is logical to consider antithrombotic treatment for unexplained RPL. As heparins have potentially beneficial effects on trophoblast, an effect mediated through mechanisms other than an anticoagulant effect is possible. 08.04.2017

Kaandorp SP, N Engl Jmed 2010; 362: 1586–96. ALIFE TRIAL the Aspirin Combined with Low-Molecular-Weight Heparin and Aspirin Alone in Women with Recurrent Miscarriage Kaandorp SP, N Engl Jmed 2010; 362: 1586–96. Aspirin + nadroparin Aspirin only Placebo P value No. of women 97 99 103 Live birth no. (%) 67 (69.1) 61 (61.6) 69 (67.0) 0.52 Relative risk (95% CI) 1.03 (0.85–1.25) 0.92 (0.75–1.13) 1.00 08.04.2017

Of the 364 women with recurrent miscarriage, who were attempting to conceive, 299 became pregnant. The intervention commenced at 6 weeks gestation following the confirmation of a viable pregnancy. The trial was halted prematurely when the Data Safety Monitoring Board advised discontinuation because of futility. Low dose aspirin combined with the LMWH nadroparin, and aspirin alone, did not improve live birth rates compared to placebo in these women. 08.04.2017

SPIN Trial (the Scottish Pregnancy Intervention) Clark P, Blood 2010; 115: 4162–7. This trial compared intensive pregnancy surveillance alone with an antithrombotic intervention, LMWH (enoxaparin), combined with low dose aspirin, in 294 women with a history of two or more RPL. There was no reduction in pregnancy loss rate with antithrombotic intervention [odds ratio 0.91 (95%CI 0.52–1.59)] compared with surveillance alone. 08.04.2017

Table: Patients and outcome in the SPIN the Scottish Pregnancy Intervention Trial 08.04.2017

These data show that antithrombotic intervention should not be recommended for unexplained RPL in general. However, there may be specific groups such as those with an heritable thrombophilia, or with three or more losses, or second trimester losses that might benefit. Greer IA. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? J Thromb Haemost 2011; 9 : 302–305. 08.04.2017

However both had significant methodological RPL and no identified thrombophilia. these trials compared enoxaparin 20 mg day vs. no treatment or placebo in women idiopathic recurrent miscarriages and reported higher rates of successful pregnancy outcome with LMWH. However both had significant methodological limitations such as lack of prospective trial registration and unclear blinding and thus may be associated with significant bias. Badawy AM, J Obstet Gynaecol 2008; 28: 280–4. Fawzy M, Arch Gynecol Obstet 2008; 278: 33–8. 08.04.2017

N Ghasemi, Iran J Reprod Med Vol. 12. No. I. pp: 73-76, 2014 Effectiveness of aspirin compare with heparin plus aspirin in recurrent pregnancy loss treatment: A Quasi experimental study N Ghasemi, Iran J Reprod Med Vol. 12. No. I. pp: 73-76, 2014 Background: Using aspirin, heparin, or both in women with unexplained recurrent miscarriage could be useful, because this problem might be initiated by thrombosis in decidual vessels. Materials and Methods: 520 women, who had a history of unexplained recurrent miscarriage. 250 women were assigned to receive aspirin (80 mg daily) for two month before pregnancy and after confirmation of a viable pregnancy until 36 weeks of gestation or receive aspirin plus heparin (5000 unit twice a day) subcutaneously after confirmation of viable pregnancy until 4 weeks after delivery. Conclusion: Live-birth rates did not different significantly among the two study groups. 08.04.2017

Efficacy of three different antithrombotic regimens on pregnancy outcome in pregnant women affected by recurrent pregnancy loss A. Giancotti, The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2012; 25(7): 1191–1194 Conclusion: For the congenital thrombophilia we have studied physiological inhibitors of coagulation (antithrombin, protein C, protein S), factor V Mut and factor II (G20210A) Mut. For the acquired thrombophilia, we have studied the presence of LA, ACA and plasma levels of Homocysteine. 08.04.2017

(a) group 1: ASA 100 mg daily until third month of pregnancy, (b) group 2: low molecular-weight heparin (LMWH) – enoxaparine 40 mg daily until third month of pregnancy, (c) group 3: ASA 100 mg plus LMWH 40 mg daily until third month of pregnancy. 08.04.2017

In negative to thrombophilic screening pregnant women, the comparison of efficacy of the three treatments shows that all three treatment regimens were significantly effective comparing live births against fetal losses. Comment: We suggest that thromboprophylaxis is indicated in women with RPL independently from positiveness to thrombophilic markers. 08.04.2017

Ampirik tedavi Antitrombotik tedavi *Heparin (DMAH), Aspirin Levotiroxin tedavisi Paternal lökosit IVIG 08.04.2017

Treatment of recurrent pregnancy loss by Levothyroxine in women with high Antl-TPO antibody M H Mosaddegh, Iran J Reprod Med Vol. 10. No. 4. pp: 373-376, July 2012 Conclusion: Levothyroxine reduces the incidence of spontaneous abortions in women with high Anti-TPO antibody. It decreased anti-TPO antibody levels after 2-3 months treatment. 08.04.2017

Junhao Yan, Fertil Steril 2012;98:378–82. Thyroid peroxidase antibody in women with unexplained recurrent miscarriage: revalence, prognostic value, and response to empirical thyroxine therapy Junhao Yan, Fertil Steril 2012;98:378–82. Conclusion: Empirical thyroxine therapy in those who tested positive did not seem to improve outcome. 08.04.2017

İmmunoterapi  Nedeni açıklanamayan TGK olan hastalarda normal plasentasyon ve embryo gelişimini bozan henüz tanımlanamayan immunoloijk problemler bulunduğu düşünülerek maternal immuno modulatuar tedaviler verilmektedir.  Orgad, S.  Hum Reprod, 1999.,  Ramhorst, R.,  Am J Reprod Immunol, 2000. 08.04.2017

Ampirik tedavi Antitrombotik tedavi *Heparin (DMAH), Aspirin Levotiroxin tedavisi Paternal lökosit IVIG 08.04.2017

İmmunoterapi 1. Paternal lökosit immunizasyonu a. Maternal immun cevap artar, b. Antipaternal sitotoksik antikorların (APCA), anti- idiotipik antikorların (Ab2) ve mikst lenfosit reaksiyon bloke edici antikorların (MLR-Bf) oluşumunu sağlar.  c. Maternal T hücrelerinin paternal antijenleri algılayarak anti-T hücre reseptör idiotipik antikor (anti TCR) oluşumuna neden olarak fetusun matermal immunolojik ataktan kurtulmasını sağlar. d.  Th1 sitokinlerini ve NK hücre aktivitesini de azaltır. Ramhorst, R.,  Am J Reprod Immunol, 2000. 08.04.2017

2006 Immunotherapy for recurrent miscarriage.  2006  Immunotherapy for recurrent miscarriage. TGK ile ilgili 12 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde bu tedavinin klinik etkisi olmadığı gösterilmiştir. 08.04.2017

Ampirik tedavi Antitrombotik tedavi *Heparin (DMAH), Aspirin Levotiroxin tedavisi Paternal lökosit IVIG 08.04.2017

2. İntravenöz immunglobulin (IVIG) a. İn-vitro koşullarda proinflamatuar sitokinlerin üretimini baskılar. b. NK sayısı/aktivitesini azaltır. c. Patolojik antikorları, Fc kısmı ile etkileşerek ya da pasif olarak anti-idiotipik antikorlar (Ab2) ile nötralize eder.  Christiansen, O.B.,  J Reprod Immunol, 2004. 08.04.2017

Immunotherapy for recurrent miscarriage. 2006  Immunotherapy for recurrent miscarriage. TGK olgularında IVIG tedavisi üzerine 8 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde canlı doğum oranlarında iyileşme saptanmamıştır.  Tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan hastaların yönetiminde immunoterapinin deneysel tedavi dışında yeri yoktur. 08.04.2017

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ 1. TGK 20 hafta öncesinde, iki yada daha fazla gebelik kaybı olup %2-5 oranında görülür. 2. Etiyolojide heterojenite (genetik, endokrin, otoimmun, anatomik ve trombofilik sebepler) mevcuttur. 3. TGK hastaların %50’sinde belirgin bir neden saptanamamaktadır. 08.04.2017

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ 4. Hiçbir tedavi uygulanmasa dahi TGK hastalarının %50-70’inde canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebelikler gerçekleşir 5. Antitrombotikler ile tedavi meta analizlerde etkin gibi görünmekle birlikte çalışmaların yetersizliklerinden kaynaklanan önemli sorunları mevcuttur. 08.04.2017

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ 6. Levotiroxin ve immunoterapinin ampirik tedavide yeri yoktur. 7. Uygulamada olan tüm tedavilerin iyi tasarlanmış çalışmalarda etkinliklerinin gösterilmesi gerekmektedir. 08.04.2017

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ Gelecekte tekrarlayıcı gebelik kaybının etiyolojik nedenlerinin daha net saptanması, tedavide fikir birliği oluşabilmesi ve standart tedavi protokollerinin önerilebilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 08.04.2017

08.04.2017