Küçük hava yolu hastalığı ölçümleri Dr. Bilun Gemicioğlu 11.04.2012

Çıkar Çatışması Konu ile ilgili çıkar çatışması beyanım yoktur.

Sunum Planı Küçük Hava Yolları Tanımı Astımda ve KOAH’da Küçük Hava Yolları Tutulumu Küçük Hava Yolu Fonksiyonel Değerlendirilmesi

Gaz İleten hava yolları 17. Jenerasyona kadar olan bölüm Solunum yolları Gaz İleten hava yolları 17. Jenerasyona kadar olan bölüm Gaz değişim zonu 17-23 jenerasyon Respiratuar bronşiol alveolar sacculus The bronchial tree consists of approximately 23 levels of branching. The first 16 to 17 branches play no part in gas exchange and are referred to as the conducting zone. They simply serve to transport the inhaled air into the remaining six to seven branches, known as the respiratory zone, where gas exchange takes place. 5 5

Solunum yolları çaplar Trakea:15-25 mm Bronşlar :4-12 mm Bronşioller: 4-1mm Terminal bronşiol: 1-0.5 mm Respiratuar bronşioler: < 0.5 mm

Hava Yollarının Bölümleri Gaz İletim Zonu Gaz Değişim Zonu Büyük hava yolları: çap>2mm Küçük Hava Yolları: çap < 2mm

Büyük – Küçük Hava Yolları Küçük hava yolları toplam hacim ve yüzölçüm olarak büyük hava yollarından çok daha fazla yer kaplar Hacim : 50 ml Yüzölçüm : 290 cm² Hacim : 4500 ml Yüzölçüm : 140 m² Büyük Hava Yolları Küçük Hava Yolları Rozanek M. et al PWASET 2007; 24:293-296

Solunum Mukozası-Şematik epitel yalancı çok katlı silli epitel tek katlı küboidal epitele oda tek katlı yassı epitele dönüşür.Trakeada hiyalin kıkırdak perifere doğru gidilce azalır ve subsegmental bronşlarda kaybolur. Buna karşın mukoza epiteli ile kıkırdak arasında kalan düz ka tabakası ve elastik lifler giderek kalınlaşır ve goblet hücre v submukozal bezler sayısı azalmaya başlar.bronşiallerin duvarında kıkırdak ve submukozal gland yoktur.düz kas tabakaı oldukça gelişmiştir. Perifer doğru goblet azalırken clara hücreleri görülmeye başlar.

Küçük hava yolları Kıkırdak içermeyen Hava yolu çapı <2mm bazal membran membran çevresi 6 mm’den küçük 8 23 jenerayonlar Toplam direncin %10’unu ( akciğerin sessiz bölgesi )

Hava Akışı Ve Hava Yolu Direnci Akciğerlere doğru hava akışı: Hava akım hızı = Basınç farkı (alveol ve atmosfer arasında) Direnç Lung compliance This describes the ease with which the lungs and thoracic cavity expand and is influenced by surface tension and by the elasticity of fibres, such as collagen, in the supporting tissues of the lung. Airway resistance Three factors affect airway resistance: 1) Size of the airways. The greatest total resistance is found in the large airways (trachea and bronchi), whilst smaller airways offer less resistance because they are more numerous. 2) Smooth muscle contraction. Smooth muscle in the walls of the airways can reduce the size of the lumen and increase resistance during contraction (bronchoconstriction). 3) Any condition that narrows or obstructs the airways increases airway resistance. Consequently, a greater pressure gradient is required to achieve the same airflow. Alveolar surface tension Surface tension is a phenomenon that pulls water molecules on the surface of a structure together. Alveoli are moist and under normal circumstances, surface tension would act to collapse them and fill them with fluid. Fortunately, the type II (septal) pneumocytes of the alveoli secrete a surfactant that reduces the surface tension in the lungs to below that of pure water. Reference Wagner EM, et al. Peripheral lung resistance in normal and asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8. 11 1. Wagner EM et al, Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8. 11

Hava Akışı Ve Hava Yolu Direnci Akciğerde hava akımını etkileyen faktörler: Akciğer kompliyansı Hava yolu direnci Alveolar yüzey gerilimi

Hava Akışı Ve Hava Yolu Direnci Akciğerde hava yolu direncini etkileyen faktörler: İnflamatuar hücre infiltrasyonu Mukus hipersekresyonu Düz kas tabakası kalınlaşması Epitel kalınlaşması

Küçük Hava Yollarının Değerlendirilmesi Histo-sitopatolojik değerlendirmeler Görüntülü Değerlendirmeler Solunum Fonksiyon Testleri

Astım Patogenezindeki Yapısal Değişiklikler AKUT DEĞİŞİKLİKLER KALICI DEĞİŞİKLİKLER İnflamatuvar hücreler Epitel deskuamasyonu Subepitelyal fibrozis ve bazal menbran kalınlaşması Vazodilatasyon Düz kas hipertrofisi Bronkokonstrüksiyon Müköz bez hiperplazisi Anjiogenez Bronş hiperreaktivitesi Ödem

Postmortem astımlı hava yollarında inflamasyon Lenfositler Eozinofiller 500 * 40 * * * * 100 10 * * 10 Lenfosit hücre, mm-1 Eozinofil hücre, mm-1 1 1 0.1 0.1 <6 6-16 >16 <6 6-16 >16 Hava yolu bazal membranı çevresi, mm Hava yolu bazal membranı çevresi, mm kontrol non fatal astım fatal astım Caroll N et al. Eur Respir J 1997; 10: 292-300

Astımlıda rezekte akciğerde hücreler Büyük havayolları Astım 600 T hücre (CD3) Eozinofiller (MBP) 500 Eozinofiller (EG2) Mast hücre (triptaz) 400 Pozitif hücre/mm2 300 Küçük havayolları 200 p<0.05 100 <2 >2 <2 >2 <2 >2 <2 >2 İç Hava Yolu Çapı (mm) Hamid Q et al. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 44-51

Endobronşial-transbronşiyal biyopside ağır astımda hücreler TBB Balzar S et al. Eur Respir J 2002; 303:254-59

Noktürnal astımda küçük hava yolu inflamasyonu Nokturnal astım Non-nokturnal astım Kraft M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159; 228-234

Hafif astımda biyopside Th2 Sitokinleri hem küçük hem büyük hava yollarında artmıştır <2 mm <2 mm >2 mm † * >2 mm * * †p<0.001 KHY vs. BHY * p<0.05 vs. kontrol Tulic MK, Hamid Q. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23: 347-59

Fatal astımda remodeling DIŞ İÇ Düz kas spazmı, hava yolu duvar kalınlaşması, düz kas kitlesinde artış ve inflamasyon sonucu lümende tıkanma Düz kas dış bölgesinde küçük hava yollarında belirgin eozinofil infiltrasyonu gözlenmiştir Saetta M et al. Eur Respir J 2001

Hafif – orta astımda hava yollarında remodeling Küçük Hava yolu Santral Hava yolu Küçük Hava yolu Santral Hava yolu 30 25 20 15 10 5 70 60 50 40 30 20 10 * * Kollajen III alan / toplam alan (%) Kollajen alan / toplam alan (%) Küçük Hava yolu Santral Hava yolu Küçük Hava yolu Santral Hava yolu Küçük Hava yolu Santral Hava yolu 25 20 15 10 5 a-SMA alan / toplam alan (%) Küçük Hava yolu Santral Hava yolu Bergeron C et al. JACI 2005; 116: 983-9

Astım: HRCT Santrlobüler nodüller (buzlu cam) Bronşial dilatasyon (tubuler bronşektazi) Bronş duvarı kalınlaşmaları Airtrapping (ekspiryumda, reversibl) Parankim alanlarında yama tarzında dansite azalmaları (mozaik patern)

HRCT’de küçük hava yolu tutulumu (1) Buzlu cam ve santrlobüler nodül Solid nodül Tomurcuklanan ağaç manzarası Abbott JF et al J Thorac Imaging 2009

HRCT’de küçük hava yolu tutulumu (2) Mozaik patern – air trapping Abbott JF et al J Thorac Imaging 2009

Hafif-orta astımda HRCT bulguları Lung attenuation Air Trapping Tunon de Lara et al. JACI 2007; 119: 583-90

Metakolin provokasyonu ile HRCT King G et al Eur Respir J 2004 Pre methacholine Post methacholine Sağlıklı Sağlıklı Sağlıklı Astım Astım Astım

Hafif-orta-ağır astımda HRCT Bulguları ** Gemicioğlu B. et al ERS 1998

Akım volum sonuçları Gemicioğlu B. et al ERS 1998

Akciğer volümleri ve difüzyon kapasitesi Gemicioğlu B. et al ERS 1998

HRCT bulguları ile periferik hava yolu fonksiyonlarının korelasyonu 60 40 20 160 120 80 40 r = -0.73 p = 0.0006 FEF25-75 (%beklenen) RV/TLC (%) r = 0.56 p = 0.009 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 LAA (%): E/I oranı Ueda T et al. JACI 2006; 118: 1019-25

Alveoler NO ve “air trapping” korelasyonu 140 R=0.84 p<0.01 150 R=0.83 p<0.01 120 100 FRC % beklenen RV/TLC % beklenen 80 100 60 -1.00 -0.10 1.00 -1.00 -0.10 1.00 10.00 Alveoler NO, ppb Alveoler NO, ppb Van veen IH et al. Eur Respir J 2006

Sonuç: Astımda Küçük Havayolları Özellikle bazı fenotiplerde küçük hava yollarında tutulum gösterilmiştir Küçük hava yollarında inflamasyon ve remodelling belirtileri saptanır Hava hapsi görülebilmekle birlikte parenkimal destrüksiyon yoktur. Geriye dönüşebileceği kabul edilmektedir.

KOAH’DA inflamasyon Burda özelliklealevlenmelerde astıma benzer eozinofilik infilrasyonu görüyoruz buda streoide TÜRK TORAKS DERNEĞİ KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI TANI VE TEDAVİ UZLAŞI RAPORU

KOAH inflamasyon

KOAH’da küçük hava yolundaki patolojik değişiklikler İnflamatuar hücre infiltrasyonu Duvar kalınlaşması

KOAH’da HRCT -MR A)axial kesit 45 y sigara içen hasta oklar erken sentrilobuler amfizemi B) aynı hastada koronal kesit C)axial kesit 56 y sigara içen hasta evre 3 KOAH D) koronal kesit evre 3 KOAH mozaik patern görüntüsüE)evre 2 KOAH üst segment alt loblarda havalanma artışı ve büyük hava yolları kalınlaşmasıF)koronal kesit HeMR okla gösterilen amfizem yada küçük hava yolu obstrüksiyonu

Sonuç: KOAH’da Küçük HavaYolları Tutulum küçük hava yollarında inflamasyon ve remodelling ile birlikte olup akciğer parenkiminde de zararlanma oluşturmuştur. İleri olgularda parenkim harabiyeti ile birlikte geriye dönüşümsüz hava hapsi vardır.

Küçük Hava Yollarının Değerlendirilmesi Histo-sitopatolojik değerlendirmeler Görüntülü Değerlendirmeler Solunum Fonksiyon Testleri Obstüksiyon parametreleri: FEV1, FEV1%FVC, FEF25-75, FEV3/FVC, 1-FEV3/FVC Volum iso-flow Akciğer volümleri (FVC, RV, FRC, TLC) Hava akımı rezistansı PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi Closing volume, closing capacity (Nitrogen washout) Alveolar NO İmpuls ossilometri

Küçük Hava Yollarının Değerlendirilmesi patoloji metod ölçüm Hava hapsi, ventilasyon heterojenitesi SFT FEF 25-75, RV, FVC Nitrojen arındırma Tek soluk Çoklu test impulse osilometri Periferik rezistans Görüntüleme HRCT, MR İnflamasyon ve remodelling TBB İnfl. Hücreler ve remodelling İndükte balgam İnflamatuar hücreler Eksale NO FeNO, Alveoler NO Contoli M. Allergy 2010; 65:141-151

Astımda Obstrüksiyon FEV1 < %80 FEV1/FVC < %80-75 GINA 2010 1 3 6 sn FEV1 büyük hava yollarını yansıtır . FEV1/FVC < %80 alınması yanlış pozitifliği, < %70 alınması ise yanlış negatifliği artırır. Cerveri I et al. ERJ 2009

KOAH’da Obstrüksiyon Post Br.FEV1/FVC < % 70 GOLD 2011 1 3 6 sn Sigara içen henüz KOAH başlamamış ama küçük hava yollarında inflamasyon gelişmiş olguda yetersizdir

Küçük havayolunda obstrüksiyon FEV1 ? FEF25-75 FEV3/FVC 1 - FEV3/FVC FEV1 FEV3 FVC 1 3 6 sn

Akım-volüm halkası ve şekli etkileyen güçler

Doğru eğri seçilmesi önemli PEF=7.12 L/s PEF=6.82 L/s FEV1=3.06 L FEV1=2.51 L

Akım volüm eğrisinde hava yolu obstrüksiyonu

ekspiratuar eforla ilişkilidir FEF25-75 sensitivitesi ekspiratuar eforla ilişkilidir McFadden ER. Am J Med 1972

Küçük hava yolu inflamasyonu ile distal hava yolu fonksiyonu arasındaki ilişki Korelasyon Spearman r P Eozinofil / FEF25-75 -0.25 .5 Makrofaj / FEF25-75 1.0 Mast hücre / FEF25-75 -0.32 .4 Lenfosit / FEF25-75 -0.19 .6 Nötrofil / FEF25-75 -0.16 .7 Eozinofil / M:P oranı Makrofaj / M:P oranı +0.14 Mast hücre / M:P oranı -0.55 .1 Lenfosit / M:P oranı 0.29 Nötrofil / M:P oranı +0.37 .3 Sutherland ER et al. JACI 2004; 113: 1046-50

Küçük havayolunda obstrüksiyon FEV1 FEV3 FVC FEV3/FVC 1 - FEV3/FVC 1 3 6 sn Erken dönemde sigara içen veya hafif astım gibi olgularda obstrüksiyon belirlenmesinde daha iyi bir sensitivite ve spesifite veriyor Hansen JE et al. Chest.2006;129:369 – 77.

Hangi Parametre Alınmalı? Hansen JE et al. Chest.2006;129:369 – 77.

Büyük hava yollarında türbülan akım vardır Hava yollarındaki rezistansın önemli bir bölümü büyük hava yollarında, türbülan akım sırasında oluşur. Gazın dansitesinden etkilenir.

%80 He + %20 O2 Solutulması Eğer düşük dansiteli gazlar solutularak maksimal ekspirasyon yaptırılırsa, türbülan akımın bulunduğu havayollarında türbülans azalır, burada akım hızları artar. Akım hızları yalnızca laminer akımın olduğu yerlerde (küçük hava yolu) değişmez. Fishman 1998

Volum iso-flow bakılması Helium%80+O2%20 Oda havası >%25-10 Periferik hava yolu obstrüksiyonu FEF%25

Ağır astım ve KOAH’da FVC düşüşü

Restriktif / Obstrüktif Restriktif patolojiler: TLC, VC, IC, FRC, RV  Hiperinflasyon: TLC, FRC, RV, RV/TLC Obezite: TLC, VC, IC, FRC, RV  ERV  

Volüm ve Rezistans Ölçümleri Vücut Pletismografı Direk olarak havayolu direncini ölçer Aynı manevrada akciğer volümleri ve iletkenlik de ölçülür Ancak kişinin klastrofobisi varsa şişmansa ve işitme kusuru varsa sıkıntılı , yine özefagus balon katateri küçük hava yolları direncini ölçmede oldukça etkili bir yöntem ancak invaziv olması ve oldukça tecrübeli teknisyenlere ihtiyaç duyduğu için pek tercih edilen bir yöntem değil.

Akciğer Volümleri IRV IC TLC VC TV ERV FRC RV IC:inspirasyon kapasitesi IRV:inspirasyon reserv volüm IRV VC:vital kapasite IC ERV:ekspirasyon reserv volüm TLC VC TV TV:Tidal volüm ERV FRC TLC:total akciğer kapasitesi RV RV: reserv volüm FRC :fonksiyonel reserv volüm

Küçük hava yollarındaki eozinofilik inflamasyon ile FRC ve TLC arasındaki ilişki 5.5 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 9.5 9 8.5 8 7.5 7 6.5 6 5.5 TGV (litre) TLC (litre) r = 0.70 p = 0.03 r = 0.62 p = 0.05 .02 .04 .06 .08 .1 .02 .04 .06 .08 .1 Vs eozinofiller mm3/mm2 Vs eozinofiller mm3/mm2 Sutherland ER et al. JACI 2004; 113: 1046-50

Akciğer Rezistansı (Direnci) Sağlıklı erişkinde istirahatte hava yolu rezistansının yaklaşık %20-30’unu ağız, farenks, larenks ve trakea oluşturur. (Efor sırasında bu oran %50’lere varabilir.) Nazal solunumda ise burun havayolu direncinin yaklaşık %50’sinden sorumludur. Direncin geri kalanının çoğunu ise lober, segmental ve subsegmental bronşlar oluşturur. 2mm çapından küçük hava yolları ise direncin yalnızca %10-20’sinden sorumludur. Fishman 1998

Direnç Ölçümü İnvazif olarak bronkoskopi girişimi ile distal hava yolu direnci ölçülebilir. Ancak tekrar edilebilirliği!!! Pletismografik ölçümlerde total direnç ve spesifik direnç ölçümü yapılabilir.

Raw/petismografik Ölçümler Rezistans eğrilerinin analizi de ek bilgiler verebilir. Normalde akım-basınç eğrisi kapalı ve oldukça dik bir eğridir. Astım gibi havayolu obstrüksiyonlarında eğri yatıklaşır. Ancak amfizem gibi elastik recoil harabiyeti olan durumlarda ekspiratuar fazdaki rezistans daha fazladır.

Astımda küçük hava yollarının total hava yolu rezistansına katkısı ** p<0.01 vs. normal Orta-Ağır astımda büyük ve küçük hava yollarındaki obstrüksiyonun total rezistansa katkısı eşittir Tulic MC et al, Chest 2003; 123:348S-355S

Histamin provokasyonunda obstrüksiyon oluşması 110 FVC FEV1 100 FEV1/FVC 90 % kontrol 80 70 0.5 1 2 4 Histamine (mg/ml) Gibbons W et al AJRCCM 1996

PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi 110 FEV1/FVC FVC 100 FEV1 90 % kontrol 80 70 60 0.5 1 2 4 Histamine (mg/ml) Gibbons W et al AJRCCM 1996

PC20 FEV1 astımda hava hapsini göstermez, ancak bu dönemdeki FVC düşüşü steroid gerektiren astım atağı frekansı ile ilişkili saptanmıştır Gibbons W et al AJRCCM 1996

Tek Soluk Nitrogen Testi Faz I Faz III Closing volume (CV) 30 I II III IV 10 Nitrojen (%) Closing capacity (CC) 20 Faz III eğrisi (DN2) Faz II Faz IV 1 2 3 4 5 Hacim (litre)

Astımda Tek Soluk Nitrogen Testi N2 slope Closing volume CV/VC > %10-15 = küçük hava yolu obstrüksiyonu

Tek soluk nitrogen ile eozinofil ilişkisi Berry M et al Eur Respir J 2005

Raised slope of single breath nitrogen washout (dN2) is associated with frequent asthma exacerbations Bourdin A et al Allergy 2006

Atak ve “closing volum / capacity” ilişkisi 200 175 150 125 100 75 50 25 P=0.024 Unstable astım Stabil astım P=0.23 P=0.26 P=0.030 P=0.40 P=0.21 P=0.99 P=0.54 % beklenen FEV1 TLC FRC RV RV/TLC dN2 CV/VC CC/TLC in ‘t Veen et al. Am J Respir Crit Care Med 2000

Astımlı olgularda alveoler NO düzeyleri p=0.01 vs kontrol 2.5 * 2.0 1.5 Alveoler NO konsantrasyonu (ppb) 1.0 0.5 Kontrol Astım Astım semptomlu Lehtimaki L et al. J Asthma 2005

Astımda alveoler NO değerleri ***: p<0.001 ● steroid almayan ○ inhale steroid ■ oral ve inhale steroid Alveoler NO, ppb Normal Hafif-Orta astım Ağır astım Eur Respir J 2005; 25: 986–991

Alveolar NO ve dN2 korelasyonu p<0.05 Van veen IH et al Eur Respir J 2006

Alveolar NO ile BAL eozinofilleri korelasyonu Berry M et al Eur Respir J 2005

Impulse Oscillometry IOS Impedence (Z)= resistance (R) + reactance (X) loudspeaker Nose clips transducer Impedence (Z)= resistance (R) + reactance (X)

Impulse Oscillometry Şeması Mono or multi frequency 2-4 Hz to 30-35 Hz Continuous Pseudo-random noise (PRN) Time discrete Impulse oscillation (IOS) Modified from Smith HJ et al.

IOS Ölçüm Örneği X5 Resistance Reactance

Küçük Hava Yollarının Fonksiyonel Değerlendirilmesi Obstüksiyon parametreleri: FEF25-75, FEV3/FVC, 1-FEV3/FVC Volum iso-flow Akciğer volümleri (FVC, RV, FRC, TLC) Hava akımı rezistansı PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi Closing volume, closing capacity (Nitrogen washout) Alveolar NO İmpuls ossilometri