ADIM ADIM İNFERTİLİTE TANISI Prof.Dr.Erkan Alataş

Normal Fertilite Sağlıklı bir çiftte ay başına gebelik şansı %20-25 İlk altı ay içinde %60-75 Birinci yılın sonunda %85 gebelik beklenir

İnfertilite Düzenli ve korunmasız cinsel ilişkiye rağmen bir yıl içinde çiftin gebe kalamama durumu Beklenilmemesi gereken durumlar: Bilinen erkek veya kadın faktörü varlığında İleri kadın yaşı, 35 yaş ve üstünde bekleme süresi 6 ay Fertiliteye yönelik ciddi anksiyete?

Toplumsal Sorun Çiftlerin % 20-25’i yaşamının bir döneminde fertilite problemi yaşar Psikoseksüel bireysel etki Sosyokültürel önem Sağlık hizmeti sunucularını etkiler Ekonomik sonuçlar

İnfertilite Nedenleri Kadına ait nedenler: % 40-50 Erkeğe ait nedenler: %30-50 Nedeni bilinmeyen: % 10-15 Her ikisinin katkısı: % 20-25

Tanısal Çalışma İnfertilite etyolojisi hakkında bilgiler artmakta Tanıya yönelik çok sayıda klinik ve laboratuvar araçlar karmaşa yaratmakta Tedavi standartlarının oluşması Ekonomik ama etkili yöntem tesbiti Optimal, bireysel tedavi uygulanmalı Yeni çalışma dizaynı ve sonuçların doğru yorumlaması için katı tanı kriterleri

Temel İnfertilite Araştırması Tam Reproduktif hikaye ( Kadın ve Erkek) Semen analizi Hedeflenmiş FM/PM Ovulasyon tetkiki Over rezervinin değerlendirilmesi Uterin kavitenin incelenmesi Tubal geçirgenlik kontrolü

Yaşam Stilinin Fertiliteye Etkisi Anderson K, 2010

Sigara ve IVF’de Gebelik Şansı Waylen AL, 2008

Sigara ve Abortus

İnfertil Erkekde Temel Değerlendirme Tam Reprodüktif hikaye Semen analizi (Anormal ise 2-4 hafta sonra tekrar) Anormallik varsa ürolog veya erkek inf. Uzmanı (FM ve ileri tetkik) Testiküler kitle şüphesi varsa Skrotal US Genetik İnceleme: Genetik anomali şüphesi Ağır OAT ( <5milyon/ml) ve Azospermi durumlarında karyotip ve Y kromozom mikrodelesyonu CBAVD durumunda eşde kistik fibroz taraması

ERKEK FAKTÖR: ÖYKÜ ALMA İnfertilite süresi Önceki evlilik/partner öyküsü Libido/Ereksiyon/Ejakulasyon durumu Cinsel ilişki sıklık ve Zamanlama Spermtoksik Lubrikan kullanımı Toksin veya uzun süreli ısı maruziyeti İnfertiliteye yönelik tedavi öyküsü

ÖYKÜ-2 Adölesan dönem ve öncesi Doğuştan genitoüriner Anomali Pubertede gecikme İnmemiş testis, torsiyon, travma Medikal öykü Sistemik hastalık (DM, Ca, Kronik ÜSYE) Genetik hastalık (Kistik fibroz,Klinefelter)

Öykü-3 Özgeçmiş: Cerrahi öykü: Testis cerrahisi, İnguinal Herni operasyonu Mesane, Prostat, retroperitonal cerrahi Varikosel cerrahisi Enfeksiyonlar: Kabakulak orşiti, Epididimit, CYBH öyküsü Soygeçmiş Ailede interseks, genetik hst, CBAVD Kardeşlerde infertilite öyküsü ( Kistik fibroz, Y kromozom mikrodelesyon, Karyotip Anomalisi) Gonadotoksikler İlaç (Sulfasalazin, Simetidin, Spirinolakton,Ca kanal bloker) Alkol, sigara, kokain, Radyasyon, Mesleki kimyasal maruziyet

Fizik Muayene Genel görünüm Önukoid vücut yapısı, Jinekomasti, Ses maturasyonu, Seyrek kıl dağılımı Penis Hipospadias, Epispadias, Peyroni hastalığı Skrotum Testis boyut ve kıvamı ( 4.5 x 2.5 cm ) Epididimal hassasiyet, kitle Vas deferens kontrolü (CBAVD) Varikosel İnguinal kitle, cerrahi skar Prostat patolojileri için rektal muayene

Varikosel Sınıflaması Subklinik:Klinik bulgu yok, Tanı doppler US veya Skrotal Termografi ile konabilir Grade 1: Valsalva manevrası hariç bulgu yok Grade 2: İntraskrotal palpabl venöz distansiyon Grade 3: İntraskrotal görülebilir venöz distansiyon

Terminoloji Oligozoospermi: Düşük sperm sayısı < 20 milyon/ml Asthenozoospermi: Düşük motilite 1.saatte< %50 Teratozoospermi: <%14 morfoloji Azoospermia: Ejakulatta sperm yokluğu Polizoospermi: Sperm sayısı >250x106/ml Aspermi: Ejakulat yokluğu Globozoospermi: Akrozomsuz, yuvarlak başlı spermatozoa Nekrospermi: %25den fazla ölü sperm Kriptozoospermi: Santrifuj sonu Pelette canlı sperm varlığı

Normal Spermiogram-WHO Hacim 2mL ve üstü pH 7.0-8.0 Total Sperm Sayısı 40 milyon/ejakulat ve üstü Motilite >%50 ileri hareket >%25 hızlı ileri hareket Morfoloji %14 Lökosit <1 milyon/mL Immunobead test <%50 MAR test

Yeni Referans Önerisi 4500 Fertil kişi, 14 ülke % 5’lik dilim Önceki Hacim 2 mL 1.5 Konsantrasyon 20 milyon/mL 15 milyon/mL Prog.Motilite (a+b) %50 %32 Morfoloji Katı kriterler %14 %4 Cooper TG,2010

Özel Semen Testleri Rutin olmayan, ancak özel durumlarda istenebilen testler: Antisperm Antikor(ASA) HOPT (Zona-free hamster oosit penetration) Akrozom reaksiyonu (AR) AR>8 Fertilteoranı N Sperm-Mukus penetrasyon testi(Sims-Huhner) Hipoozmotik şişme testi (HOS) Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA) Aksesuar gland fonksiyonlarını gösteren biyokimyasal testler Çinko & asit fosfataz (prostat) Fruktoz (seminal vesicle) inhibin B (Sertoli hücreleri) nötral -glukozidaz glycerophosphocholine & L-carnitine (epididim)

Semen Analizi Semen Analizi Normal Test Gerekmez Anormal Konjenital vaz yokluğu deferens Tekrarla Azospermi Pelette sperm var Kriptozoospermi (%20) Pelette sperm yok

Erkek İnfertilitesi İnfertilite hikayesi>1yıl Reproduktif anamnez Fizik Muayene Anormal Semen analizi Ürolog Değerlendirmesi İki kez sperm konsantrasyonu Düşük Hacmi> 1ml3 Ejakulasyon Palpabl varikosel Anormal Spemiogram düzeltilebilir inf. Faktörü Kadında Normal veya Varikosel Cerrahisi Bilateral vaz Deferens CBAVD yokluğu mutasyon testi Kadında CFTR Öyküsü + Vazektomi İnmemiş Testis Düzeltilmemiş

Karyotip, Y kromozom analizi (Azo,OAT) Düşük Sperm Konsantrasyonu FSH ve T Düşüklüğü FSH ve T normal Palpabl vaz def. FSH Yüksek T Düşük Serum T, FSH Karyotip, Y kromozom analizi (Azo,OAT) Prolaktin, Pituiter görüntüleme Hipogonadizm Rx Obstruktif/Testis Bx Genetik test

Azo ise testis bx vs cerrahi Düşük Semen Hacmi Ejakulat hacmi < 1m3 idrarda sperm analizi Ejakulasyon sonrası İdrarda sperm yok Palpabl vaz Azo ise testis bx vs cerrahi TRUS Semen örnek verme hatası Kısa perhiz süresi Hipogonadizm Konjenital bilateral vaz deferens yokluğu Retrograd ejakulasyon Anejakulasyon Duktus ejakulatoryus obstüksiyonu

Kadın İnfertilitesi Nedenleri 1-Ovulasyonla ilgili nedenler % 40 2-Tubo-peritonal nedenler % 40 3-Uterin ve diğer nedenler % 5-10 4-Açıklanamayan nedenler % 10

KADINDA İNFERTİLİTE TETKİKİ-1 1. HİKAYE Yaş, Çocuk isteği süresi Önceki gebelikler, sonuçları Kontraseptif öyküsü, tipi Seksüel anamnez Koit sıklık ve zamanlaması, disparoni Menstrüel anamnez (AD,Dismenore,mittelschmerz, Menarş,) Galaktore, hirsutizm, tiroid fonksiyon bozukluğu Tıbbi/cerrahi özgeçmiş, soygeçmiş IUD, PID, Ektopik gebelik, CYBH, geçirilmiş cerrahi, sistemik hastalık öyküsü Sigara, Alkol, İlaç, Opiat kullanımı

Tubal Hasarı Belirlemede Anamnezin Rolü Luttjeboer FY, 2009

Tubal Hasarı Belirlemede Anamnezin Rolü-2 Luttjeboer FY, 2009

KADINDA İNFERTİLİTE TETKİKİ-2 2. FİZİK MUAYENE Kilo, Boy, BMI, Genital gelişim Tiroid nodül, Adrenal, Galaktore Hiperandrojenemi belirtisi PELVİK MUAYENE Lökore, Uterosakral nodülarite Uterin boyut,kıvam, düzensizlik, mobilite, Adneksiyal patoloji, hassasiyet

Kadında İnfertilite Tetkiki-3 Ovulasyon Tetkiki Mens düzeni BBT Serum progesteron (p) d21/28 Seri transvaginal ultrason (tvus) Serum/üriner lh Endometriyum bx Endokrin testler (fsh,lh,e2,prl,tsh,t,dheas,insulin)

Kadında İnfertilite Tetkiki-4 Tubo-peritonal ve Uterin Faktör Tetkik yöntemleri Ultrason (US) Histerosalfingografi (HSG) Sonohisterogram ( SIS. Hys Co Sy) Histeroskopi (H/S) Laparoskopi (L/S) Radıo-nuclide HSG

Luteal Faz Defekti / End. Bx LFD fertil çiftlerde de görülebilir End Bx ovulasyon tesbitinde güvenilir değil, invaziv ve pahalı End.Bx’de histolojik ve biyokimyasal bulgular ile konsepsiyon arasında bağlantı zayıf

Servikal Faktör Servikal mukus sekresyonu sperm geçişi için önemlidir Öyküde mukus oluşumu ve anatomiyi bozabilecek cerrahi (Leep, konizasyon vs) PCT; rutin tetkiklerde yeri yoktur

Standart Bazal Tetkikler Bazal FSH, LH, (E2) TSH Prolaktin Bazal Transvajinal US HSG 21.gün serum P Semen analizi

1-Oligo/Anovulasyona bağlı İnfertilite 1- Hipotalamus-Hipofiz Yetmezliği(WHO-I) Hipogonadotropik, Hipogonadizm(↓FSH,LH,E2) Gonadotropin tedavisi 2- Hipotalamus-Hipofiz Disfonksiyonu(WHO-II) Çoğu PKOS (Hiperandrojenemi Klinik/Lab., US PKO ) Normogonadotropik, Normogonadizm(N FSH ve E2) Zayıflama, Metformin, CC, Düşük doz KOH, Ovaryan drilling 3- Over Yetmezliği(WHO-III) Hipergonadotropik, Hipogonadizm(↑FSH,LH, ↓E2) Donasyon 4- Hiperprolaktinemik Anovulasyon-Rx

PKOS ve Obesite Diet ve Egzersiz ile Zayıflama (%5-10) Hiperandrojenemi ↓ İnsulin direnci ↓ LH konsantrasyonu ↓ Ovulasyon ve Fertilite ↑ 67 Obes hasta, 6 aylık takip Ovulasyon %89.5, Gebelik% 77.6 Pasquali 1989, Kiddy 1992, Clark 1998

Over Rezervi Overde var olan primordial ve resting foliküllerin kalite ve kantitesini amaçlar Konvansiyonel over stimulasyonunda ortalama 8-10 follikül gelişimi normal rezervi gösterir

Over Rezerv Tesbitinin Amacı Düzenli adet gören hastalarda yaşı göz önüne alarak beklenen cevaba göre daha iyi/kötü cevap alınabileceğini önceden tahmin etmek Tedavi başlama dozlarını bireyselleştirme İleri anne yaşı, Açıklanamayan infertilite, doğal/ iyatrojenik POF ihtimalinin belirlenmesinde faydalı olması

Over Rezerv Testleri 1- Yaş 2-Bazal FSH 3-Antral Follikül Sayısı (AFC) 4- Anti Mülleriyan Hormon (AMH) 5-İnhibin B, Estradiol 6-Dinamik Testler ( CCCT, EFORT)

Folikül sayısı ve kadın yaşı Menopause

Yaş ve Gebelik Şansı

Bazal FSH Adetin 2-3. günü bakılmalı E2< 30pq/ml FSH < 10 IU/L iyi over cevabı FSH >10-15 IU/L azalmış over cevabı Aynı derecede FSH yüksekliği bulunan hastalardan genç olanda gebelik şansı daha fazladır FSH yaşdan bağımsız, follikül sayısını belirtir, kaliteyi yansıtmaz Abdalla H,2004

Antral Follikül Sayısı Siklusun 3.günü TVUS ile 2-9 mm arası follikül sayısı Gonadotropin cevabı, menopoza geçiş süreci ile AFC uyumludur IVF cevabını belirlemede diğer parametrelerden daha başarılı Rutin kullanımda diğer parametrelerden daha başarılı ve tercih nedeni Hendriks 2007, Broekmans 2009, Fratterelli 2003

AMH Follikül derlenmesini FSH duyarlılığını azaltarak engeller AMH perimenopozal süreçde giderek azalır, klinik çalışmalarda over rezervini belirlemede başarılıdır Yaşla azalan üreme kapasitesini FSH ve inhibin B’den önce gösterir Siklus içinde ve sikluslararası farklılık göstermez Visser JA 2006, Broekmans FJ 2009, Van Rooij IA 2005

AMH Broekmans FJ 2008

La Marca A, 2006

AMH Konsantrasyonu ve Canlı Doğum İlişkisi Nelson SM, 2007

Over Rezerv Marker Karşılaştırması Characteristics for a good marker Age AMH FSH AFC Poor response prediction + +++ ++ Hyper response prediction - Low-inter-cycle variability Low-intra-cycle variability Blinded to the operator Applicable to all patients Cheapness _ La Marca A, 2009

2-Tuboperitonal Nedenler Tubal Görüntüleme HSG; L/S ile karşılaştırıldığında %83 spesifik,%65 sensitif Distal lezyonlarda daha başarılı Proksimalde yanlış (+)’lik yüksek Yağ/Su bazlı görüntüleme başarısı aynı, yağ bazlıda PR daha yüksek Sonohisterogram %80 sensitif, basit, ucuz, daha iyi tolere edilir, HSG’ye alternatif Klamidya Antikor Titresi L/S, HSG seçiminde faydalıdır. Febril morbidite ve enfeksiyon riski azalır

Tubal Hasar Lokalizasyonu Proksimal Tubal Blok Tubal mikrocerrahi, Selektif tubal kataterizasyon / IVF Distal Tubal Blok Hidrosalfenks < 3cm,adezyon yok L/Ssalfingostomi / IVF Hidrosalfenks > 3cm,adezyon var L/S salfanjektomi / IVF Fimozis/ Adezyon L/S fimbrioplasti / IVF

HSG - Hidrosalfinks Hidrosalfinks sıvısının; Gamet ve embryo üzerine toksik etkisi Endometriyum Reseptivitesine olumsuz etkisi İmplantasyon alanında mekanik yıkama etkisi Hidrosalfinksli hastalarda IVF öncesi yapılan salfanjektomi gebelik şansını arttırmaktadır

Hidrosalfinks: Seçenekler Chanelles O,2011

Salpingitis isthmica nodosa Steinkeler JA, 2009

Peritubal Adezyon Steinkeler JA, 2009

İnfertilitede L/S’nin rolü: İnfertilitede rutin Laparoskopi tartışma dışı kalmıştır Ancak açıklanamayan infertilite, adeziv durumlar, endometriozis semptomlarında ve HSG’de anormal bulguda L/S önerenler vardır. Normal HSG bulgusu olanlarda L/S ile %20-48 vakada patoloji tesbit edilmiş ve %25’ e varan oranlarda tedavi değişikliğine gidilmiştir Smith S, 2003,Tanahatoe SJ, 2003

Fertilitede Cerrahinin Rolü Evre 1-2 Endometrizisde cerrahi fertiliteyi arttırır Ovaryan drilling (LOD) PCOS vakalarında fertiliteyi arttırır IVF öncesi hidrosalfinks çıkartılması fertiliteyi arttırır Büyük endometrioma, tedaviye dirençli pelvik ağrı, malignite şüphesinde cerrahi önerilebilir CAT (+) hastalarda HSG yerine tercih edilmesi morbiditeyi azaltır

Gebelik Prognozu; HSG ve L/S 38 merkez, 2002-2004 HSG+ L/S 511 Unilateral Hasar Bilateral Hasar HSG (2043) %13 %5 L/S (747) %17 Fecundity rate ratıo (FRR) L/S 0.85 %95CI (0.47-1.52) 0,24 %95CI (0.11-0.54) Fecundity rate ratıo (FRR) H/S 0.81 %95CI (0.59-1.1) 0,28 %95CI (0.13-.59) HSG ve L/S Gebelik prognozu belirlemede benzer etkiye sahipdir Verhoeve HR,2010

3-Uterusa ait nedenler Myomlarda İnfertiliteye yol açan mekanizmalar 1- Gamet transportunun etkilenmesi Tubal-servikal obstruksiyon Endometriyal kavitenin uzaması ve bozulması Uterin kontraktilitede değişiklikler 2- İmplantasyon ortamının bozulması Endometriyumda vasküler değişikliklere bağlı inflamasyon, ülser, incelme, atrofi Endometriyumda biyokimyasal değişimler

İntrakaviter Lezyonlarda TVUS (Polip, Myoma) Steinkeler JA, 2009

H/S Polipektomi, Submukoz Myomektomi

H/S Submukoz myomların İVF gebelik oranlarına olumsuz etkisi Pritts E, Obstet Gynecol Surv, 2001

H/S Submukoz myom rezeksiyonunun gebelik oranlarına olumlu etkisi Pritts E, Obstet Gynecol Surv, 2001

İki kez İVF Başarısızlığında : H/S Bosteels J, 2009

Congenital Anomalies

Mülleryan Anomali (SIS, HSG, H/S, L/S) SIS, septat ve bicornus anomalilerinde noninvazif , etkin bir yöntemdir Ludwin A, 2011

4-Açıklanamayan İnfertilite Normal reproduktif öykü Ovulasyonlu sikluslar Normal semen analizi Normal HSG/SIS, (L/S)

İnfertilite Değerlendirmesinde Güncel Öneriler Test Part of Routine Evaluation Not Part of Routine Evaluation Sometimes Part of Evaluation Semen analysis X Sperm function tests (ASA, HOPT, AR, PCT) X Sperm DFI X Assessment of ovulation (history, BBT, P4) X Ovarian reserve testing (basal FSH, AMH, AFC) X Other ovarian reserve testing (CCCT, inhibin B) X HSG X SHG X CAT X TVUS X Pelvic MRI X Diagnostic surgery X Therapeutic surgery X Endometrial biopsy X Endometrial culture X CF screening X Targeted genetic screening X Pavone ME, 2011

ADIM ADIM İNFERTİLİTE TANISI Prof.Dr.Erkan Alataş