Uzm. Dr. Sibel Karaca Başkent Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı Paraneoplastik Hastalıklar ve Kanser Tedavisinin Nörolojik Komplikasyonları Uzm. Dr. Sibel Karaca Başkent Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı

PARANEOPLASTİK SENDROMLAR (PNNS) Kanserli hastalarda: - primer tümörün kendisi veya metastazı ile doğrudan (lokal) bir ilişkisi bulunmayan - metabolik, infeksiyöz veya vasküler kökenli olmayan (!?) - kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan - bilinen/gösterilebilir başka bir nedeni olmayan (malnütrisyon ya da eşlik eden hastalık) Nörolojik bozukluklar / sendromlardır

PNNS SENDROM % PARANEOPLASTİK Lambert-Eaton MS % 60 Subakut serebellar dejenerasyon % 50 Opsoklonus Miyoklonus (çocuklukta) Opsoklonus Miyoklonus (erişkin) % 20 Subakut Duysal Nöropati Miyastenia Gravis Dermatomiyozit Sensorimotor PNP % 10 Ensefalomiyelit

PNNS - Epidemiyoloji Nadir Kanserli hastaların % 0,1’den azını etkiler Hastaların çoğunda kanser tanısından önce nörolojik PNNS bulguları görülür

İNSİDANS Sinir + kas hafif hastalıkları: Sık > % 15 kilo kaybı, geç dönemde hemen hemen % 100 Polinöropati: Distal, Simetrik, Duyusal > Motor; Aksonal Myopati: Proksimal tip II kas lifi atrofisine ikincil Güçsüzlük: Proksimal & distal, intermediate kaslar korunmuş Disabiliteye neden olan "spesifik" sendromlar: Daha nadir Hücre ölümüne bağlı bulgular (örn. anti-Hu): Nadir (%0.3) Hücre disfonksiyonuna bağlı bulgular : Nadir değil

Etyopatogenez I Tam bilinmiyor Birçok teoriler ileri sürülmekte 1888’de Oppenheim bazı tümörlerin salgıladıkları toksik madde ile bu yan etkilerin meydana geldiğini öne sürmüş (PTH ve ACTH salgılayan tümörler gibi) Daha sonra virüsler suçlanmış (papova virüs ve progressif multifokal lökoensefalopati gibi)

Etyopatogenez II Son yıllarda PNNS oluşumunda otoimmun teori ileri sürülmüş (Küçük hücreli akciğer Ca ve Lambert-Eaton miyastenik sendrom). Santral sinir sistemine özgü bazı antijenik moleküller veya benzerlerinin tümör tarafından ektopik yapılması söz konusudur. Sonuçta bu antijenlere karşı gelişen immün reaksiyonun, aynı veya benzer antijenleri taşıyan nöral dokuya karşı gelişimi de mümkün olacaktır. Gerçekten de nörolojik paraneoplastik sendrom gösteren hastaların birçoğunda serum ve BOS’da bazı antinöral antikorlar saptanabilmektedir.

Etyopatogenez III Bu olgularda immünopatogenetik mekanizmalar tam açıklık kazanmamıştır. Bu hastalarda saptanan antinöral antikorların kendilerinin mi nöron hasarına yol açtığı, yoksa bu antikorların hücresel immüniteyi veya nöron hasarı yapan diğer immün etkenleri tetikleyerek mi hasar meydana getirdiği tam olarak bilinmemektedir.

PNNS sınıflama Kas sinir bağlantısı ve kas Periferik sinir sistemi Sensoryel nöropati Subakut motor nöropati Subakut/kronik sensorimotor PN Akut poliradikülonöropati Mononöritis multipleks Brakiyal nörit Otonomik nöropati Merkezi sinir sitemi ve kranyal sinirler Limbik ensefalit Subakut serebellar dejenerasyon Opsoklonus- miyoklonus Beyinsapı ensefaliti Optik nörit Fotoreseptör dejenerasyonu Nekrotizan miyelopati Miyelit Motor nöron hastalığı Ensefalomiyelit Kas sinir bağlantısı ve kas LEMS MG Dermatomiyozit/polimiyozit Stiff-man sendromu Akut nekrotizan miyelopatiler

Spesifik Sendromlar I I- PARANEOPLASTİK SEREBELLAR SENDROMLAR En sık görülen PNNS Ataksi, dizartri, nistagmus ve osilopsi (+) Patolojide purkinje hücre hasarı ve beyin MRG’da geç dönemde serebellar atrofi (+) Antinöronal antikorlar; Anti-Yo (jinekolojik kanserler) Anti-Hu (SCLC) Anti-Tr (Lenfoma, Hodgkin) Anti-Ri (meme CA) Ayırıcı Tanı: Viral ensefalit, MS, JCD, alkolik serebellar dejenerasyon, herediter spinoserebellar ataksi

Spesifik Sendromlar II II-SENSORYEL NÖROPATİ Ağrılı paresteziler ön plandadır, ilerleyicidir, motor fonksiyon korunurken tüm duyu modaliteleri etkilenir ve sonuçta ağır sensoryel ataksi gelişir DTR’ler alınamaz ancak motor güç normaldir EMG’de SNAP kaydedilemez ve BOS’ta pleositoz bulunur Sıklıkla anti-Hu (%70, SCLC) ile beraber III-LİMBİK ENSEFALİT Kişilik ve duygudurum değişikliği hızla ilerler, haftalar içinde deliryum ve demans gelişir Karakteristik olarak anti-Ma 2 (testis CA) + Ayrıca anti-Hu (SCLC) da bulunabilir

Spesifik Sendromlar III IV- BEYİNSAPI ENSEFALİTİ Kranyal sinir tutulum bulguları yanısıra hareket bozukluğu vardır Anti-Hu (SCLC) önemli, ayrıca anti-Ma 1 antikoru da bulunabilir V- OPSOKLONUS – MİYOKLONUS SENDROMU - PPRF’de durdurucu hücrelerin disfonksiyonu nedeniyle oluşur Çocuklarda % 50 nöroblastoma + Erişkinlerde genellikle non neoplastik, PNNS varsa anti-Ri antikoru ve jinekolojik CA sık VI- KANSER İLİŞKİLİ RETİNOPATİ % 60 SCLC, melanom ve jinekolojik CA da olabilir. Anti-CAR antikorları saptanabilir VII- MİYELİTİS VE MOTOR NÖRON HASTALIĞI

Spesifik Sendromlar IV VIII- SENSORİMOTOR PNP Anti- MAG antikoru (+) Paraproteinemik PNP, Waldenström makroglobülinemi ile ilişkili olabilir Yavaş ilerler Kranyal sinir bulguları yoktur IX- NÖROMÜSKÜLER BOZUKLUKLAR MG – Timoma LEMS – SCLC: %50 Paraneoplastik Nöromiyotoni – Timoma, SCLC ve diğer The Moersch-Voltman ( Stiff person), Akciğer CA ile ilişkili ve anti-ampifizin antikorları + X- MİYOPATİLER Dermatomiyozitlerin % 20’si, > 40y başlar, her tip CA ile ilişkili olabilir

Klinik sendrom İlgili tümör Antikorlar Multifokal ensefalomyelit Küçük Hc.li Akc. ca Anti-Hu (ANNA-1) Serebellar dejenerasyon Meme ve over ca Hodgkin lenfoma Anti-Yo (APCA) Anti-Hu Anti-CV2, Anti-Tr Limbik ensefalopati Küçük Hc.li Akc. Ca Testis ca Anti-CV2, Anti-Ta Subakut sensoriyal nöropati Anti-amphiphysin Opsoklonus-myoklonus Meme, over,mesane, küçük hc.li akc. ca Anti-Ri (ANNA-2) Stiff-person sendromu Meme, küçük hc.li akc.ca Retinal dejenerasyon Küçük hc.li akc. Ca Melanoma Anti-CAR Lambert-Eaton miyastenik sendrom Küçük hc.li akc.ca Anti-voltage gated kalsiyum kanalı Miyasteni Timoma Anti-AchR

Tanı Klinik olarak, santral ve periferik sinir sistemi disfonksiyonuna bağlı çeşitli nörolojik tablolar görülebilir. Kanser tanısı konmuş bir hastada benzer bulgulara yol açabilecek metastaz olup olmadığının veya bulguların uygulanan spesifik tedaviye (RT, KT gibi) bağlı olup olmadığının değerlendirilmesi önem taşır.

Tedavi Spesifik tedavisi yoktur. Altta yatan primer malinitenin tedavisi ile bazen PNNS’de gerileme görülebilmektedir. MG’te İVİG ve plazmaferez, Lambert-Eaton miyastenik sendromunda ise 3,4 diaminopridin tedavisi uygulanır. CNS sendromları tedaviye dirençli Opsoklonus-myoklonus da ise kortikosteroidler kullanılabilir.

PNNS, özet-1 Paraneoplastik sendromlar ağır nörolojik tablolara yol açmakta ve sonuçta ciddi nöroloji morbiditeye neden olmaktadır Paraneoplastik sendromlar nadir olmayarak primer tümörden önce ortaya çıkmaktadır (%60), tanınmaları ve tümörün araştırılması önemli Kanseri olduğu bilinen hastalarda, gelişen nörolojik tabloların ayırıcı tanısında önem taşımaktadır Paraneoplastik sendromun erken tanınması başarılı tümör tedavisi ve nörolojik tablonun düzelmesi ile ilişkili

PNNS, özet-2 Nörolojik paraneoplastik sendromlarla ilişkili antikorlar tek tip tümör ve tek nörolojik tablo ile ilişkili değil Bazı hastalarda birden fazla paraneoplastik antikor veya non-nörolojik antikorlar var Paraneoplastik antikorların varlığı her zaman PNNS’ye yol açmıyor Paraneoplastik otoantikorlar gerek PNNS, gerekse tümör olmadan da saptanabilir Paraneoplastik otoantikorlar kanseri baskılıyor mu?

PNNS- sonuç Orta yaşın üzerindeki hastalarda, subakut olarak gelişen; duysal polinöropati, serebellar sendrom, dermatomiyozit ve Lambert-Eaton sendromu tanılarının altında mutlaka sistemik bir malinite varlığı araştırılmalıdır.

Kanser Tedavisinin Nörolojik Yan Etkileri Kemoterapötiklerin yan etkileri arasında miyelosupresyondan sonra doz bağımlı 2. en sık yan etki SSS toksikasyonudur PSS ve SSS etkilenebilir YE insidansı, doz, veriliş yolu ve şeması, hastanın yaşı ve genel medikal durumu ile çoklu kemoterapötik ajan kullanımı ve radyoterapi eklenmesi ile değişir

Kanser tedavisinin Yan etkileri I- Radyoterapi komplikasyonları Serebral (akut ensefalopati, erken-geç ensefalopati, fokal serebral nekroz ve geç ensefalopati, SVH, post RT tümör oluşumu) Medulla spinalis ve pleksus (geçici miyelopati, ilerleyici geç miyelopati, erken ve geç pleksopati)

Kanser tedavisinin Yan etkileri II- Kemoterapi yan etkileri A- PSS yan etkileri B- SSS yan etkileri

A- PSS toksisitesi 1) Vinka alkaloidleri Özellikle vinkristin Sensorimotor ve aksonal PNP sık Kranyal sinir tutulumu nadir Otonom NP olabilir Vinkristin toksisitesi yaşlılarda ve önceden PNP’si olanlarda ( CMT hastaları) daha ağır Paklitaksel (Taxol) kullananlar vinkristini tolere edemeyebilir

PSS toksisitesi -2 2) Platinler Cisplatin; doz bağımlı, sensoryel PNP Ortaya çıkışı tedavi bitimine veya daha sonrasına gecikebilir Dorsal kök ganglionunu etkiler Ağır derin duyu kaybı ve sensoryel ataksi gelişebilir Motor ve otonom NP olmaz Ototoksisite ve vestibülopati de yapar

PSS toksisitesi -3 3) Paklitaksel (Taxol) 4) Diğerleri Aksonal, sensorinöral Özellikle platin ile beraber verildiğinde toksisitesi artar 4) Diğerleri - Talidomid PNP yapar

B- SSS toksisitesi AKUT SSS TOKSİSİTESİ KRONİK SSS TOKSİSİTESİ İfosfamide, metotrexate, procarbazine ensefalopati yapar 5-Fluorourasilin yaptığı serebellar sendrom 1-6 haftada geri döner KRONİK SSS TOKSİSİTESİ İrreversible Progresif Metotrexate sık Çocuk ve adultlarda sık Kranyal RT uygulaması şiddetini arttırır

Diğerleri… Siklosporin ve tacrolimus organ transplantasyonu durumunda kullanılır ve hem SSS hem de PSS üzerine etkir, tremor dikkat çekicidir Biyolojik yanıt modülatörlerinden interferonlar irreversible ensefalopati, interlökin-2 kapiller kaçış sendromuna neden olarak beyinde ödem ve buna bağlı ensefalopati yapar

Kanser tedavisinin Yan etkileri III- Kanserli hastalarda ortaya çıkan infeksiyonlar IV- Kanserli hastalarda gelişen vasküler komplikasyonlar Koagülasyon artışı (enfarkt) NBTE DİK Venöz enfarkt Büyük damar basısı Leptomeningiyal tutulum basısı Tümör embolisi Tedaviye bağlı Koagülasyon azalması (kanama) Tüketim koagülopatisi Trombositopeni ( Kİ tutulumu ) Faktör eksikliği ( KC tutulumu ) Tümör içi kanama Tedavi ile ilgili

Kök hücre tx komplikasyonları Hematopoeitik kök hücre transplantasyonunda; İnfeksiyon Serebral enfarkt (%4, NBTE’ye bağlı) İntraserebral hemoraji (%32) İmmunsupresan ilaçların yan etkileri Paraneoplastik sendrom, dermatomiyozit ve miyastenia gravis görülebilir

Teşekkürler…