Vaskülitik Nöropatiler Uzm. Dr. Sibel Karaca Başkent üniversitesi Adana Araştırma ve Uygulama Merkezi Nöroloji A.D.

Tanım-1 Vaskülit damar duvarında inflamasyon ve yapısal hasar sonucunda meydana gelen iskemik değişikliklere bağlı ortaya çıkan patolojik ve klinik tablodur.

Tanım-2 Vaskülitin klinik bulguları, etkilenen damarın yeri, büyüklüğü ve tipi, patogenezi, hastalığın hızı ve kişinin immün cevabına bağlıdır. Vaskülit, periferik sinir sistemi gibi tek bir organla sınırlı kalabileceği gibi birden fazla organı da etkileyebilir.

Tanım-3 Vaskülitler primer hastalık süreci olabileceği gibi, bağ dokusu hastalıkları ya da enfeksiyon hastalıklarına sekonder olarak da gelişebilirler.

Tarihçe-1 Periferik nöropati, 1866’da Kussmaul ve Maier’in tanımladığı nekrotizan vaskülit hastasının en belirgin özelliği olarak bildirilmiştir. ‘Periarteriris nodoza’ olarak tanımlanan klinik, 1903’de Ferrari tarafından enflamasyonun damarların tüm katlarını tuttuğunun gösterilmesi ile ‘poliarteritis’ olarak değiştirilmiştir.

Tarihçe-2 1952’de Zeek tarfından tutulan damar boyutlarına göre yapılan sınıflama önerilmiştir.

Tarihçe-3 1972’de Dyck ve arkadaşları tarfından vaskülitik sendrom ve periferik nöropatili 14 hastanın sural sinir biyopsisinin ayrıntılı histopatolojisi yayınlanmıştır.

Tarihçe-4 Daha sonra yapılan pek çok çalışmadan elde edilen en önemli bilgi; periferik nöropatilerin vaskülitik sürecin en erken ve tek göstergesi olabileceğidir.

Epidemiyoloji Vaskülitik nöropatilerin nadir görülmesinden dolayı kesin insidans ve prevelans içeren epidemiyolojik çalışma bulunmamaktadır.

Patofizyoloji-1 Endojen ve eksojen antijenleri içeren immün kompleks oluşumu pek çok vaskülit için benzer mekanizma olarak kabul edilmektedir. Damarlardaki inflamasyona bağlı oklüzyon ile iskemik enfarkt ve Walleryan dejenerasyon gelişmektedir.

Patofizyoloji-2 Endotelyal ve lökosit hücre adezyon molekül ekspresyonundaki artış patogenezin ana özelliğidir. Lökositoklastik reaksiyon, bu hastalıkta damar zedelenmesindeki primer mekanizma olarak kabul edilmektedir.

Patofizyoloji-3 Damar duvarlarındaki antijene karşı gelişen antikorların yapmış olduğu immün kompleksler kompleman kaskadını başlatmaktadır. Kemotaktik faktörler aracılığı ile alana gelen pmnl’lerin degranülasyonu, proteolitik enzimlerin ve damar duvarında zedelenme ile hücre membranlarında bozulmaya neden olan serbest radikallerin salınımına neden olur. Membran atak kompleks oluşumu ile sonlanan kompleman sistemini aktive eder.

Patofizyoloji-4 Hücre aracılı vaskülitte, enfektif hücreler primer olarak T sitotoksik hücrelerdir. Epinöral ve endonöral damarlara karşı T hücre aracılı cevap sürecinin vaskülitik nöropatilerin patogenezinde önemli olduğu bilinmektedir.

Patofizyoloji-5 Endotel hücre fibroblast ve düz kas hücre proliferasyonu, damar duvarı kalınlaşması, sekonder tromboz ve damar tıkanıklığı ile sonuçlanır. Periferik sinirler, otoregülasyon kapasitesinin az olması nedeniyle vaskülitik süreçlerde oluşan perfüzyon basıncındaki değişikliklere hassastır. Gelişen sinir iskemisi asıl patolojik süreç olan aksonal dejenerasyon ile sonlanır.

Patofizyoloji-6 Sinir hasarı, en çok proksimal sinirler ve ana ekstremiteleri besleyen arterler arasındaki ortak sulama alanında belirgindir.

Sınıflama-1 1994 yılında Sistemik Vaskülit Terminolojisi konulu Chapel Hill Konsensus Konferansı’nda damar büyüklüğü ve patolojisine dayalı sınıflandırma kriterleri önerilmiştir. Damarların doğrudan bakteriyel, fungal ya da viral ajanlarla gelişen inflamasyonu ve uyaranı bilinmeyen primer immünolojik mekenizmalardan kaynaklanan damar hasarı olarak ikiye ayıran sınıflama ile kombine edildiğinde bu çalışma daha da değer kazanmıştır.

Sınıflama-2 I- Direkt enfeksiyona bağlı gelişen vaskülitler 1- Bakteriyel (B hem. Strep., IE, Lyme) 2- Viral (CMV, HIV, HTLV-1, HZV) 3- Riketziyal 4- Fungal (Kriptokok, aspergillus)

Sınıflama-3 II- İmmunolojik mekanizmalar ile oluşan vaskülitler A- Sistemik nekrotizan vaskülitler 1- Klasik PAN 2- Hepatit B’ye bağlı PAN 3- ANCA ile ilişkili vaskülitler a-Mikroskopik polianjitis b-Churg-Strauss sendromu c-Wegener granülomatozisi 4- Bağ dokusu hastalıkları ile birlikte olanlar a-R.A. b-Sjögren sendromu c-SLE d-Mikst konnektif doku hastalıkları

Sınıflama-4 II B- Hipersensitivite vaskülitleri 1- Henoch-Schonlein purpura 2- İlaca bağlı ( amfetaminler, kokain) 3- Enfeksiyonlara bağlı 4- Kriyoglobülinemik (hepatit C) (kriyoglobülinemi %50 hastada nöropati ile beraberdir) 5- Maliniteye bağlı 6- Diyabetik ve idyopatik lumbosakral radikülopleksonöropati

Sınıflama-5 II C- Dev Hücreli Arteritler 1- Temporal arterit ( hastaların %15’inden azında periferik nöropati saptanır) 2- Takayasu arteriti II D- Sınırlı Vaskülitler 1- İzole periferik sinir sistemi vasküliti 2- İzole santral sinir sistemi vasküliti 3- Diğer organların izole vaskülitleri

ANCA -anti nötrofil sitoplazmik antikor- ANCA’lar nötrofil ve monositlerin sitoplazmik proteinlerine karşı gelişen antikorlardır İmmun floresan ile boyanma özelliklerine göre 2 tip ANCA paterni tanımlanmıştır; cANCA ve pANCA cANCA aktif Wegener granlümatozisi için çok spesifik ve sensitif bir belirleyicidir pANCA özgün değildir ANCA’lar için hedef antijenler proteinaz 3 ve MPO’dur. Bu hedefler ELİSA ile ayırt edilebilinir

PAN En sık gözlenen ve PSV ile en sık birliktelik gösteren vaskülittir Hastaların %60’ında nöropati gelişir Organ tutulumu yanında Multipl mononöropati ya da distal simetrik pnp sıktır %30 hastada HBsAg (+) Sıklıkla renal, hepatik ve viseral kan damarlarında anevrizma saptanır

Mikroskobik Polianjitis Aretriolleri, kapiller damarları ve venülleri etkileyen, patoloji preparatlarında immün depolanma saptanmayan (ya da minimal) non-granülomatöz sistemik bir vaskülittir Klinik PAN’a benzer ancak hızlı ilerleyen glomerülonefrit ve %50 hastada pulmoner tutulum varlığı ayırdedicidir HBsAg ve viseral anevrizmalar çok nadirdir %60’ında pANCA + MPO, %30’unda PR3 spesifiktir Hastaların %20’sinde nöropati gelişmektedir

Churg-Strauss Sendromu (Allerjik anjitis ve granülomatozis) Nadir, eozinofili ve astım ile karakterize vaskülit Pulmoner damarları etkileyen vaskülit sonucunda pulmoner infiltrasyonlar izlenmektedir PAN’a göre daha küçük arterler, kapiller damarlar ve venüller etkilenir PAN gibi; ANCA(+), %60 nöropati ve bxp’de T hücre baskın histolojik görünüm var Sinirlerde eozinofilik infiltratlar bulunur ama granülom yoktur Organ bxp ile %20, otopsi ile %40 eozinofilik granülom gösterilebilir

Wegener Granülomatozisi Hem böbrekleri hem de akciğerleri tutan, granülom gelişimi ile seyreden ve mikroskopik polianjitisten farklı olarak küçük ve orta çaplı arter ve venleri etkileyen nekrotizan vaskülittir Aktif hastalıkta cANCA (+) çok sık, %25 oranında MPO-cANCA (+) olabilir %15 hastada periferik nöropati gelişir %10 hastada kranyal sinir ( özellikle 2,6,7) tutulur ve bu durum vaskülitten çok menenjiyal granülomun yayılması ile ortaya çıkar

Polianjitis sendromları Hhb majör vaskülit grubuna dahil olmaya yetecek özelliklere sahip olmayan sistemik nekrotizan vaskülit grubudur Hastalar sistemik nekrotizan vaskülit alt gruplarından en az bir özelliğe sahiptir

Romatoid Artrit Konnektif doku hastalıklarından en sık vaskülite neden olan RA’dır RA toplumun %1’ini etkilemektedir %5-10 hastada vaskülit gelişir ve bu durum hastalık başlamasında sonraki 10-15 yıl içinde ortaya çıkar Patogenez? Nöropati gn romatoid nodülleri, kronik deri değişiklikleri ve eklem dışı belirtileri ile şiddetli RA çerçevesinde gelişmektedir Tipik olarak hastalar ateş, halsizlik ve kilo kaybı yanında cilt ve gis tutulumu gösterirler

Sjögren Sendromu Primer Sjögren, kerotokonjunktivitis sicca ve kserostomi ile karakterizedir Diğer bağ dokusu hastalıkları ile birlikte olan sicca sendromu ikincil sjögren adını alır Tanı; seroloji, Schirmer testi, korneal abrazyonları rose bengal ile boyanması ve alt dudaktan yapılan bxp’de minör tükrük bezlerinde lenfoid infiltrasyonların görülmesi ile konur %10-20 nöropati vardır ve nöropati hastaların %40’ında sicca belirtilerinden önce ortaya çıkar Duysal ve trigeminal nöropatiyi de içeren geniş spektrumlu nöropatik sendromlar saptanmaktadır

SLE SLE nöropati insidansı %10-15 olarak tahmin edilmesine rağmen prospektif bir çalışmada hastaların %85’inde PS tutulum bulgularının olduğu bildirilmiştir Böbrek, cilt ve eklem tutulumu nedeniyle nöropati göreceli olarak daha hafiftir Tipik olan DS nöropati, ancak %50 hastada sadece duysal nöropati bulunmaktadır Küçük bir grup hastada multipl mononöropati gösterilmiştir

HSP En sık görülen hipersensitivite vaskülitidir Tipik olarak kalça ve bacakları tutan palpabl purpura ile karakterizedir Artralji, gis tutulumu ve glomerülonefrit saptanabilir Hastalarda saptanan immün kompleksler gn IgA içermektedir PS tutulumu nadirdir

İlaca bağlı vaskülitler İlaç ya da metabolitlerinin oluşturduğu immün komplekslerden kaynaklanan vaskülit tipidir Çoğu SSS’nde gelişir Bazı hastalarda multipl mononöropati de bildirilmiştir

Neoplazi Giderek artan sıklıkta hematolojik malinitelerle beraber izlenmektedir Vaskülit tümörün direkt etkisinden çok ortaya çıkardığı immün mekanizmalardan kaynaklanan paraneoplastik bir süreçtir Şüphelenilen hastalarda meme, GÜS ve GİS taranmalıdır

İzole PS tutulumu ile giden sistemik olmayan vaskülitik nöropatiler Vaskülitik nöropatin 1/3’ünün nedenidir PAN gibi, epinörium ve perinöriumun küçük ve orta çaplı arterlerini tutar PAN’ın lokalize ya da sınırlı formu olduğu düşünülmektedir Gerçekten bu hastalarda sinir bxp (-) olsa de kas bxp vasküliti gösterebilir AT’da önemli nokta izole PSVN’de daha ağrısız gidişli ve selim seyirlidir

KLİNİK-1 Sistemik vaskülitlerde en sık etkilenen organlar; cilt, böbrekler, eklemler, karaciğer ve daha az olarak gis ile akciğerdir Ortalama görülme yaşı 60’tır Erkek ve kadın cinsi arasında farklılık bulunmaz

KLİNİK-2 273 hastada kilo kaybı, anoreksi, halsizlik, artralji, miyalji ve ateş görülebilir %75 hastada en az 1 atak izlenmekle beraber %25 olguda başlangıçtan itibaren ilerleyici klinik izlenmektedir Belirtilerin başlangıcından 3 hafta- 5 yıl sonra tanı konulmaktadır Tipik olarak birden fazla PS dağılımında ağrı, duyu ve kuvvet kaybı vardır Asimetrik ya da multifokal ağrılı SM tutulum en sık görülür Hem ince hem de kalın duysal lifler tutulur %80 hastada nöropati ağrılıdır Derin duyu bozukluğu kalın duysal liflerin etkilenmesine bağlı gelişir Simetrik ya da asimetrik olarak DTR’lerde azalma ya da kayıp bulunabilir

KLİNİK-3 Hastalığın başlangıcı haftalar ve aylar içinde olurken, akut ya da yıllarca devam eden sinsi bir seyir de gösterebilir Tipik olarak etkilenen alanda lokalize akut ağrı ile başlar Birkaç yıl içinde etkilenen sinirde derin ağrı ve yanma hissi gelişmektedir Ardından kaslarda kuvvetsizlik gelişir

KLİNİK-4 %20-40 hastada multipl pnp klinik olarak tanımlanabilecek kadar büyük sinirlere ait bulgularla prezente olur Sırasıyla; peroneal sinir ( %90), tibial sinir ( %38), ulnar sinir (%35) ve median sinir (%26) tutulumu en sık gözlenmektedir Neden bazı sinirlerin daha sık etkilenir? Belki de kollateral kan akımı farklılıkları bunda önemli olabilir Distal simetrik pnp %25-30 oranında ve 2. sıklıkla saptanan klinik prezentasyon şeklidir En sık 7. olmak üzere 3., 6. ve 10. kranyal sinirler de tutulabilmektedir

Laboratuvar-1 Yapılması zorunlu testler; CBC, ESR, AKŞ (Hb A1c), BFT, KcFT, TİT, PA akciğer grafisi, ANA, RF, serum kompleman düzeyleri, serum immünofiksasyonu ve serum kantitatif Ig’leri Yapılması tüm hastalarda zorunlu olmayan testler; ANCA, kriyoglobülinler, Anti dsDNA, Anti SSA (Ro) ve SSB (La), Anti Sm, Anti Scl 70 ve sentromeri, Anti HIV, Anti HTLV-1, Lyme, Hepatit B serolojisi, Hepatit C serolojisi ve RNA, ACE

Laboratuvar-2 Elektrofizyolojik çalışmalar ( duyu sinirleri ve bileşik kas aksiyon potansiyellerinde multifokal aksonal hasar belirlenir) Sinir biyopsisi ( tercihen süperfisyal peroneal sinir seçilmelidir, beraberinde peroneus brevis kasından örnek alma imkanı da sağlar) Tek bir sinir biyopsisi ile en iyi merkezlerde bile %50-60 oranında tanı konulabilmektedir Patolojik olarak %80 oranında Ig ve kompleman birikimi gösterilebilmektedir BOS incelemelerinde 1/3 hastada orta derecede protein artışı saptanmaktadır. Hücre varsa SSS’nin de etkilendiği düşünülür

Multifokal Nöropatilerde Ayırıcı Tanı -1 A- İskemik nöropatiler PS vasküliti Diyabetik LS radikülopleksus nöropatisi B- İnflamatuar/İmmün aracılı nöropatiler Sarkoidoz MF SM demiyelinizan nöropati ( Lewis-Sumner sendromu) MMN İdyopatik brakiyal ve LS pleksopati C- Enfeksiyöz Nöropatiler Lepra Lyme Viral ( HIV, HTLV-1, VZV, CMV ) Diğer ( grup A beta hem strep, HAV, MP)

Multifokal Nöropatilerde Ayırıcı Tanı -2 D- İlaca bağlı nöropatiler Antibiyotikler ( penisilin, sülfonamidler) İnterferon Alfa Amfetaminler, kokain, eroin E- Herediter nöropatiler Basınç palsisinden sorumlu herediter nöropati ( tomaküloz nöropati) Herediter nöraljik amyotrofi Tangier Hastalığı F- Multipl PS hasarı G- Malignite ile ilişkili nöropatiler Sinirin tm ile infiltrasyonu ya da kompresyonu

TEDAVİ -1 1- Antijenin uzaklaştırılması 2- Damar oklüzyonlarının engellenmesi 3- İmmün supresif tedavi 4- Yan etkilerin önlenmesi ve destekleyici yaklaşımlar

TEDAVİ -2 Antijenin uzaklaştırılması: a- İlaca bağlı vaskülitlerde ilacın kesilmesi yanında ağır durumlarda immün supresif tedavi b- Paraneoplazi durumunda tümörün tedavisi ile hastalar sıklıkla düzelmektedir c- Kronik viral enfeksiyonlarda; antiviral ajanlar, plazmaferez ve ancak ağır vaskülitlerde steroid eklenir ( tek başına immün supresan tedavi hastalığı ağırlaştırır)

TEDAVİ -3 Damar oklüzyonlarının engellenmesi; -HT, DM ve HL tedavisi -Sigara ve vazokonstriktif ilaçların kesilmesi - Düşük doz aspirin kullanılması

TEDAVİ -3 İmmünsupresif Tedavi; Ana Tedavidir - Nöropati olsun ya da olmasın sistemik vaskülit varsa Steroid+siklofosfamid - İzole SSS’nde duysal ağırlıklı nöropati varsa tedavi kortikosteroid monoterapisi, takipte ilerleme olursa siklofosfamid eklenir - Siklofosfamidi tolere edemeyen hastalarda remisyon sağlamak için MTX, remisyonu sürdürmek için AZT+MTX - Plazmaferez, İVİG gündemde Ayrıca; lenfosit deplesyonu sağlayan monoklonal antikorlar ve antitimosit globülini, infliximab (anti TNF-alfa AK), rituximab ( B hücre CD 20 AK), mycophenolate mofetil, interlökin reseptör antagonistleri ve otolog kök hücre transplantasyonu araştırma aşamasında olan tedavi yöntemleridir.

TEDAVİ -4 Yan etkilerin önlenmesi ve destekleyici yaklaşımlar: - Ağrı kontrolü -FTR ve uygun egzersiz proğramı - Depresyon ve diğer psikolojik rahatsızlıkların tedavisi

PROGNOZ Genel olarak altta yatan sistemik vaskülite bağlı olarak prognoz değişmektedir

TEŞEKKÜRLER