ANTİPSİKOTİKLER Uz. Dr. Meltem Efe Sevim

Antipsikotiklerin Sınıflandırılması l. Fenotiyazinler Alifatik Klorpromazin Promazin Triflupromazin Piperidin Tiyoridazin Mezoridazin Piperasetazin Piperazin Flufenazin Trifluoperazin Asetofenazin Perfenazin Proklorperazin 2. Tiyoksantenler A1ifatik Klorprotiksen Zuklopentiksol Flupentiksol Tiyotiksen 3. Butirofenonlar Haloperidol 4.Dibenzoksazepin Loksapin 5. Dihidro indolonlar Molindon 6.Difenilbutilpiperidin Pimozid Penfluridol 7. Atipik nöroleptikler Klozapin Melperon (butirofenon) Sülpirid (benzamid) Amisülpirid Ziprasidon Ketiyapin Sertindol Zotepin 8- Dopamin sistemi dengeleyicileri Aripiprazol 9- Diğerleri Propranolol, nalokson, a metil-p-tirozin vb.

Antipsikotik İlaçların Etki Düzenekleri Noroanatomi Dopaminerjık Düzenekler Glutamat Serotonerjik Sistem Kolinerjik Sistem Sinir Büyüme Faktorü Nöropeptid Y NOS Adenozin

(dopaminerjik düzeneğe devam)

(AP etki Düzenekleri Devam) Dopaminerjik Düzenekler: Konvansiyonel ilaçlarda antipsikotik etkinlik için D2 reseptörünün önemli olduğu kabul edilir. Ancak yeni antipsikotiklerde bu görüşler tamamıyla değişmiştir. Konvansiyonel ilaçların NS yolakta D2 afinitesi %90 lara dek çıkmakta iken atipiklerde bu oran %70-80 dir. Konvansiyonel ilaçlarda terapotik etkinlik ile D2 antagonizması arasında bağlantı varken, atipiklerde yoktur.

(Dopaminerjik Düzeneğe Devam) Klasik ilaçlar mezolimbik dopaminerjik blok ile pozitif belirtileri tedavi ederken, mezokortikal yolaktaki blokaj negatif belirtileri artırır. NS yolakta ise hareket bozukluklarına neden olur. Bu yollarda blokaj süresi uzarsa geç diskinezi ortaya çıkabilmektedir. TI yolakta ise dopaminerjik blok hiperprolaktinemi nedenidir.

Serotonerjik Sistem MSS dopaminerjik sistemle serotonerjik sistem arasında karşılıklı antagonizma vardır. Bu etkileşme karşılıklı modulasyon biçimindedir. 2c beslenme ve enerji dengesi ile bağlantılı olup, beslenmnin baskılanmasında temel rol oynar. Bazı antipsikotik ilaçlara duyarlılık değişikliklerinin 2c reseptörüne bağlı olduğu düşünülmektedir. Şizofrenide 5-HT 2c mRNa düzeyi azalmaktadır.Bazı polimorfizmlerinin hastalığın seyri, uzun süreli hastane yatışları,tedaviye yanıt ile bağlantılıdır.

NS Yolaktaki Serotonin – Dopamin Atkileşmesi 5-HT 2a antagonizması, NS dopamin yolağındaki dopamin D2 antagonizmasını tersine çevirmektedir. 5-HT 2a reseptörleri bloke edildiğinde dopaminin salınımının artması beklenir.Böylece fazladan oluşan dopaminin D2 reseptörlerinin blokajını tersine çevirmek için atipik AP lerle yarışacağı bir durum oluşur. Böylelikle 5-HT2a antagonizması NS dopamin yolağındaki D2 antagonizmasını tersine çevirir. Bu durum EPS ve geç disknezi sıklığının azalmasına yada tamamen ortadan kalkmasına neden olur.

MK Yolak ve Negatif Semptomlar Üzerindeki Etkinin Farmakolojisi: SDA- halat çekme yarışı, bu yolakta dopamin D2 antagonizması tersine çevrilmekle kalmaz, dopamin aktivitesinde net bir artışa da neden olur.Hatta dopamin antagonizması pek görülmez. Sonuçta MK halat çekme yarışında dopamin salınması dopamin blokajına üstün gelir.Teorik olarak beynin bu bölgesindeki dopamin salınmasının şizofrenideki negatif semptomları hafifletme açısından yararlı olması beklenir. Atipik AP ler bir yandan MK yolakta eksik dopamini artırıp negatif semptomları düzeltirken, biryandan da ML dopamin yolağında hiperaktif olduğu düşünülen dopamini azaltarak pozitif semptomları tedavi etmeye yardımcı olur.

Tüberoinfindubular Yolak ve Hiperprolaktinemiyi Azaltmanın Farmakolojisi: Hipofizdeki laktotrof hücrelerden prolaktin salgılanması sürecinin kontrolünde serotonin-dopamin arasında antagonistik karşılıklı bir ilişki vardır. Dopamin D 2 reseptörlerini uyararak, prolaktin salgısını inhibe ederken, serotonin 5-HT2a reseptörlerini uyararak prolaktin salgısını artırır.

Böylelikle tipik AP ler D2 reseptörlerini bloke ettiğinde dopamin prolaktin salgısını inhibe edemez ve böylece prolaktin düzeyi artar. Atipik AP ler ise 5-HT2a reseptörlerini de bloke ettiklerinden, serotonin prolaktin salgılanmasını uyaramaz. Bu durum D2 reseptör blokajına bağlı hiperprolaktinemiyi hafifletme eğilimi gösterir.

Glutamat Reseptörleri İyonotropik reseptörler NMDA: Hızlı uyarıcı nöral iletime aracılık eder. Şizofrenide NMDA ifadelerinde değişiklikler vardır. AMPA: Hızlı uyarıcı nöral iletime aracılık eder. Tutuşturma ve glutamat eksitotoksisitesinde rol alır. Yalnızca glutamat ile uyarılır. Kainat: Yalnızca glutamat ile uyarılır. İyon kanallarının geçirgenliğini değiştirir. Metabotropik reseptörler: Pre ve postsinaptik olarak bulunur.

Glutamat Şizofreninin glutamaterjik aktivite artışına bağlı olduğu görüşü mevcuttur. Nöronal dejenerasyona aşırı glutamat aktivitesinin neden olduğu ileri sürülmüştür. Özellikle de NMDA reseptör hipoaktivitesi söz konusudur. NMDA -PCP gibi antagonistlerinin psikotik belirtilere neden olduğu gösterilmiştir.

NMDA antagonizması ile GABA sisteminin işlevi azalmakta ve glutamaterjik eksitotoksisite gelişmektedir. Hücre içine Ca girişi artmakta ve dopaminerjik aktivite artmaktadır. Şizofreniklerde NMDA reseptör yoğunluğunun artması da hipofonksiyon nedeni ile telafiye yönelik uyum çabası olarak değerlendirilir. Klozapin ve olanzapin gibi ilaçlar mediyal prefrontal kortekste NMDA ile gerçekleşen nöronal iletimi artırırlar.

Talamusun afferent ve efferent liflerinin büyük bölümü glutamaterjiktir. Glutamat reseptörlerinin 4 alt tipi de talamusta bulunur. AP tedaviye NMDA işlevini artıran glisin eklenmesi AP etkiyi artırmaktadır. Presinaptik yerleşimli kainat reseptörlerinin uyarılması glutamat salınımını artırır, GABA aktivitesi azalır ve bu düzenek de şizofreni gelişimine katkıda bulunur.

Kolinerjik Sistem Tüm kortikal alanlar, bazal ön beyin alanlarından kolinerjik projeksiyonlar alır.Bu yollardaki bozukluklar, şizofreni ve demans gibi hastalıklarda bilişsel bozuklukların oluşmasında önem taşır. Kortikal kolinerjik inputların aşırı aktivitesi şizofrenide pozitif belirtilerin oluşmasına neden olur. Kortikal asetilkolin salınımında dopaminerjik kontrol D2 aracılığı ile gerçekleşmektedir. AK özellikleri zayıf olan antipsikotiklerde daha fazla EPS ortaya çıkabilmektedir. NS yolakta dopamin asetilkolin karşılıklı etkileşim içindedir.Normal koşullarda dopamin postsinaptik nigriostriatal kolinerjik nöronlardan asetilkolin salınmasını inhibe ederek bu bölgedeki asetilkolin aktivitesini baskılar. Dopamin reseptörleri konvansiyonel bir antipsikotik ile bloke edildiğinde dopamin asetilkolin salgılanmasını baskılayamaz ve asetilkolin artar. Bunu dengelemenin yolu da antikolinerjik kullanmaktır .

Antipsikotiklerin Genel Özelliklerinin Karşılaştırılması Pozitif semptomlarda konvansiyonel ve atipik antipsikotiklerin etkinliği eşittir. Ancak atipik antipsikotiklerin ; Negatif semptomlar, Depresif belirtiler, EPS , Tardif disknezi, Kognitif fonksiyonlar , Yaşam kalitesi üzerine etkinliği daha fazladır.

(Antipsikotiklerin Karşılaştırılmasına Devam ) Konvansiyonel antipsikotikler D2 blokajı yapar. Atipik antipsikotikler ; Daha az D2 blokajı yaparlar, Diğer dopamin reseptörlerini de etkilerler, Mezolimbik etkileri nigriositriatal etkilerinden daha fazladır. 5 HT 2 reseptör antagonizması etkinliklerinde önemlidir. 5 HT2a D2 oranı en az 1.1 dir.

Antipsikotiklerin Yan Etkileri: 1- Motor sistemle ilgili yan etkiler: - EPS sendromları: Akut distoni, parkinsonizm, akatizi, akinezi - Geç dönemde ortaya çıkanlar: Geç diskinezi, geç akatizi, geç distoni - Diğer Nörolojik yan etkiler: Nöroleptik Malign Sendrom, Konvülzyonlar, Bilişsel Bozukluklar gibi. 2-Antikolinerjik yanetkiler 3-Antihistaminik yanetkiler 5-Metabolik ve endokrin, dermatolojik, hepatik, oküler, renal, hematolojik ve diğer yan etkiler

Atipik Antipsikotiklerde Özel Problemler Kilo Glukoz toleransında bozulma ve Diyabetes Mellitüs Hiperlipidemi Hiperprolaktinemi Qtc uzaması

Kilo Alımı Diyabet, hipertansiyon, koroner arter hastalığı kilo alımına bağlı gelişen önemli sağlık sorunlarıdır. BKI normalin %30 üzerinde ise o kişi obez gurubunda değerlendirilir. Kilo alımının fizyopatolojik ve klinik düzenekleri, ilacın dozu, ilacın kullanıldığı süre, hastalığın klinik tipi, diyabetle bağlantılandırılmıştır. Çocuklarda, gençlerde, kadınlarda, kombine ilaç kullanımında kilo alımı fazladır. H1, 5-HT 2c reseptörlerinin kilo alımı ile bağlantısı vardır.

Glukoz Toleransında Bozulma ve Diyabet Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre klozapin, olanzapin ve risperidon ile glukoz toleransında bozulma belirgin olarak yüksektir. Şizofrenlerde diabet genel topluma göre 3 kat daha fazladır. Atipik antipsikotik ilaçlardaki insülin direncinin düzeneği tam bilinmemektedir. Devamlı insulin artışı adipozitlerden leptin salınmasına neden olmaktadır. Leptin de aşırı yemek yemeye neden olur.

Hiperlipidemi Olanzapin ve klozapinin plazma leptin ve trigliseridlerini artırdığı bilinmektedir. İnsülin, yağ dokusunda lipolizi inhibe ederken KC de lipogenezi uyarır. TG düzeyi insülin ile bağlantılı iken, kolesterol düzeyleri insülinle bağlantılı değildir. Klozapin ve olanzapin kullananlarda hiperlipidemi oranı %40-60 kadardır. Ziprasidon ise hiperlipidemiye neden olmaz.

Hiperprolaktinemi Klozapin ve ketiyapin terapotik doz aralığında prolaktin düzeyini artırmaz. Olanzapin yüksek dozlarda prolaktin artışına neden olur. Amisülpirid ve risperidonda ise prolaktin artışı görülür. Aripiprazol prolaktin düzeyini artırmaz.

Metabolik Sendrom Abdominal obezite Erkekte bel çevresi > 102 Kadında bel çevresi > 88 Trigliseridler > 150 HDL-C Erkekte < 40 Kadında < 50 Kan basıncı Sistolik > 130 Diyastolik > 85 veya antihipertansif tedavide olma AKŞ > 110

Konvansiyonel Antipsikotiklerde Farmakokinetik: ve Atılım Oral alındıklarında öngörülen emilim PE emilime göre daha azdır. Likit formlar da tabletlere göre daha hızlı emilirler. IM ilaçlar oral ilaçlara göre tepe konsantrasyonuna daha çabuk ulaşırlar. IM yolla uygulanan çoğu antipsikotik, tepe plazma konsantrasyonuna 30 dk. içinde ulaşır. AP ilaçların biyoyararlanımı (beyne ulaşan ilaç miktarı) oral alıma göre PE alımda daha fazladır.

Klozapin Tedaviye dirençli şizofreni Şizofreni veya şizoafektif bozukluk tanısı olan hastalarda rekürren suisid davranışı riskinde Tedaviye dirençli bipolar bozukluk Diğer tedavilere cevap vermeyen psikoz ve diğer beyin hastalıkları olan saldırgan agresif hastalar

(Klozapin Devam) Farmakokinetik: Oral uygulamanın ardından hızla ve tamamen emilir. Gıdalar emilimi etkilemez. En yüksek plazma düzeyine 1-4 saatte ulaşır. KC de ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Erkeklerde plazma düzeyi biraz daha yüksektir. Yarılanma ömrü 5- 16 saattir. Atılımının %50 si idrarla, %30‘u peçesledir. Büyük ölçüde CYP 1A2 olmakla birlikte, 2D6 ve 3A4 ile de metabolize edilir. N-desmetil ve N- oksid metabolitleridir.

(Klozapin Devam) Yan etkileri: Diyabet ve dislipidemi riskini muhtemelen artırır. Artmış salivasyon , terleme,baş dönmesi, sedasyon, başağrısı, taşikardi, hipotansiyon bulantı, kabızlık, ağız kuruluğu, kilo alımı Nadiren geç diskinezi. Nöbetler (risk dozla artar) Nöroleptik malign sendrom (genellikle klozapin başka bir ajanla kullanıldığında görülür) Pulmoner emboli (derin ven trombozu veya solunum sistemi belirtilerini içerebilir) Myokardit Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda serebrovasküler olay ve ölüm riskinde artış