Genişlemiş Spektrumlu β-Laktamazlar Danışman: Doç. Dr. K.Osman Memikoğlu Hazırlayan: Dr.Suna Öğücü

Sunum İçeriği Tanım, isimlendirme, sınıflama Epidemiyoloji Laboratuvar tanısı Klinik önem ve risk faktörleri Hastane enfeksiyon kontrolü Tedavi

Giriş Gram negatif bakterilerde β-laktam antibiyotiklere (ab) dirence yol açan en önemli mekanizma β-laktamaz enzimleridir. β-laktamazlar, β-laktam halkasındaki siklik amid bağını parçalayan böylelikle β-laktam ajanların etkinliğini ortadan kaldıran hidrolitik enzimlerdir. 1980’lerden itibaren birçok yeni β-laktam ab’in kullanıma girmesi ile β-laktamazların sayı ve çeşidinde artış gözlenmiştir. beta laktamazlar gram + türlerde doğrudan dış ortama salınırken gram – lerde periplazmik aralıklarda bulunur. Bu nenenle gram – bakteri türlerinde beta laktamazlara bağlı sirenç daha çok ilaç geçir Sitoplazmik membranda bulunan penisilin bağlayan proteine antibiyotik ulaşmadan hidrolitik bir enzim olan etgenliği ile ilgili mekanizmalardır. a laktamaz tarafından parçalanır.

Genişlemiş spektrumlu β-laktamaz (GSBL) gram negatif bakterilerde sefalosporinlere (SP) dirençte öne çıkan bir mekanizma olmuş ve klinikte önemli bir sorun haline gelmiştir. β-laktamaz genleri bakteri kromozomunda veya plazmid, transpozon ve integron gibi hareketli genetik elemanlarda bulunabilmektedir.

GSBL Tanımı GSBL’ler, seftriakson, sefpirom ve sefepim gibi oksiiminosefalosporinleri hidroliz edebilen, aktif bölgelerinde serin bulunan ve genellikle klavulanik asit, sulbaktam veya tazobaktam gibi β-laktamaz inhibitörleri ile inhibe olan β-laktamazlardır. Sefamisin ve karbapenemlere ise duyarlıdırlar. C 2-5

β-laktamazların İsimlendirilmeleri Tercih ettikleri subsratlar (CARB, FUR, İMP, OXA) Biyokimyasal özellikleri (SHV, NBC) Genlerine göre (amp, CepA) İzole edildikleri bakteriler (AER, PSE) Suşları (P99) Hasta isimlerine (TEM ROB) Hastaneye ( MIR, RHH) Eyaletlere (OHIO) Bulan kişi isimleri (HMS)

Beta laktamazların sınıflandırması Ambler (Moleküler sınıflama) Bush-Jacoby-Medeiros (Fonksiyonel sınıflama)

Ambler sınıflaması Enzimleri kodlayan nükleotid ve aa. dizilimlerine göre yapılmıştır. β-laktamaz Serin Metallo Grub A Grup C Grup D Grup B A C D grupları aktif bölgelerinde serin B ise aktif bölgesinde çinko bulundurmaktadır.

Bush- Jacoby-Medeiros sınıflaması β-laktamazları; penisilin, oksasilin, karbenisilin , sefaloridin, geniş spektrumlu SP’ler ve imipeneme karşı hidrolitik spektrumları ve klavulanik aside duyarlılıklarını esas alarak dört grupta toplamıştır. Enzimlerin fnksiyonel özelliklerine göre yapılmıltır. Kullanılan subsrat ve inhibitörlere göre.

Tercih edilen substrat Klavulanik asit ile inhibisyon Beta-laktamaz (Bush grubu) Meleküler grup (Ambler) Tercih edilen substrat Klavulanik asit ile inhibisyon 1 C Sefalosporinler (SP) _ 2a A Penisilinler (P) + 2b SP, P 2be P, dar ve geniş spektrumlu SP’ler, monobaktam 2br P + - 2c P, karbenisilin 2d D Kloksasilin, P + - 2e SP 2f P, SP, karbapenem 3 B β-laktam, karbapenem 4 belirlenmemiş

Bush-Jacoby-Medeiros grubu Tercih edilen substrat Tip Bush-Jacoby-Medeiros grubu Tercih edilen substrat Beta-laktamaz inhibitörlerin de duyarlılık En önemli kaynaklar TEM SHV 2be Penisilinler, dar ve genişlemiş spektrumlu sefalosporinler ve monobaktamlar Duyarlı Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae CTX-M …… Penisilinler ve sefalosporinler Salmonella enterica, E. coli ve K. pneumoniae OXA 2d Penisilinler ve kloksasilin OXA-18 dışında tümü dirençli Pseudomonas aeruginosa Esbl tiblerine ve sayılaına ilişkin en güncel bilgilere http://www.lahey.org/Studies/ adresinden ulaşılabilir.

GSBL enzimleri klinik izolatlardan ilk olarak 1980 yıllarında tanımlanmıştır. Bu enzimler daha çok TEM ve SHV tipi GSBL’lerdir. Özellikle E. coli ve K. pneumoniae’da izlenmektedir. Daha sonraki yıllarda ise CTX-M ve OXA tipindeki GSBL’lerin sıklığında artış görülmüştür.

Geniş spektrumlu β-laktamaz tipleri GSBL’ler Ambler sınıflandırmasına göre aktif bölgesinde serin molekülü içeren A sınıfında, Bush-Jacoby-Medeiros sınıflamasına göre 2be, 2e, 2d alt grubunda yer alır.

TEM Türevi GSBL’ler İlk TEM türevi TEM-1’dir. (1965) 150’den fazla tipi tanımlanmıştır. Aminoasitlerdeki değişiklikler sonucunda fenotiplerinde önemli değişiklikler olmaktadır. (Oksiiminosefalosporinleri hidroliz etme özellikleri veya izoelektrik noktaları değişebilmektedir).

TEM grubu β-laktamazlar aşağıdaki türlerde bulunur. E. coli K. pneumonia E. aerogenes M. morganii P. mirabilis P. retgerii Salmonella spp.

İnhibitör dirençli β-laktamazlar (IRT) TEM ve SHV enzimlerinden köken alırlar. Klavulonik asit, sulbaktam ve kombinasyonlarına dirençli, tazobaktam ve piperasilin/tazobaktam kombinasyonuna duyarlıdır. TEM-50, ve TEM-68 haricinde IRT’ler 3. kuşak SP’leri hidroliz etmezler. En sık E. coli’de bulunmak üzere K.pneumonia, K. oxytoca, P. mirabilis, C. freundii’de bildirilmektedir.

SHV türevi GSBL’ler SHV-1 penisilin ve dar spektrumlu SP’lere karşı aktivitesi olan β-laktamazdır. En sık K. pneumonia’da gösterilmiştir. Kromozomal bir enzimdir. Oksiiminosefalosporinlere karşı aktivitesi yoktur.

OXA türevi GSBL’ler Oxasilin ve kloksasilin’i hidroliz ederler. Diğer GSBL’lerin aksine Ambler grup D’de ve Bush grub 2d’de yer alırlar. Daha çok P. aeruginosa’da bulunan enzimlerdir. Bu enzimleri taşıyan Pseudomonas’ların en önemli özelliği seftazidime yüksek direnç göstermeleridir. Acinetobacter baumanii’de de bulunurlar.

CTX-M türevi GSBL’ler Substrat olarak sefotaksimi tercih ederler. 50’den fazla tipi vardır. CTX-M özellikle E. coli ve K. pneumonia’da giderek artmaktadır. Bu enzimi üreten mikroorganizmalar çoğunlukla hastane enfeksiyonlarından izole edilmelerine karşın SHV ve TEM enzimlerinden farklı olarak Vibrio cholerae, tifo dışı Salmonella ve Shigella spp. gibi toplum kökenli enfeksiyon etkenlerinden de bildirilmiştir.

CTX-M enziminin kaynağı TEM ve SHV tipi GSBL’lerden farklıdır. TEM ve SHV-GSBL’ler ana enzimden aa. değişimleri sonucu oluşurken CTX-M- GSBL’ler diğer bakterilerden plazmid veya transpozon aracılı horizontal gen transferi ile oluşmaktadır.

Bu gen sekanslarının kodladığı CTX-M enzimi Kluyvera türlerinin β-laktamazına oldukça benzerlik göstermektedir. CTX-M aminoasit dizilerindeki benzerliklere göre 5 ana gruba ayrılmıştır. CTX-M1, CTX-M2, CTX-M8, CTX-M9, CTX-M25

PER-1 Türevi GSBL’ler İlk kez Fransa’da bir Türk hastadan izole edilmiştir. Daha sonra Türkiye’de P. aeruginosa suşlarında gösterilmiştir. PER-1 enzimi içeren P. aeruginosa’nın en önemli özelliği seftazidime çok dirençli olmasına karşın (MİK≥ 256 µg/ml) piperasilin için daha düşük direnç göstermeleridir. (MİK 8-16 µg/ml).

GES türevi GSBL’ler GES-1 penisilin ve geniş spektrumlu SP’lere karşı hidrolitik aktivite gösterirler ancak sefamisin ve karbapenemlere etkili değildirler. İlk kez K. pneumoniae izolatlarında gösterilmiştir. GES-1, grub A GSBL’lerin özelliklerini taşımaktadır.

Epidemiyoloji Enterobacteriaceae türleri arasında GSBL üretiminin hızı tüm dünyada hızla artmaktadır. Tigecyline Evaluation and Surveillance Trial (TEST) veritabanına göre GSBL üretim oranı K. pneumonia izolatları arasında en fazladır. En çok Latin Amerika’da (%44) bunu Asya/pasifik kenar (%22,4), Avrupa (%13,3), Kuzey Amerika (%7,5) izlemektedir.

Avrupa’da GSBL üreten Enterobacteriaceae ailesinde 2004-2007 yılları arasında 22 Avrupa ülkesinde 515 K. pneumoniae izolatında ve 794 E. coli izolatında GSBL üretimi sırayla %15,5-%9,8 dir. En çok GSBL üretimi olan ülke Yunanistan en az ise Danimarka’dır. Tüm dünyada CTX-M tipi GSBL’nin prevelansındaki artma görülmektedir.

CTX-M tipi GSBL’lerin bazı spesifik tiplerinin prevelansı bir çok ülkede endemik özellik kazanmıştır. CTX-M1 İtalya’da, CTX- M9 ve CTX-M14 İspanya’da, CTX-M3 Polonya’da, CTX-M15 Amerika’da

Türkiye, Avrupa ülkeleri içinde GSBL oranları en yüksek bulunan ülkeler içindedir. 2006 EARSS surveyansında Türkiye’de kan kültürlerinden izole edilen 888 E. coli izolatının 3. kuşak SP direnci %34 olarak bildirilmiştir. Bu direnç büyük oranda GSBL’lere bağlıdır.

EARSS 2007 surveyansına göre Türkiye’de E. coli’lerde Florokinolon direnci % 50 AG %35 Aminopenisilin %78 3 SP % 40 Kombine % 20

HİTİT 2 surveyansında ise hastane izolatı E. coli ve K HİTİT 2 surveyansında ise hastane izolatı E. coli ve K. pneumoniae’ larda GSBL oranları merkezlere göre değişiklik göstermiştir. İbn-i Hastanesi ve Dokuz Eylül Üniversitesinde E.coli’lerde ki GSBL sıklığı K. pneumoniae’dakinden daha yüksek bulunmuştur.

GSBL’lerin Laboratuvar Tanısı GSBL üreten bazı bakterilerin MİK değerleri yükselmekle birlikte dirençli sınıra ulaşmayabilir. GSBL araştırılmamış ise bu izolatlar geniş spektrumlu β-laktamlara duyarlı olarak bildirilir bu da ciddi enfeksiyonların tedavisinde başarısızlığa neden olur. Bu inokülum etkisi ile açıklanmaktadır. Bu nedenle rutin laboratuvarlarda GSBL üretimi araştırılmalıdır.

Fenotipik testler Genotipik testler (Rutin lab.) (Referans ve araş. lab.) Tarama Sefpodoksime ≤17mm Sefotaksim ≤ 27 mm Seftazidim ≤ 22 mm Seftriakson ≤ 25 mm Aztreonam ≤ 27 mm Mikrodilüsyon Doğrulama Çift disk sinerji testi Kombinasyon disk testi MİK sıvı dilüsyon E-test PCR Bir veya daha çok antibiyotiğin duyarlılığının azalması ESBL üretimini gösterebilir. Bu durumda fenotipik testler yapılır Fenotipik doğrulama testleri pozitif çıkan tüm izolatlar Mik değerleri dikkate alınmadan tüm sefalosporinlere ( sefamisin, sefoksitin, sefotetan dışında) ve aztreonama dirençli bildirilmelidir.

Tarama testlerinde bir veya daha çok antibiyotiğin (ab) duyarlılığının azalması GSBL üretimini gösterebilir. Bu durumda fenotipik doğrulama testleri yapılır. Doğrulama testi ab ile klavulanik asit arasındaki sinerjinin gösterilmesi esasına dayanır.

Fenotipik doğrulama testleri pozitif çıkan tüm izolatlar MİK değerleri dikkate alınmadan tüm SP’lere (sefamisin, sefoksitin, sefotetan dışında) ve aztreonama dirençli bildirilmelidir.

Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI); E. coli, K. pneumoniae K.oxytoca P. mirabilis’te ise sadece klinik olarak anlamlı izolatlarda (bakteriyemi) GSBL taramasını önermiştir. Esbl yi araştırmanın en iyi yolu, başlngıçta sefpodoksim, sefotaksim, sefriakson, seftazidim veya aztreonama azalmış duyarlılığın araştırılması ve sonunda indikatör bir sp ile beta laktamaz inhibitörünün ( genellikle klavulanik asit) arasındaki sinerjinin gösterildiği fenotipik doğrulama testinin yapılmasıdır. (tez 26)

Çift disk sinerji Ortada amoksisilin/ klavulanik asit diski ve 30 mm uzağa 3. kuşak SP diskleri yerleştirilir. 3.kuşak SP’e ait inhibisyon zonlarının klavulanat diski karşısında bozularak genişlemesi yada inhibisyon zonu arasındaki bakteri üreyen alanda üreme olmayan bir bölgenin görülmesi durumunda GSBL (+) denmektedir. Müller hinton agara merkezden merkeze uzaklığı 30 mm olacak şekilde

Kombinasyon disk testi Tek başına (seftazidim, sefotaksim) ve klavulanik asit ile kombine iki disk kullanılır. Diskler merkezden merkeze 30 mm uzaklıkta yerleştirilir. Kombinasyon zonunda > 5 mm’lik artış olması Sefotaksim seftazidim

E test Kombinasyon MİK/ tek başına seftazidim MIK > 8 Hayalet zon (seftazidim veya sefotaksim ile karşıya difüze olan klavulanik asit arasındaki sinerjiye bağlıdır. bir tarafında Seftazidim diğer tarfında seftazidim klavulani asit içeren ikikli şerit. Hayalet zon oluşursa ve kombinasyondaki mik tek başına settazidim mik ine oranı > 8 ise esbl kabul edilir. sefotaksim sefotaksim İnhibisyon zonunun plastik stripi kestiği nokta o suş için antibiyotiğin mik değeri olmaktadır.

Mikrodilüsyon 1µgr /ml 3. kuşak SP içeren buyyonda üreme GSBL varlığını gösterir. MİK sıvı dilüsyon 3. SP ve klavulanik asit ile kombinasyonunun MİK değerine bakılır. Kombinasyon MİK ≥ 3 dilüsyon azalma GSBL varlığını gösterir.

GSBL üreten bazı izolatların GSBL’ye ek olarak klavulanik asit ile inhibe olmayan β- laktamaz (ampC β-laktamaz veya metallo β-laktamaz) üretmesi nedeni ile bu testlerin sensitivitesi düşer. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl. 1):90-103.

Bu durumun üstesinden gelmek için çeşitli metodlar kullanılır; Sefepim kullanımı; bir çok AmpC β-laktamaz için zayıf substrattır. Kromojenik agar; Kloksasilin içeren agar; EDTA eklemek; metallo β-laktamazı inaktive eder Boronik asit içeren Ab disk; AmpC β-laktamaz aktivitesini inhibe eder. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl. 1):90-103.

Genotipik Testler GSBL tiplerinin belirlenmesi amacı ile yapılmaktadır. Özellikle epidemiyolojik çalışmalarda kullanılır. PCR ile spesifik genlerin amplifikasyonu esasına dayanır. TEM ve SHV tipi GSBL’lerin oluşumuna neden olan nokta mutasyonların çok çeşitli olması nedeni ile sekanz analizi veya RFLP gibi ek moleküler teknikler de kullanılmaktadır.

Ticari testler E-test Vitek GSBL testi MikroScan panelleri BD Phoenix otomatize sistem

Klinik Önem ve Risk Faktörleri Giderek artan GSBL üretimi sadece hastane enfeksiyonu ile ilişkili değil aynı zamanda önemli bir halk sağlığı sorunudur. Toplum kökenli GSBL üreten enfeksiyonların en önemli nedeni CTX-M tipi GSBL üreten E coli’lerdir.

%16’sında SHV tipi (% 86 SHV-2) Toplum kökenli GSBL (+) E. coli bakteriyemisi ile ilgili yapılan 95 kişilik bir vaka-kontrol çalışmasında izolatların %87’inde CTX-M tipi (% 61 CTX-M-14) %16’sında SHV tipi (% 86 SHV-2) 1 izolatta da TEM tipi GSBL (+) E. coli saptanmış. CID 2010:50 (1 January) • Rodrı´guez-Ban˜o et al

Kliniğimizden yapılan tez çalışmasında; Toplum kökenli İYE’da GSBL (+) E. coli izolatlarında; moleküler tiplendirme ; % 85 CTX-M, % 61 TEM ve hiçbir izolattada SHV tipi GSBL tespit edilmemiş. Risk faktörleri; Hastanede yatış, yakın zamanda antibiyotik kullanımı, tekrarlayan İYE, >60 yaş, DM olarak tespit edilmiş.

Diğer bir çok merkezli çalışmada; Toplum kökenli GSBL (+) Enterobakteriacea’da GSBL genlerinin % 65 CTX-M, % 21 TEM, % 14 SHV, % 1.4 OXA olarak tespit edilmiş. Aynı çalışmada GSBL(+) E. coli’lerde en çok CTX-M saptanırken, Klebsiella spp. de ise TEM saptanmış.

Toplum kökenli GSBL (+) enfeksiyonlarda idrar yolu enfeksiyonları başta olmak üzere idrar ve safra yolu kaynaklı kan dolaşımı enfeksiyonları önemli klinik tabloları oluşturmaktadır.

Risk Faktörleri İleri yaş Kadın cinsiyet DM Tekrarlayan İYE Üriner girişim Ayakta tedavi kliniği Daha önceki ab kullanımı (aminopenisilin, sp, kinolon ) Sağlıklı kişilerde fekal taşıyıcılıkta önemlidir Toplum kökenli GSBL + E coli enfeksiyonlarını araştıran vaka- kontrol çalışmalarında çeşitli risk faktörleri saptanmıştır. Clin Microbiol Infect 2008; 14(Suppl. 1):144e153.

GSBL (+) mo’ların neden olduğu hastane kökenli enfeksiyonların çoğunlukla nedeni K. pneumoniae’dır. Klinik olarak solunum yolu ve yara enfeksiyonları ve ek olarak idrar yolu, kan dolaşımı ve intraabdominal enfeksiyonlarda görülmektedir.

Hastane kökenli GSBL (+) enfeksiyon ve kolonizasyonun risk faktörleri diğer nozokomiyal mo’lar ile benzerdir. YBÜ ve hastanede kalış süresinin uzaması Altta yatan hastalığın şiddeti İnvaziv girişim İntravasküler katater Mekanik ventilasyon Antibiyotik kullanımı (oksiimino β-laktam, kinolon )

Hastane Enfeksiyon Kontrolü GSBL üreten Enterobacteriaceae ile diğer nozokomial gram (–) organizmaların hastane enfeksiyonu kontrolü genel olarak benzerdir. Özellikle, enfeksiyon kontrollerinde GSBL üreten organizmaların hastadan hastaya bulaşının önlenmesi ana amaç olmalıdır. Buna uygun olarak cansız çevrenin kolonizasyonu, sağlık personelinin eli ve medikal aletler ile olan bulaşa dikkat edilmelidir.

GSBL üreten mikroorganizma ile kolonize olan hastaların belirlenmesi, GİS örnekleri özellikle de rektal sürüntü kültürleri ile yapılabilir. Nozokomial GSBL ilişkili enfeksiyon gelişen hastaların önemli bir yüzdesinde daha önce GİS kolonizasyonu olduğu gösterilmiştir. GSBL üreten kommensal Enterobacteriaceae tanısı zordur ve selektif kültür vasatlarına ihtiyaç duyulmaktadır.

GSBL üreten mo. ile kolonize olduğu bilinen kişilerin GİS selektif dekontaminasyon yolunun enfeksiyon kontrolü açısından etkili olup olmadığı ise tartışmalıdır. Efektif dekolonizasyon, bu organizmalar ile enfeksiyon gelişimini azaltır ve komşu hastalara horizontal yayılımı önler. Crit Care Med 2008;36:80-811.

Ancak nozokomial GSBL üreten Enterobacteriacea’da dekontaminasyon için kullanılan ajanlara (neomisin, norfloksasin, polimiksin) artmış direnç oranı bu yaklaşımı sınırlamaktadır. Bu ajanlar ise özelikle yüksek dirençli izolatların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde son seçenek olarak kullanılmaktadır. Crit Care Med 2008;36:80-811.

Enfeksiyon kontrolünde uygun ab tedavisinin seçimi anahtar rol oynamaktadır. Özellikle 3. kuşak SP kullanımının kısıtlanması ile GSBL üreten organizmaların prevalansı azalmıştır. Kinolon kullanımı GSBL üretenlerin seleksiyonuna katkı sağlayabilir. Çünkü kinolon direnç genleri GSBL genleri ile aynı mobil genetik elemanlar üzerinde taşınmaktadır. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl. 1):144-153.

Fekal florada kinolon dirençli E Fekal florada kinolon dirençli E. coli izolasyonu açısından son 6 ay içinde kinolon kullanımı bir risk olarak tespit edilmiştir. 3 günden uzun süren kullanımda kinolon dirençli E. coli izolasyon sıklığı artmaktadır. Sağlıklı kişilerde fekal floranın kolonizasyonu, herhangi bir risk faktörü olmasa da GSBL (+) enfeksiyonların artışına neden olabilir.

Enfeksiyon kontrolünde, artmış antimikrobial ilaç rezistansı olan gr(-) organizmaların ortaya çıkışının önlenmesi ana hedef olmalıdır. J Antimicrob Chemother 2008;62:416-421.

Tedavi GSBL’ler penisilin, SP (sefamisin hariç) ve aztreonamı hidroliz ederler. Substratlara karşı hidrolitik aktivitenin derecesi değişik tip GSBL’lerde farklılık gösterir. Örneğin GSBL’nin TEM ve SHV tiplerinin hidrolitik aktivitesi CTX-M tipinin aksine seftazidimde sefotaksime göre daha fazladır. Clin Microbiol Rev 2005;18: 657e686.

Sonuç olarak GSBL üreten mo Sonuç olarak GSBL üreten mo. invitro bu ajanların bazılarına duyarlı görülebilir. CLSI tavsiyesine göre GSBL üreten E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca ve P. mirabilis penisilinlere, SP ve aztreonama invitro duyarlı olsa bile dirençli olarak rapor edilmelidir. Clin Microbiol Rev 2005;18: 657e686.

GSBL üreten Enterobakterilere karşı kullanılacak antibiyotikleri sınırlayan en önemli faktör bu bakterilerin diğer antimikrobial ajanlara ko-expressionudur. Bu ajanlar florokinolonlar, AG, tetrasiklin (glisilsiklin hariç) ve TMP-SMX’dur.

Sefalosporinler SP’ lerin kullanımı ile ilgili az sayıda klinik değerlendirme içeren çalışma vardır. Küçük bir klinik çalışmada CTX-M üreten E. coli bakteriyemisinde 7 hasta seftazidim ile 8 hasta imipenem ile tedavi edilmiştir. Başarı oranları sırası ile %86-%88 dir. Diagn. Microbiol Infect Dis 2006;56:351e357.

TEM-24 üreten Enterobacter aerogenes bakteriyemisinin tedavisinde sefepim ile karbapenem karşılaştırılmıştır. Sonuç sefepim grubunda daha düşük bulunmuş. Ek çalışmalarda GSBL üreten Enterobacteriacea’nın SP ile tedavisinde invitro antimikrobial etki gösterilmesine karşı yetersiz etkili oldukları bildirilmiştir. Bu nedenle bir çok uzman GSBL ile ilişkili enfeksiyonlarda SP’nin bir tedavi seçeneği olmasına karşıdır.

β-laktam / β-laktamaz inhibitör kombinasyonları CTX-M tipi GSBL’lerde tazobaktam, klavulonik asit ile karşılaştırıldığında çok daha etkili bulunmuştur. Bununla beraber TEM ve SHV tipi GSBL’lerde yukarıdaki her iki ajanda sulbaktama göre çok daha etkin olarak bulunmuştur. Klinik verilere göre β-laktam/β-laktamaz inhibitör kombinasyonlarının faydaları sınırlıdır.

GSBL üreten Enterobacteriaceae’da piperasilin/tazobaktama artmış direnç oranı bu ajanın olası terapotik faydasını sınırlandırmaktadır. Toplum kökenli GSBL üreten izolatların neden olduğu üriner sistem enfeksiyonlarının etkin tedavisinde amoksisilin/klavulonat akılda tutulmalıdır.

Sefamisinler Sefamisinler (sefoksitin, sefotetan, sefmetazol) GSBL enzimleri ile hidrolize olmazlar. Bununla beraber GSBL üreten Enterobacteriaceae’da bu ajanlara karşı porin kaybına bağlı ve eşlik eden AmpC β-laktamaz ekspresyonuna bağlı olarak dirençli olabilir. Klinik verilere göre GSBL ilişkili enfeksiyonların tedavisinde sefamisinlerin kullanımı sınırlıdır.

Retrospektif olarak yapılan küçük bir çalışmada K Retrospektif olarak yapılan küçük bir çalışmada K. pneumoniae bakteriyemisinin olduğu toplam 27 hastada flomoxef ile karbapenem karşılaştırılmıştır. 2 tedavi grubu arasında fark bulunmamıştır. Bunun yanında tedavi süresince sefamisine direncin ortaya çıkabileceği ve aynı zamanda karbapenemlere ko-rezistans gösterebileceği bildirilmiştir. Moxolaktam benzeri oxacefem grubunda 3.sp

Karbapenemler Karbapenemler, GSBL ilişkili enfeksiyonların tedavisinde iyi bir seçenektir. Çünkü karbapenemler invitro bu enzimler tarafından inaktive edilmezler. GSBL üreten enfeksiyonlara karşı klinik kullanımları ile ilgili spesifik veriler oldukça sınırlı olmasına rağmen etkinliği çoğunlukla desteklenmiştir.

Çok merkezli olarak yapılan prospektif kohort çalışmasında K Çok merkezli olarak yapılan prospektif kohort çalışmasında K. pneumoniae bakteriyemisi olan 85 hasta değerlendirilmiştir. Enfeksiyonun ilk 5 günlük döneminde karbapenem kullanımının düşük mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Clin. Infect Dis 2004;39:31e37.

GSBL üreten Enterobacteriaceae’nın neden olduğu VİP’si olan 20 kişilik bir hasta grubunda erken dönemde ertapenem kullanılmış ve klinik başarı oranı %80 olarak bulunmuştur. J Antimicrob Chemother 2007;60:433e435.

Ampirik karbapenem kullanımı sadece toplum kökenli İYE’da veya GSBL (+) E. coli için herhangi bir risk faktörünün eşlik ettiği intraabdominal sepsis ve septik şok durumlarında önerilmektedir.

GSBL (+) E.coli’nin neden olduğu bakteriyemilerin ampirik tedavisinde β- laktam/ β- laktamaz inhibitör kombinasyonu veya karbapenem kullanıldığında , SP veya florokinolon kullanımına göre mortalite daha düşüktür. GSBL üretimine bakılmaksızın E. coli’nin neden olduğu bakteriyemili hastaların mortalitesi uygunsuz ampirik tedavi ile ilişkilidir.

Florokinolonlar GSBL üreten organizmalar düşük veya yüksek seviyede kinolon direnci gelişimini sağlayan genetik materyalleri taşıyabilirler. GSBL (+) enfeksiyonların ampirik tedavisinde kinolonların tercih edilmesi durumunda olası kinolon direnci nedeniyle tedavi yetersizliğine neden olabilir. Kinolon duyarlı suşların neden olduğu ciddi GSBL enfeksiyonlarında kinolon kullanımı karbapenemler ile karşılaştırıldığında ciddi kaygılar duyulmaktadır.

Bu bulgular ile ilişkili olarak yapılan 2 geniş kapsamlı çalışmada, K Bu bulgular ile ilişkili olarak yapılan 2 geniş kapsamlı çalışmada, K. pneumoniae bakteriyemisine karşı kinolon ve karbapenemler karşılaştırılmıştır. Bir çalışmada karbapenemlerin kinolonlara göre daha etkili olduğu, diğer çalışmada ise etkilerinin benzer olduğu tespit edilmiştir. Clin. Infect Dis 2004;39:31e37. Antimicrob. AgentsChemother2004;48:4574e4581.

Tigesiklin Minosiklin derivesidir. Glisilsiklin grubu antibiyotiklerin ilk üyesidir. Yapılan çalışmalarda özellikle GSBL (+) E. coli izolatlarına karşı in vitro tigesiklinin aktivitesi çok iyi bulunmuştur. GSBL(+) K. Pneumoniae’da da tigesiklin aktivitesi gösterilmiştir. Ancak diğer GSBL(+) Enterobacteriaceae’da tigesiklinin antimikrobial aktivitesi sınırlıdır.

GSBL üreten Enterobacteriaceae izolatlarında Tigesiklin Duyarlılıkları Duyarlılık %, (izolat sayısı ) FDA kriterleri EUCAST kriterleri E. coli 99.8 % (1636) 99.7 % (737) Klebsiella spp. 92.3 % (2030) 72.3 % (1284) Enterobacter spp. 91.3 % (69) 77.6 % (49) Food and Drug Administration (FDA) and European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) MİK<2 and <1 mg/L, sırasıyla.

Klinik verilere GSBL (+) mo Klinik verilere GSBL (+) mo.’ ların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde tigesiklinin etkisi sınırlıdır. Tigesiklinin farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri göz önüne alındığında idrar yolu ve kan dolaşımı enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmamaktadır.

GSBL (+) enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek diğer ajanlar: polimiksin, fosfomisin, nitrofurantoin, ve temosilin Ayrıca uygun SP ile β-laktamaz inhibitörlerinin kombinasyonu bu ajanların, GSBL (+) enfeksiyonların tedavisinde etkinliğini artırmaktadır.

Polimiksinler (colistin ve polimiksin B) GSBL üreten mo Polimiksinler (colistin ve polimiksin B) GSBL üreten mo.’lara karşı mükemmel antimikrobiyal aktivite gösterirler. Ancak dirençli Gr(-) enfeksiyonların tedavisinde tercih edildiği için GSBL (+) enfeksiyonların tedavisinde kullanımı sınırlıdır.

Fosfomisin GSBL üreten Enterobactericeae‘da iyi antimikrobial etkinliğe sahiptir. Bu ajanın artmış kullanımı ile direnç gelişimi kaygısı olmasına rağmen idrar yolu enfeksiyonu izolatları arasında direnci düşük seyretmektedir. Son yapılan çalışmalarda toplum kökenli GSBL (+) E. Coli’nin neden olduğu İYE’da fosfomisinin oldukça etkin olduğu gösterilmiştir. Eur J Clin Microbiol Infec.Dis 2008;27:439e443.

Nitrofurantoin GSBL ilişkili komplike olmayan İYE tedavisinde etkili olabilir ancak GSBL üreten mo’ların bu ajana ko- resistans göstermesi kullanımını sınırlar. Clin Microbiol Infect 2008;14 (Suppl. 1):198e202.

Sonuç Özellikle K. pneumoniae ve E. coli gibi GSBL üreten organizmaların prevalansında artma ve epidemiyolojisinin değişkenliği bu patojenlerin neden olduğu enfeksiyonların önemli bir halk sağlığı problemi olmasına neden olur. Doğru antibiyotik kullanımı GSBL(+) mo. ile oluşan enfeksiyonları azaltmada önem taşımaktadır.

GSBL üreten organizmaların sıklıkla diğer antibiyotiklere ko-resistans göstermesi nedeni ile geleneksel kullanılan bazı ampirik antibiyotik rejimlerinin etkisiz olmasına yol açar. Bu patojenlerin neden olduğu nozokomiyal enfeksiyonların tedavisinde karbapenemler en güvenilir ajan olarak görünmektedir.

Dirençli organizmaların ortaya çıkması ve yayılımının önlenmesi için uygun stratejiler ve yanısıra mevcut ajanları değerlendirmek ve yenilerini geliştirmek için daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

TEŞEKKÜR EDERİM