Erkek İnfertilitesinin Medikal Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Prof. Dr. Barış ALTAY Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

Medikal Tedavi Gonadotropinler Anti-östrojenler Aromataz inhibitörleri Anti-oksidanlar Pentoksifilin Retrograd ejakülasyon Yaşam tarzı

Erkek infertilitesinde etiyolojide ekstra-testiküler nedenler, testiküler nedenlere göre daha az rol oynamakla beraber, spesifik tedavilere daha iyi yanıt vermektedir.

Primer Hipogonadizm (FSH ve LH yüksek, T düşük) Anorşi İnmemiş testis Testiküler travma, tümör Gonadotoksinler Orşit Klinefelter sendromu

Testiküler hasara bağlı ise ya germ hücreleri veya somatik destek (Sertoli) ve steroidogenik (Leydig) hücreleri zarar görmektedir. Bu tip nedenlere bağlı etyolojilerde gonadotropin veya testosteron içeren tedaviler yetersiz kalmaktadır.

Sekonder Hipogonadizm (FSH, LH, T düşük) Kalmann sendromu Prader Willi, Laurence-Moon-Beidl sendromu, Serebellar ataksi Post-Pitüiter veya hipotalamik cerrahiler sonrası İzole LH eksikliği Hormonal: hiperprolaktinoma, aşırı T, östrojen veya kortizon Beslenme bozukluğu, obesite, DM

Gonadotropin eksikliği Erkek infertilitesi nedenlerinden %1 oranında gözlenmesine rağmen hCG ile FSH içeren tedavi protokolleri ile oldukça başarılı yanıtlar alınabilmektedir.

Gonadotropin eksikliği Spermatogenezis pulsatil GnRH veya hCG/hMG kombinasyonları ile indüklenebilir ve %60-80 arasında sperm eldesi sağlanabilir. İlk tedavi hCG ile yeterli testosteron saptanana kadar sürer. Sperm 6 ay içinde saptanamazsa, hMG veya FSH içeren ek tedavilerle 2 yıla dek süreç uzayabilir.

İzole FSH eksikliği Normal virilizasyon ve normal seviyede LH-testosteron düzeyleri gözlenirken, FSH eksikliğine bağlı oligospermi veya azospermi saptanır. Tedavide rekombinan FSH içeren tedaviler doz titrasyonu ile planlanmalıdır

İzole LH eksikliği Normal FSH seviyesine rağmen düşük testosteron, önik yapı, büyük hacimli testis, düşük ejakülat hacmi ve ağır oligospermi öenmli klinik bulgulardır. Tedavide hCG içeren protokoller ile başarı sağlanabilmektedir.

İdiopatik nedenlere bağlı ampirik hormonal tedavi İdiopatik erkek infertilitesinde maalesef gonadotropin yerine koyma tedavisine göre başarılı bulunmamıştır. Kontrollü çalışmalarda pulsatil GnRH tedavisinin idiopatik OAT tedavisinde yeri olmadığı görüşü hakimdir.

Gonadotropinler Oligospermi Hipergonadotropik hipogonadizm Olgularında kanıtlanmış etkinlik yok.

Gonadotropinler hCG içerenler: Pregnyl 500-1500-5000 IU (haftada 3 kez IM) Choragon 1500-5000 IU hCG/hMG içerenler: Menogon-Merional75IU FSH içerenler (doz 75-150IU/haftada 3 kez) Puregon 300-600 IU pen, 50-100-150 IU flakon Gonal-F 300-450-900 IU pen, 75-450-1050 flakon

Gonadotropinler Spermatogenezis FSH ve Testosteron etkilerine bağlıdır. Belirli miktar gerekli iken, daha çok miktarda verilmesi daha iyidir??? Yan etki: Pahalı tedavi, enjeksiyon gerektirir, libido ve ruh halinde değişiklikler gözlenebilmektedir.

İdiopatik nedenlere bağlı ampirik hormonal tedavi FSH 100 IU haftada 3 kez uygulama ile sperm parametrelerinde iyileşme gösterilmiş ancak hamilelik oranlarında artış belirtilmemiştir. Ancak seçilmiş olgularda LH içeren tedavilerle veya bunlar olmaksızın tek başına FSH içeren protokollerin etkili olabileceği öne sürülmektedir. Foresta-2002

Matürasyon duraklamasında tedavi n: 11, Azoospermik Yaş: 31.09±4.52 yıl, Tedavi süresi: 7.45±4.5 ay Total Motil Sperm Sayısı (milyon) Serum FSH düzeyi (mIU/ml) Tedavi öncesi Tedavi sonrası p değeri 0.00±0.00 0.02±0.02 0.323 5.66±1.43 8.41±1.86 0.004 %18.1 (2/11 hasta) TESE ile sperm (+). %18.1 (2/11 hasta) ejakülatta sperm (+). Toplamda hastaların % 36.2’sinde sperm elde edildi. Efesoy-Çayan et al. J Androl, 2009

Gonadotropin tedavisinde başarıyı belirleyen faktörler Testis çapı Daha önceden uygulanan gonadotropin tedavisi Testosteron kullanımı (uzun süreli kullanıma bağlı peritübüler fibrozis gelişimi söz konusu) Liu et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009

İdiopatik nedenlere bağlı ampirik hormonal tedavi Burada doz ayarlamasının çok önemli olduğu ve suprafizyolojik dozlarda FSH’ın spermatogenez üzerine olumsuz etkiyebileceği unutulmamalıdır.

Ampirik tedavide kullanılan ilaçlar Hormonal GnRH hCG/hMG FSH Androjenler Anti-östrojenler Non-hormonal Kinin Bromokriptin Antioksidanlar Mast hücre blokerleri Alfa-blokerler Kortikosteroidler Magnezyum

Rebound Tedavi Yüksek doz testosteron hipotalamus-hipofiz-gonad aksını baskılayarak tedavi sonunda başlangıca göre spermatogenezisi uyarmak amaçlı kullanılmıştır.

Testosteron Testosteron içeren bu tip tedaviler spermatogenezi daha fazla bozduğu için günümüzde kontr-endikedir!!! Özellikle infertilite tedavisi gören hastalarda Testosteron içeren ilaçlarla tedavi önerilmemektedir.

Androjen fazlalığı Gonadotropinlerin hipotalamus ve hipofizde negatif feedback etksiyle baskılanmasına yol açar. Anabolik steroidlerin kullanımına bağlı sperm parametreleri olumsuz etkilenmektedir. Özellikle testosteron içeren ilaçların kesilmesi ile spermatogenezisin yeniden düzenlenebileceği, Klinefelter tanılı olgularda ortalama 6 aylık testosterondan arınma döneminden sonra TESE başarısının arttığı gösterilmiştir.

Endojen androjen üretimi Sürrenal ve testis tümörlerine bağlı gelişebilir. Yine endojen androjen üretimi konjenital adrenal hiperplazisine bağlı oluşabilir, genellikle neden 21 hidroksilaz enzim eksikliğine bağlıdır. Hormonal incelemede kortizon seviyesi azalırken, ACTH artar. Tedavide kortikoterapi ön plana çıkmaktadır.

Östrojen fazlalığı Sürrenal ve testis tümörleri ile karaciğer yetmezliği, obesite sonrası gözlenir. Adipöz dokuda morbid obez kişilerde testosteron östrojene dönüşmektedir. Etiyolojiye yönelik tedavide hedef T/E2 oranını dengede tutmaktır.

Tiroid bezi hastalıkları Genelikle klinik semptomlar varlığında infertil erkeklerde hormonal inceleme ile ortaya çıkar. Tek başına hipotiroidi %0.6 oranında erkek infertilitesinde rol oynar. Normal gonadotropin seviyeleri ile yüksek prolaktin ve düşük testosteron ile karşımıza çıkar. Semen analizinde oligospermi sıkça rastalanan bulgudur. Tiroid replasmanı ile fertilizasyon sağlanabilir.

Prolaktinoma Yüksek prolaktin seviyeleri GnRH ve LH-FSH baskılamaktadır. Nöroleptik, TSA, MOAİ, opiatlar, pituiter adenomlar, hipotirodizm etyolojide yer almaktadır. Tedavide Bromokriptin (Parlodel) 2.5-10 mg/gün veya Cabergolin (Dostinex) 0.25 mg/ haftada 2 kez, 2 haftada bir 0.25 mg artırarak 1mg. kadar çıkılabilir.

Anti-Östrojenler E2, GnRH , LH ve FSH’ın kuvvetli inhibitörüdür. E2’nin baskılanması ile Gonadotropinler artabilir.

Anti-Östrojenler Klomifen sitrat: Non-steroid anti-östrojen Hafif östrojenik etki Kompetetif olarak E2 reseptörlerine bağlanarak etki eder. Tamoksifen: Klomifen benzeri etki Daha düşük östrojenik etki

Anti-Östrojenler Günlük 12.5-50 mg/gün FSH ve Testosteron 4 haftalık tedavi sonrası kontrol edilmeli Yan etki:Jinekomasti, kilo artışı, akne

Klomifen sitrat + E vitamini n: 60 idiyopatik infertil erkek Oligospermi Normal FSH düzeyi Normal testis hacmi 6 ay tedavi Klomifen sitrat+E vitamini (n=30) Plasebo (n=30) 6 ay tedavi sonrası gebelik oranları Klomifen sitrat + E vitamini: % 36.7 Plasebo: % 13.3 Klomifen sitrat+E vitamini kombine kullanımında sperm parametrelerinde ve gebelik oranlarında anlamlı iyileşme Ghanem H et al, Fertil Steril, 2010

Aromataz İnhibitörleri Testosteronun E2 dönüşümünü engeller T/ E2 oranını artırır. Testolactone-Steroidal Aromataz İnhibitörü Anastrazole –Non-steroidal Aromataz İnhibitörü

Aromataz İnhibitörleri Testolactone 100-200 mg/gün Anastrozole (Arimidex) 1mg/ gün Yan etki: Genelde iyi tolere edilmekte, ancak uzun dönemde lipid profili ve kemik yapılar üzerine etkiler görülebilir.

Klinefelter sendromunda Aromataz inhibitörü 42 azoospermik erkek, 54 TESE-IVF/ICSI siklüsü Aromataz inhibitörü ile tedavi (düşük T varlığı) TESE ile sperm bulma oranı: % 72 Schiff & Schlegel, Clin Endocrin Metab, 2005

Azoospermi/Oligospermide Aromataz inhibitörü ile tedavi 27 infertil erkek (Azoospermi:17, oligospermi:10) Hepsinde düşük testosteron varlığı (T/E2 < 10) Letrozol (Femara® 2.5 mg/ gün) ort: 3.73±1.16 ay (4-8) Azoospermiden oligospermiye geçiş: 4/17 (23.5%) Tedavi öncesi Tedavi sonrası P değeri Serum Testosteron (ng/dl) 255±23 527±74 0.001 Serum östradiol (pg/ml) 25.93±1.97 14.68±2.01 Testosteron/ östradiol oranı 8±0.4 39±6.1 Toplam motil sperm sayısı (milyon) 2.24±0.99 5.78±2.07 0.012 Saylam-Çayan et al. Fertil Steril 2010, in press

Anti-Östrojenler 10 randomize çalışmada 3-9 aylık tedavide hamilelik oranları üzerine kanıtlanmış etkinlik gösterilememiştir. Klomifen-Tamoksifen normal FSH seviyesi olan sınırlı hastada kullanılabilir. Aromataz inhibitörleri ise T/E2 oranı bakılmaksızın kullanılmamalıdır!!!

NSAİİ Prostoglandinlerin, testiküler steroidogenez, spermatogenez ve motilitesi üzerine belirli dozlarda inhibitör etkileri vardır (Seminal plazma PgE ve PgF’den zengindir). NSAİİ, prostoglandin inhibisyonu ile seminal plazmada testosteron ve cAMP artışına yol açarak etki eder.

Pentoksifilin Fosfodiesteraz inhibitörü olarak cAMP yıkımını önler ve hücrede glikolizisi ve endojen ATP yapımını attırır ve bu şekilde motilite artışına yol açabilir. Trental 400 mg draje x3/gün 3-6 ay tedavi Yan etki profili oldukça düşüktür. Ağır hemorajilerde kontrendikedir.

Anti-oksidanlar ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında gözlenmektedir. Geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası gözlenmektedir. ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gereklidir.Ancak arttığı durumlarda, sperm parametrelerini bozmaktadır.

Anti-oksidanlar ROS kaynağı lökositler ve spermatozoadır. Artmış ROS, sperm membranına bağlanarak lipid peroksidasyonuna yol açar, çünkü membranda poliansatüre yağlar fazladır ve ROS’a oldukça duyarlıdır. Tedavi: Glutatyon 600 mg/ gün 3-6 ay Vitamin E 400-1200 IU

Oral Antioksidan tedavisinin sperm parametreleri ve gebeliğe etkisi 17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665) Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit, selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid Sperm hareketliliği üzerine olumlu etki daha belirgin GEBELİK: % 19 versus % 3 OR: 7.9 Ross et al, Reprod BioMed Online, 2010

L-Karnitin Epididimin kuyruk kısmında plazma konsantrasyonun 200 katı fazla oranda bulunur. Sperm enerji kaynağıdır ve hareketliliği olumlu yönde arttırmaktadır.

9 klinik çalışma

L-Karnitin/L-Asetil Karnitin Sperm Motilitesi GEBELİK Sperm Morfolojisi

Sperm sayısı: 10-60 milyon, motilite: % 5-40 32 infertil erkek Sperm sayısı: 10-60 milyon, motilite: % 5-40 Proxeed ® 1 saşe/gün, 3 ay L-karnitin, asetil L-karnitin, fruktoz, sitrik asit, selenyum, koenzim Q10 vit C, çinko, folik asit, vit B12 Journal of Andrological Sciences, 2009 45

Kallikrein Sperm hareketi ve spermatogenezi indüklemesi ve testiküler kan akımı artışı, Sertoli hücrelerin ve aksesuar seks bezlerinin uyarılması diğer etki mekanizmaları olarak sıralanabilir. Ortalama günlük doz 600IU/gün olarak bildirilmektedir, yan etki olarak kronik inflamatuar tabloların alevlenmesi sayılabilir.

Retrograd ejakülayon Alfa-adrenerjikler ve anti-kolinerjikler ajanlar (fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin) medikal tedavi önerilir. Bunun dışında transrektal yolla elektro-ejakülayon ile üremeye yardımcı teknikler (ÜYT) tedavide kullanılabilir.

Spinal kordon yaralanmasında fertilite sağlanması Penil vibrasyon Prostat masajı Elektroejakülasyon Testis/epididimden sperm elde edilmesi TESE/TESA, MESA/PESA 48

İşlem öncesi ek medikal tedaviye gerek var mı? Yüksek semen konsantrasyonu: Platelet aktive edici faktör asetilhidrolaz Serbest oksijen radikalleri (ROS) Somatostatin (T6 lezyonu üstü) Düşük semen konsantrasyonu: Fruktoz, Albumin, glukoz oksalasetik transaminaz, alkalen fosfataz, üridin, transforming büyüme faktörü 1 İnflamasyon? Ampirik antibiyotik kullanımı gereksiz Otonom disrefleksi T6 ve üzeri kesilerde sıklıkla görülür. İşlem öncesi Ca kanal blokeri verilmelidir. Brackett et al, Nat Rev Urol, 2010 49

Diyet Destekleyiciler Metabolik substratlar: Karnitin, Arginin Metabolik kofaktörler: Zn, Vit. B12 Anti-oksidanlar: Vit. C, vit. E, Glutatyon, Selenyum, Koenzim Q (Ubiquinone)

Zn ve Folat RNA ve DNA sentezinde koenzim olarak görev yapmaktadırlar Folik asid (Folbiol) 5 mg/gün Zn sülfat (Zinfo) 66mg/gün 3 ayda bir spermiogram takibi

Seminal folat-sperm DNA hasarı 251 erkek (70 fertil, 63 subfertil) IVF/ICSI uygulaması Seminal plasmada: Homosistein, folat, kobalamin, pridoksin DNA fragmantasyon indeksi  SCSA Seminal homosistein ve kobalamin ve sperm sayısı arasında doğru korelasyon, Folat, kobalamin, pridoksin ve ejakülat volümü arasında ters korelasyon. Seminal folat düzeyi ile sperm DFI arasında ters korelasyon  DNA sentezinde folatın önemi Boxmeer JC et al, Fertil Steril, 2009 52

Plasebo kontrollü, randomize, çift-kör n: 211 (103 subfertil-108 fertil erkek) 26 hafta Folik asit: 5 mg/gün Çinko: 66 mg/gün SPERM SAYISI % 60

Diyet Destekleyiciler Sadece anti-oksidanlar gelecek vaad etmektedir, ancak optimal doz ve süre net değil. Bu ürünlerin ve ticari karışımların fazla miktarda olanları da zararlı olabilmektedir. Bu ürünlere harcanan tedavi ile üremeye yardımcı tekniklerin maliyeti yine karşılaştırılabilir olmalıdır.

Yaşam tarzında değişiklikler Stresin azaltılması Kilo kaybı (VKİ>30 olanlarda infertilite 3 kat fazla görülür) Spor Sigara ve alkolden uzak durma Çevresel zararlı atıklardan kaçınma

Yaşam tarzında değişiklikler Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır. Sigaraya bağlı ise: Oksidatif DNA hasarı artışı Yüksek aneuploidi oranı Prolaktin ve östrojen artışı Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri ve hamilelik oranları azalmaktadır.

Alkol Kronik kullanım sonrası: Azalan Testosteron düzeyi Karaciğerde artan testosteron klirensi Testosteronun östrojene dönüşümünde artış Erektil disfonksiyon, libidoda azalma, jinekomasti

Uyuşturucular Kokain: Kateşolamin geri alımı azalmakta ve hiperprolaktinemi gelişmektedir.Rat testisinde apoptozis artışı, sperm sayı ve morfolojisinde bozulma gösterilmiştir. Marijuana: GnRH inhibisyonu ile LH ve FSH azalmaktadır. Sperm sayı ve motilitesi azalmakta, lökospermi artmaktadır.