SERVİKS KANSERİ Prof.Dr. Özcan BALAT Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Serviks kanseri Ciddi bir toplum sağlığı problemi Kadınlarda en sık görülen 2. kanser Kadın kanserlerinin %15’ ini oluşturur Hayat boyu risk yaklaşık %1

% 80’i orta ve düşük sosyoekonomik yapıdaki ülkelerde Her yıl dünyada 493.000 yeni vaka oluşmakta 274.000 kadın ölmektedir (Her iki dakikada bir kadın ) % 80’i orta ve düşük sosyoekonomik yapıdaki ülkelerde Etkin tarama programlarının kullanılması ve preinvazif hastalığın tedavisi ile gelişmiş ülkelerde insidansı azaltılmıştır Erken evre serviks kanserli hastaların %95’inde kür sağlanabilir

Ülkemizde … İnsidansı 4.5 / 100.000

Türkiye’de Serviks Kanseri Her yıl beklenen olgu sayısı 1364 Haritada tüm dünyada servikal kanser görülme sıklıkları izlenmektedir. Koyu yeşil bölgelerde her 100 000 kadından 9.3 tanesinde serviks kanseri gözlendiği yani insidansın çok düşük olduğu gözlenmektedir. Koyu kırmızı ile boyalı yerlerde ise yüksek insidans (100000 kadında 35.8 ve 93 tanesinde serviks kanseri). Türkiye’de insidansın 100000’de 4.5 olduğu düşünülmektedir. Her yıl beklenen ölüm 762 /100.000  <9.3 <32,6 <16.1 <87,3 <26,2 İnsidans 4.5 / 100.000

Serviks kanserlerinin >%90’ı skuamokolumnar bileşkeyi içeren 1 cm’lik bölgede başlar (portio vaginalis-veya-endoservikal kanal)

Skuamokolumnar bileşke

Papanicolau (Pap) Smear Papanicolau tıp tarihinin en etkin kanser tarama yöntemi (1940-) En yaygın kanserlerden biri olan serviks kanserinde mortalitede %70-80 azalma Büyük çoğunluğu geri dönüşümlü yüzeyel hastalık veya in situ hastalık olarak yıllarca kalır Yakın gelecekte hastalığın kontrolü ve neden olduğu çoğu ölümün eradikasyonu mümkün görünmektedir

Hafif Displazi Orta Displazi Şiddetli Displazi

Epidemiyolojik risk faktörleri HPV (OR=158) Sigara (x2-4) Cinsel faktörler (Erken coitus, çok eşlilik, kötü hijyen, riskli partner) Irk Multiparite İmmün yetmezlik HSV-2 Diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklar (CYBH) Uzun süreli OK Vit C, β-karoten, folat eksikliği Düşük sosyoekonomik düzey

HPV Enfeksiyonu – Serviks Kanseri İlişkisi HPV ve servikal kanser Sigara içme ve AC kanseri HBV ve KC kanseri Alkol ve oral kanser ETS ve AC kanseri İlişki Oranı Risk faktörü prevalansı Nüfustaki oran prevalansın ve ilişkili risk faktörlerinin, maruz kalma ve kanser arasındaki ilişkisini gösterir. Her bir eğim altta yatan ilişkili bir riski belirtir. Bağlar, çok sayıda epidemiyolojik çalışmalarda tesbit edilmiş ilişkili risklerin alanını ve bir zamandaki nüfustaki partiküler risk faktörünü gösterir. Örneğin: sigara içenler, hiç içmemişlere göre AC kanseri için 10 kez daha fazla risk taşırlar. 10-25 yıl önce sigara içenlerin prevalansı % 40 civarındaydı. % 40 prevalansın enterpolasyonu ilişkili riskler = 10 için oranı % 80 olarak verir.Bu tahmin ana önleme hedefini belirtir ve aynı zamanda tüm AC kanserlilerin % 80’inin sigara ile ilgili olduğunu gösterir ve topluca sigara içilmesinin bırakılmasıyla AC kanseri insidansında % 80 azalmaya sebep olabileceğini işaret eder.Aktif sigara içimi ve akciğer kanserine ek olarak, diğer dört kanser kontrol hedefleri de gösterilmiştir. ETS: pasif sigara içicilik. HPV: Human papilloma virus, HBV: Hepatit B virüsü, KC: Karaciğer kanseri, AC: Akciğer kanseri , ETS: Pasif sigara içicilik 12

HPV infeksiyonu ve Servikal Lezyonların Yaşlara Göre Sıklığı %10 %90 Mark S & Philip EC. N Engl J Med.2003

Serviks Kanserinde HPV Tiplerinin Küresel Dağılımı %53.5 %70.7 %77.4 %80.3 53.5 2.3 2.2 1.4 1.3 1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 4.4 2.6 17.2 6.7 2.9 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 X Diğer 82 73 68 39 51 56 59 35 58 52 33 31 45 18 16 Hangi HPV tiplerinin onkojenik olduğu çalışmalarında en çok HPV 16, 18, 45 ve 31’in onkojenik potansiyeli olduğu saptanmıştır. En sık rastlanan HPV genotiplerine atfedilen kanser vakaları (%) 14

HPV CIN 2-3 olgularının >% 90 ında onkojenik HPV tipleri ile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 persiste infeksiyon sözkonusu Serviks kanserli hastaların neredeyse %100’ü HPV infeksiyon bulguları taşımaktadır (HPV DNA saptanır) Servikal kanser oluşumu için onkojenik tipler gereklidir ama yeterli değildir Serviks kanserlerinin > % 70 inde tip 16 ve 18 sorumlu

Onkogenik HPV Gen Ürünleri ve İşlevleri İnsan konakçı hücresinde hücre siklusu kontrolünü bozarlar E6 p53 yıkımı E7 RB fonksiyonel inhibisyonu P53 ve Rb gibi tümör supresör genlerin inhibisyonu sonucu konakçı hücrede transformasyon ve immortalizasyon

LSIL HPV infeksiyonu,CIN1 HSIL CIN2-3…servikal kanser

Servikal Kanser : Hastalık Gelişimi Aylar yıllar onyıllar Normal Epithelium HPV infeksiyonu Koilositosis CIN1 CIN2 CIN3 Karsinom ASC-US/LSIL HSIL Screening Tedavi SIL = Squamous Intraepithelial Lesion / CIN = Cervical Intraepithelial Neoplasia

Serviks kanserinin doğal seyri Bazal membranın altında 3 mm derinliğe kadar olan erken stromal invazyon olduğunda genellikle lenfovasküler tutulum olmamaktadır 3 mm’den daha derin invazyon varlığında lenfatik metastaz riskinde önemli artış olur Lenfatik tutulum olduğunda tümör hücreleri rejyonel lenf nodlarına (parametrial, hipogastrik, obturator, eksternal iliak ve sakral) taşınır Tümör büyüdükçe direkt invazyonla da parametrium içinde yayılmaktadır

Serviks kanserinin doğal seyri Lokal hastalık ilerledikçe uzak lenfatik metastaz olasığı artar Primer olarak komşuluk veya lenfatik yolla yayılır Hematojen yolla en sık karaciğer ve akciğerler tutulur (beyin, kemikler, adrenaller, dalak, pankreas vs)

Serviks kanserinin doğal seyri Serviks kanseri tedavi edilmediğinde veya tedaviye yanıt alınamadığında hastaların >%95’i 2 yıl içinde kaybedilir Ölüm nedenleri: Üremi (en sık) Pulmoner emboli Hemoraji (kan damarlarının tümöral invazyonuna bağlı) Sepsis (pyelonefrit, vezikovajinal, veya rektovajinal fistüllere bağlı) Kalın bağırsak obstrüksiyonu (rektosigmoide tümör invazyonu) veya perinöral tutuluma bağlı ciddi ağrılar ileri evre hastalıkta karşımıza çıkabilir

Patoloji Serviks kanserlerinin tipleri; Skuamöz (yassı hücreli) karsinomlar (%85-90) Çeşitli adenokarsinom tipleri (%10-15) Adenoskuamöz karsinomlar (%3-5) Diğer (Undiferansiye karsinomlar , nöroendokrin karsinomlar vd)

Adenokarsinom Serviksin glandüler elementlerinden gelişir Tipleri: Müsinöz Endometrioid Clear cell (DES maruziyeti) Seröz <35 yaş kadınlarda sıklığı artmaktadır Smear ve diğer tarama programları ile başarı düşük Özellikle endoservikal kanaldan başlayan hastalık ektoserviksteki normal görünüm nedeniyle ancak ileri evrede tanı alabilir

KLİNİK - Belirtiler Hastaların %20’si asemptomatiktir Anormal vajinal kanama İnvazif kanserin en sık bulgusudur Kanlı akıntı-lekelenme-abondan kanama Akıntı Kanlı-pürülan-kokulu-kaşıntısız Postkoital kanama Pelvik ağrı Genellikle tek taraflı, kalça veya uyluğa yayılan Vajinal istemsiz idrar veya feçes kaçışı (fistül) Güçsüzlük, kilo kaybı, solukluk (ileri evre hastalık)

KLİNİK - Bulgular Preklinik hastalıkta gros olarak normal serviks görünümü İnfiltratif kanser varlığında önce servikste sonra komşu parametrial dokularda büyüme, düzensizlik ve kıvamda sertleşme Büyüme endofitik olabilir, “fıçı (barrel) serviks” görünümü Ekzofitik olursa portio vaginalisteki lezyon frajil, kanamalı, “karnıbahar görünümü” Ülserasyon izlenebilir Forniksler ve parametriumda tutulum olursa serviks fikse hale gelir ve mobilitesini kaybeder

Biopsi Malign hücreler deskuame olmadığı veya inflamatuar hücrelerin masklemesi sonucunda invazif serviks kanseri varlığında bile negatif smear sonucuyla karşılaşılabilir Şüpheli servikal lezyonlardan mutlaka biopsi yapılmalıdır Schiller testi pozitif alanlar, ülseratif, granüler, nodüler veya papiller bölgeler Kolposkopi eşliğinde biopsi ile endoservikal küretaj veya konizasyon uygulanabilir Kolposkopide düzensiz kapiller görünümü (virgül, tirbüşon, spagetti görüntüsü), kaba punktuasyon, mozaisizm şüphe uyandırır

Konizasyon Biopsi sonucu karsinoma in situ ama invazyon dışlanamıyorsa Servikal smear bariz anormalken kolposkopi negatif sonuç vermişse Servikal biopside mikroinvazif kanser varsa (<3mm) İnvazyon varlığını değerlendirmek için konizasyon uygulanmalıdır

Görüntüleme yöntemleri PA AC grafisi Intravenöz pyelogram (IVP) Ureteral obst? Tüm serviks kanserli hastalarda uygulanmalıdır MRI (en hassas) CT Lenfanjiografi Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Lenf nodu tutulumu (P-Pa) veya metastaz belirlemede kullanılır ama evreleme için gerekli değildir

KLİNİK EVRELEME - FIGO Serviks kanserinde diğer jinekolojik kanserlerden farklı olarak halen klinik evreleme yapılmaktadır Hem prognostik faktörleri belirlemede hem de tedavi yönetiminde gereklidir

Servikal kanserin histolojik tanısından sonra (klinik evrelemede) Fizik Muayene: Lenf nodlarının palpasyonu(Supraklaviküler,İnguinal) Vaginal muyene Rektovaginal muayene Radyolojik inceleme: PA akciğer grafisi Kemik grafileri İntravenöz pyelografi (IVP)-(üreteral obst.?) Baryumlu kolon pasaj grafileri İnvazif İşlemler: Kolposkopi (Biopsi) Servikal biyopsi, endoservikal küretaj ve Servikal konizasyon Histeroskopi Sistoskopi Proktoskopi

(Klinik evrelemede kabul edilmeyen işlemler) Diğer işlemler: (Klinik evrelemede kabul edilmeyen işlemler) Bilgisayarlı tomografi Manyetik rezonans görüntüleme (en hassas) Pozitron emisyon tomografisi (PET) Ultrasonografi Kemik sintigrafisi Lenfangiografi Laparoskopi Lenf nodu tutulumu (P-Pa) veya metastaz belirlemede kullanılır ama evreleme için gerekli değildir

KLİNİK EVRELEME-FIGO Evre O- Karsinoma in situ I- Servikal karsinom servikste sınırlı Ia- Kanser servikste, IaI- İnvazyon derinliği <3 mm, invazyon genişliği 7 mm ye kadar Ia2- İnvazyon derinliği 3-5 mm arası, invazyon genişliği 7 mm ye kadar Ib- Kanser servikste sınırlı ama Ia’dan ileri lezyonlar Ib1- Tümör çapı 4 cm den küçük Ib2- Tümör çapı 4 cm den büyük II- Tümör uterusun dışında ama pelvik yan duvar veya vajen alt 1/3’üne yayılmamış IIa- Vajinal yayılım 2/3 üst vajende sınırlı, parametriyuma yayılmamış IIb- Tümöral yayılım tek veya çift taraflı parametriyuma yayılmış, ancak pelvik duvara kadar ilerlememiş III-Tümör pelvik duvara ulaşmış ve/veya hidronefroz var ve/veya 1/3 alt vajene yayılmış IIIa- Vajinal yayılım 1/3 alt vajene kadar uzanmış, pelvik duvara yayılım yok IIIb- Pelvik yan duvara yayılım var ve/veya hidronefroz var IV- Yayılım gerçek pelvisin dışına çıkmış veya rektum-mesane mukozasında IVa- Komşu organlara yayılım IVb- Uzak metastaz

KORUNMA Preinvazif veya erken invazif lezyonların etkin tanı ve tedavisi Tarama testlerinin etkin kullanımı Hasta eğitimi Sosyal eğitim HPV aşıları

TEDAVİ Serviks kanseri esas olarak direkt komşuluk ve lenfatik yolla yayıldığı için tedavisinde sadece primer tümör bölgesi değil komşu dokular ve lenf nodları da hedeflenmelidir Bunun için radikal histerektomi + pelvik lenfadenektomi veya Radyoterapi ile beraber kemoterapi uygulanabilir

TEDAVİ Mikroinvazif karsinoma (Ia1) Basit (tip 1) histerektomi veya Fertilite korunması istendiğinde cerrahi sınırı negatif (konizasyon lenfovasküler tutulum yoksa ve endoservikal küretaj negatif ise) tercih edilebilir

TEDAVİ Erken evre hastalığın tedavisi (Evre Ia2-IIa) Radikal histerektomi (tip2 veya 3) ve pelvik lenfadenektomi veya Primer radyoterapi ile eş zamanlı kemoterapi uygulanabilir-tek başına radyoterapiden daha üstün Brakiterapi-eksternal radyoterapi 5 yıllık kür oranları benzerdir

TEDAVİ Genç kadınlarda radikal cerrahinin avantajları Over fonksiyonlarının korunması –radyasyon! % 50 - 60 over fonksiyon korunumu Daha fazla fonksiyonel vajen-radtyasyona bağlı vajen stenoz ve atrofisi Pelvik ve abdominal cerrahi eksplorasyon Klinik – patolojik evrelendirme Evre Ia2 veya Ib1 ve lezyon boyutu < 2 cm ise radikal vajinal trakelektomi uygulanabilir ve reproduktif fonksiyon korunabilir Lenfadenektomi ayrıca yapılmalıdır Cerrahi açıdan yüksek riskli veya rekürens riski yüksek hastalarda radyoterapi tercih edilmektedir Pelvik lenfadenektomi yapılmalıdır Eğer tümör çapı 2 cm’den büyükse veya şüpheli lenf nodu varsa paraaortik lenf nodu diseksiyonu Postoperatif –gerek olursa- radyoterapinin sınırlarını belirlemek için

TEDAVİ Eğer hastada rekürrens riski yüksekse (pozitif lenf nodu, pozitif veya cerrahi sınıra yakın invazyon veya mikroskopik parametriyal invazyon) postoperatif adjuvan radyokemoterapi uygulanabilir Tümör boyutu büyükse, servikal stromal invazyon derinse ve lenfovasküler yatak tutulumu varsa da postoperatif adjuvan radyokemoterapi tercih edilebilir

TEDAVİ Eğer hastada evre Ib2 veya büyük IIa tümör varsa üç yol denenebilir Primer radyokemoterapi sonrasında adjuvan ekstrafasyal histerektomi Primer radikal histerektomi ve lenfaedenektomi sonrasında hastaya uygun dozda radyokemoterapi Neoadjuvan kemoterapi sonrasında radikal histerektomi + lenfadenektomi ve kemoradyoterapi

TEDAVİ Adenokarsinoma endoservikal kanalı tutma ve geometriyi bozma eğilimindedir Fıçı şekilli serviksde santral nüks, pelvik ve paraaortik lenf nodu ve uzak metastaz insidansı fazladır Skuamöz hücreli tümör ile aynı yaklaşım

TEDAVİ İleri evre hastalığın (evre IIb-IVa) tedavisi Primer radyoterapi ile eşzamanlı kemoterapi Eksternal radyoterapi+ brakiterapi Hastada tedavi sonrasında servikal kanser rekürensi meydana gelirse total pelvik ekzantarasyon (Mesane , rektum çıkarılması, yapılmamışsa histerektomi) denenebilir Uygun radyoterapi veya radikal cerrahiye rağmen biopsiyle kanıtlanan metastaz olmadan pelvisin santralinde persistans veya rekürens Operasyon sonucu batında rekonstrükte edilecek üriner ve fekal stomalara bakım yapabilme PALYATİF BAKIM

Prognoz Evrelere Göre Sağkalım Evre 5 Yıllık Sağkalım % Ia-Ib1…………………..85-95 Ib2-IIb…………………60-70 IIIa…………………… .45-50 IIIb……………………. 25-30 IVa……………………..10-15