TİROİD OFTALMOPATİ VE ANTİENFLAMATUVAR TEDAVİ Dr. Ümit BEDEN

Bu seminer ile tiroid oftalmopati olgularında hasta değerlendirme ve antiinflamatuvar tedavi planlama eğitimi amaçlanmıştır

Caleb Hiller Parry (1755-1822) graves hastalığını ilk tarif eden kişidir. Fakat raporu oğlu tarafından 1825 yılında yayınlanmıştır

Parry’den on yıl sonra Graves’in üç hastalık serisi yayınlanır Parry’den on yıl sonra Graves’in üç hastalık serisi yayınlanır. Yazarların birbirlerinden haberleri olmadıkları düşünülmektedir.

Basedeovun 30 yıl sonraki tariflerinden sonra Parry’nin orijinal tanımlarına bir daha hiç rastlanılmıyor ve hastalık 20 yıl kadar onun adı ile anılıyor. 1880 lerde fransız akademilerinde tartışıldıktan sonra hastalığın Graves adı ile anılmasın karar veriliyor Bugün ise biz hastalığı TAO (thyroid associated ophthalmopathy) adı ile betimliyoruz 1799-1854

Hasta değerlendirme Demografik özellikler Klinik aktivite Tutulum ağırlığı Tedavi planı

Tedavi Aktif inflamasyon İmmün supresyon* İnaktif süreç Rehabilitasyon (LH) *: Bu seminerde immün supresyon tedavisi üzerinde durulacaktır. Rehabilitasyon cerrahileri ile destekleyici tedaviler bu seminerin kapsama alanı dışında kalmaktadır

Tedavi İmmünsupresyon tedavi planlamadaki en önemli kriter hastalığın klinik aktivesidir.

Klinik aktivite??? Klinik aktivite nedir, ne önemi var ve nasıl belirlenir http://www.eugogo.org/

Klinik aktivite tespiti için birçok gösterge bildirilmiştir: Oktreotid sintigrafi Klinik aktivite skoru (KAS) Ekstraoküler adale ultrasonografisi T2 ağırlıklı MR Serum ve idrarda glikozaminoglikan konsantrasyonu Hastalık süresi Santral retinal arter kan akımı Proinflamatuvar ve T hücre kökenli sitokin seviyeleri

Klinik aktivite Aktivite için altın standart ekstraoküler adale biyopsisidir Aktiviteyi gösterecek belirteç tedaviye yanıtı öngörmek için kullanılabilir

Bugün için pratikte en kullanışlı yöntem EUGOGO Bugün için pratikte en kullanışlı yöntem EUGOGO* tarafından tanımlanan klinik aktivite skorudur (KAS) EUGOGO: European Group on Graves Ophthalmopathy

Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):491-5. EUGOGO Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits MP, Kendall-Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS, Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A. Department of Endocrinology and Metabolism, F5-171 Academic Medical Center, University of Amsterdam, Meibergdreef 5, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands. m.f.prummel@amc.uva.nl Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):491-5.

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Basınç – ağrı hissi (göz arkasında sürekli ağrı) Kas ağrısı (aşağı yukarı bakış ile hissedilen ağrı) Kapak kızarıklığı Konjonktiva kızarıklığı Karünkül ödemi – kızarıklığı Kemozis Kapak ödemi Proptozis (son iki ayda 2 mm artış) Görme Keskinliği (son üç ayda bir sıra azalma) Göz hareketleri (son üç ayda beş derecelik kısıtlılık artışı)

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Basınç – ağrı hissi Son bir ay içinde göz çevresinde, arkasında spontan, sürekli ağrı Kas ağrısı Göz hareketleri ile ağrı hissi

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Kemozis Üstten görünüm 60 http://www.eugogo.org/ Mikroskop ışığına lateralden 60 derece açı verilir

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Kemozis Konjonktivanın skleradan ayrıldığı yer Gri çizgi http://www.eugogo.org/

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Kemozis http://www.eugogo.org/ Kemozis yüksekliği toplam yüksekliğin 1/3’ünden fazla ise veya gri çizgi üzerine sarkıyorsa: pozitif

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Kemozis (örnek) http://www.eugogo.org/ http://www.eugogo.org/ Kemozis yok (<1/3, sarkma yok) Kemozis var (3/4 + sarkma)

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Karünkül ödemi – kızarıklığı Karünkül ve plika normalde pembe renklidir Proptozis karünkül prolapsusuna yol açabilir Karünkül prolapsusu var, inflamasyon yok: (-) Kapak aralığından plika prolapsusu: (+) Karünkül veya plika inflamasyonu: (+)

Klinik Aktivite Skoru (KAS) http://www.eugogo.org/ http://www.eugogo.org/ Plika inflamasyonu Karünkül inflamasyonu

Klinik Aktivite Skoru (KAS) Son üç madde daha çok progresyonu göstermektedir ve artık aktivite hesaplanmasında kullanılmamaktadır Proptozis (son iki ayda 2 mm artış) Görme Keskinliği (son üç ayda bir sıra azalma) Göz hareketleri (son üç ayda beş derecelik kısıtlılık artışı) KAS bu şekilde pozitif olan her bulgu için bir puan verilerek hesaplanır KAS≥3 ise olgular klinik olarak aktif kabul edilirler

Klinik aktivite KAS dışında aktiviteyi gösterebilecek başka belirteçler üzerinde de çalışılmıştır + parametre: müspet olması tedaviye yanıt alınacağını gösterir, menfi olması önemli değildir - parametre: menfi olması tedaviye yanıt alınmayacağını gösterir, müspet olması önemli değildir Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55

Klinik aktivite 66 hasta Ekstraoküler adale tutulumu, çift görme, ve/veya proptozis≥25 mm İki aydır ötiroid Radyoterapi (20 Gy-10 parça/iki hafta) Altıncı ayda değerlendirme Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55

Klinik aktivite Aktivite değerlendirmesi Süre CAS* GAG atılımı İnterlökinler TSH-R antikoru USG de kas reflektivitesi MRİ Okreotid sintigrafisi Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55

Klinik aktivite Lojistik regresyon analizi “+” parametreler Hastalık süresi Yumuşak doku tutulumu %82 tahmin başarısı Elevasyon kısıtlılığı Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55 Süre 16 ay sınırı Yumuşak doku tutulumu: a-b-c (nospecs) aslında burada nospecs ile klinik aktivitenin iç içe geçmiş belirteçler olduğu görülüyor Her 8 derece kısıtlılığa puan

Klinik aktivite Lojistik regresyon analizi “-” parametreler Hastalık süresi Yumuşak doku tutulumu %86 tahmin başarısı Cinsiyet (Bayan) Kas reflektivitesi Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55 Süre: her 6 ay için Yumuşak doku:a-b-c Sex: bayan olumsuz (cevap alınmayacağı), erkek olumlu (cevap alınacağı) Kas reflektivitesi her % 10 için puanlandırılır

Klinik aktivite skoru, daha önceden de belirtildiği gibi, hastalığın antiinflamatuvar tedaviye yanıt verme olasılığını belirler

Şimdiye kadar anlatılan yöntemlerin her hangi biri ile klinik aktivite tayininin ardından, tedavi gerektirip gerekmediğini tespit etmek için hastalığın ağırlığının belirlenmesi gereklidir.

Tutulum ağırlığı N No sign O Only sign, no symptom S Soft tissue P Proptosis E Extraocular muscle C Corneal involvement S Sight loss (DON) Werner aynı şey

Tutulum ağırlığı (N) 0 Belirti bulgu yok (O) 1                Sadece kapak retraksiyonu veya proptozis

Tutulum ağırlığı (S) 2                Yumuşak doku (lakrimasyon,batma,rahatsızlık,fotofobi) 0.      Yok 1.      Minimal (konj-kapak ödemi, konj injeksiyon, kapak dolgunluğu lakrimal bez – alt rektus dolgunluğu) 2.      Orta (kemozis, lagoftalmus kapak dolgunluğu) 3.      Belirgin

Proptozis ve kapak dolgunluğu

Proptozis, konjonktival hiperemi ve kapak retraksiyonu

Tutulum ağırlığı (P) 3 proptozis (class 2 den 6’ya) 0.      Yok (20mm veya az)* 1.      Minimal (21-23mm) 2.      Orta (24-27mm 3.      Belirgin (28mm veya fazla) (E) 4              ekstraoküler kas tutulumu 0.      Diplopi yok 1.      Minimal (eksrem bakışlarda) 2.      Orta (belirli pozisyon fiksasyonu olmaksızın kısıtlanma) 3. Belirgin (glob fiksasyonu) * Bölgemiz ekzoftalmometri değerlerini öğrenmemiz gerekir

Tutulum ağırlığı (C) 5 kornea tutulumu (S) 6 görme kaybı 0. yok 1.      noktalanma 2.      ülserasyon 3.      nekroz, perforasyon (S) 6         görme kaybı 0.      yok 1.      minimal (GA defekti, Görme:20/20 – 20/60) 2.      orta (GA defekti, Görme:20/70 – 20/200) 3. belirgin (körlük, Görme 20/200 den az - absolu)

Tutulum ağırlığı “Total Eye Score” Nospecs evrelerinin aritmetik toplamı ile elde ediliyor Daha kullanışlı skorlama sistemi Tedaviye cevabı değerlendirmede de uygun

İmmünsupresyon İyi cevap?? Kötü cevap?? TO hastaları üzerinde immünsupresyon tedavi açısından yeterli randomize klinik çalışma yok

Tiroid oftalmopatide tedavinin ne zaman başlanacağı konusunda fikir birliği yoktur. Bunun nedeni muhtemelen hastalığın ağırlığının tespitindeki görüş ayrılıkları ve hastalığın kendiliğinden de bir süre sonra sakinleşeceği gerçeğidir Luigi Bartalena, Claudio Marcocci2, Maria Laura Tanda1, Aldo Pinchera2 Eur J Nucl Med (2002) 29 (Suppl. 2):S458–S465

Bununla birlikte hangi evrede hangi tedavilerin uygulanacağı kabaca belirlidir: Kategori Hafif Orta Ağır Konjesyon Gözyaşı - NSAİD Prednizon Prednizon, Rtx, Cerrahi Myopati Prizma, kapama Cerrahi (Rtx?) Proptozis Gözyaşı Dekompresyon (prednizon?) Korneal tutulum Kapak cerrahisi Dekompresyon Optik sinir Bu kategorilere ayırmak işleri kolaylaştırıyor fakat değerlendirme subjektif ve antiinflamatuar tx kriterleri çok belirgin değil Rtx: Radyoterapi John S Kenerdell, Practical Diagnosis and Management of Orbital Diseases. 2001. Butterworth - Heinemann

Luigi Bartalena1, Claudio Marcocci2, Maria Laura Tanda1, Aldo Pinchera2 Eur J Nucl Med (2002) 29 (Suppl. 2):S458–S465

Tedaviye akılcı yaklaşım Bu konu ile ilgilenen oftalmoloji uzmanlarının aşağıdaki makaleleri okumaları oldukça faydalı olacaktır Graves’ ophthalmopathy: a rational approach to treatment. Wilmar M Wiersinga and Mark F Prummel Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287 Consensus statement of the European Group on Graves’orbitopathy (EUGOGO) on management of GO European Journal of Endocrinology (2008) 158 273–285 ISSN 0804-4643

Tedaviye akılcı yaklaşım Bu bölümde, önceki slayttaki makaleler ışığında, hastalığın hangi evresinde hangi tedavilerin uygulanabileceği anlatılacaktır

Tedaviye akılcı yaklaşım Her hastada öncelikle aşağıdaki tedavi yöntemleri uygulanmalıdır Sigaranın bırakılması (aktif ve pasif) Tiroid hormon stabilizasyonu Lubrikan tedavi Güneş gözlüğü kullanımı Yatak başının elevasyonu v.b. Ardından hastalığın ağırlığının tespiti gereklidir

Tedaviye akılcı yaklaşım Ağır Oftalmopati Distiroid Optik Nöropati (DON) Nospecs evre 6 değişikliği (S) 6         görme kaybı 0.      yok 1.      minimal (disk soluk veya tıkanık, GA defekti, VA:20/20 – 20/60) 2.      orta (disk soluk veya tıkanık, GA defekti, VA:20/70 – 20/200) 3. belirgin (körlük, absolu, VA 20/200 den az) Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287 Başarı: görme keskinliğinde artış

Tedaviye akılcı yaklaşım Ağır Oftalmopati Distiroid Optik Nöropati (DON) Cerrahi dekompresyon %82 başarı (birkaç gün içinde) IV metilprednizolon %94 başarı (1 hafta içinde) Oral prednizolon %73 başarı (1-2 hafta içinde) Radyoterapi %79 başarı (1-3 ay içinde)

Tedaviye akılcı yaklaşım Ağır Oftalmopati Tedavi: IV metilprednizolon 1 gr X 3 gün/hafta : X 2 hafta 2 hafta içinde düzelme Oral prednizolon Düzelme yok Cerrahi dekompresyon Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287 Ağır oftalmopati acil dekompresyon gerektirecek tek klinik tablodur. Bununla birlikte bu hastalarda öncelikle “pulse” steroid tedavisi uygulanmalıdır.

Ağır oftalmopati Görme ağustos ayında Ocak ayında OD: tam OS:tam RG: 6/12 (solda)

Öneri: “pulse” steroid (1g x 3 gün) Rektusların bu şekilde genişlediği hastalarda optik nöropati riski fazladır Öneri: “pulse” steroid (1g x 3 gün) Fayda görmezse dekompresyon cerrahisi

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati Belirgin yumuşak doku tutulumu + ≥4mm proptozis ve/veya Belirgin hareket kısıtlılığı (+ sürekli* veya gelip geçici diplopi) *(Bazı yazarlar sürekli diplopiyi de ağır oftalmopati sınıfına koyuyorlar) Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287 Normal proptozis üst sınır: Asya ırkı=18mm Kafkas ırkı=20mm Siyahi ırk=22mm Bizim ülkemizde de yapılan çalışmalar üst sınırın 18mm olduğunu göstermiştir

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi? Hastalığın kendiliğinden veya antitiroid tedavisi ile iyileşmeye meyilli olması tedavi kararını zorlaştırmaktadır

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Kime? Süre! (6-12-18 ay) CAS (3 ve üzeri) MRI (kas boyutlarında belirgin artış) İzlem ile ilerleme tespiti Lojistik regresyon analizi “+ parametreler” Hastalık süresi Yumuşak doku tutulumu %82 öngörü başarısı Elevasyon kısıtlılığı

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Steroid Oral tedavi: %63 cevap(?) IV metilprednizolon: %77 cevap (yan etkiler!!) Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287

Cevap Orbital yağ – kas hacminde azalma Yumuşak doku tutulumunda azalma Ağrı, basınç hissi Kapak-konjonktiva ödemi Kapak-konjonktiva kızarıklığı Görme fonksiyonları (GK, GA, RG)

Cevap Motilitede düzelme (el perimetresi) Çift görmede azalma Proptoziste 1-2 mm azalma Subjektif düzelme: GO-QOL* *Hayat kalitesi envanteri: Gelecekte tiroid oftalmopati tedavisi için hasta değerlendirme şeması rutinine girecek gibi görünmektedir

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Radyoterapi %60 cevap 20 Gy (10 x 2Gy bölünmüş dozlar ile) lineer akseleratör ile yan etkileri az Lens tek seferde yaklaşık 5 Gy’den az dozlarda etkilenmiyor Trends in endocrinology and metabolism 13 (7):280-287

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Steroid+Radyoterapi Steroidin hızlı etkisi Radyoterapinin uzun süre kalıcı etkisi Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Siklosporin: etkisi steroidden az fakat steroide eklenebilir IVIG:steroid kadar etkili (maliyet!!) Ocreotid Aktive fibroblastlarda somatostatin reseptör ekspresyonuna dayanır Sintigrafik görüntülemede de kullanılır Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Diğerleri (umut vadeden ajanlar) Azotiopirin Pentoksifilin Nikotinamid Allopurinol Rapamisin Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287

Tedavi seçimi Yan etkiler Steroid: HT, kilo alımı,diyabet, depresyon,..., fatal hepatik yetmezlik (IV) Radyoterapi: 2o malignansi, retinopati Siklisporin: HT, renal hasar Okreotid: Safra taşı, maliyeti, enjeksiyon sayısı Radyoterapideki sekonder tümör riski hastanın beklenen hayat süresi ile doğru orantılıdır. Bu yüzden çocuklarda önerilmez

Tedavi seçimi Maliyet Oral prednisolon 36€ IV metilprednisolon 174€ Siklosporin 1055 € Radyoterapi 2564 € Okreotid 2583 € IVIG 13364€ Eskiden bu bilgileri önemsemezdik fakat artık bunları düşünmeden bir gün bile geçiremiyoruz

Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Ne? >40 yaş = Steroid + Radyoterapi <40 yaş = Steroid Diabetik hasta = Düşük doz steroid+siklosporin Sadece EOA tutulumu = Radyoterapi

Belirgin yumuşak doku tutulumu Hiperemi, sulanma Ağrı – batma –basınç hissi Çift görme yok Hertel: 22mm Öneri Önce tiroid horman stabilizasyonu Sonra steroid KAS=4

Tedaviye akılcı yaklaşım Hafif Graves Oftalmopati Yumuşak doku tutulumu-minimal + Proptozis <4mm ve/veya Bakış kısıtlılığı sadece ekstrem bakışlarda ± diplopi

Tedaviye akılcı yaklaşım Hafif Graves Oftalmopati Tedavi “bekle gör” Radyoterapi (?) NSAİD (İbuprofen) Radyoterapinin yan etkilerinden ve maliyetinden daha önce bahsedilmişti

Göz hareketleri ile ağrı Basınç hissi Sulanma Batma Kapaklarda dolgunluk Ekstrem bakışlarda çift görme GİS kanaması öyküsü + KAS=2 Ülser tedavisi olduktan sonra ibuprofen denenebilir

Tedaviye akılcı yaklaşım - özet Ağır oftalmopati – pulse steroid, dekompresyon Orta oftalmopati – immün supressif tedavi veya bekle gör Hafif oftalmopati – destekleyici tedavi, NSAİD

Tedaviye akılcı yaklaşım - özet Antiinflamatuvar tedavinin yanında unutulmaması gereken noktalar Aktif veya pasif sigara içiciliğine dikkat Desteklyici tedavi Psikolojik destek Tiroid hormon stabilizasyonu

TEŞEKKÜRLER