KİNOPRİSTİN-DALFOPRİSTİN Dr.Gökçen ÖZTÜRK

Streptogramin grubu antibiyotikler, Streptomyces cinsi bakteriler tarafından üretilen doğal antibiyotiklerdir. Bu grupta mikamisin, virginiamisin, pristinamisin ve kinopristin-dalfopristin bulunmaktadır.

Pristinamisin IA derivesi olan kinopristin Streptogramin B kısmını, Pristinamisin IIB derivesi dalfopristin ise Streptogramin A kısmını oluşturur. 30:70,K-D oranında kombine edilir.

Etki Mekanizması Streptograminler, protein sentezinin ikinci dönemi veya uzama fazında 70s biriminin 50s ribozomal alt birimine geri dönüşümsüz olarak bağlanarak etkilerini gösterirler.

Dalfopristin 50S ribozomal alt birimde peptidil transferazın serbest uçlarına bağlanarak etkisini gösterir. Aminoaçil tRNA molekülünden uzayan peptid zincirine yeni a.asitlerin bağlanmasını önler. Uzama fazının en erken aşaması durdurulmuş olur.

Kinopristin Makrolidler gibi protein sentezinin geç fazına etki eder. Protein sentezinde farklı aşamaların durdurulması da sinerjistik etki yapar.

Duyarlı bakterilerde dalfopristinin bağlanmasıyla kinopristinin hedefe bağlanma eğilimi artar. Geri dönüşümsüz bağlanma sonunda K-D bileşiği, K ve D’nin ayrı ayrı etkinliğine göre 16 kat daha fazla etki eder.

K-D bileşimi bakterisidal etkilidir. K ve D ayrı ayrı kullanıldıklarında bakteriyostatik etkilidir.

Antibakteriyal Etki Dar spektrumlu bir antibiyotik olmasına rağmen, direnç açısından sorun oluşturan mikroorganizmalara karşı etkindir.

Antibakteriyal Etki K-D özellikle çoğul dirençli gr(+) bakteri enfeksiyonlarında etkili bir antibiyotiktir. S.aureus(MIC<2mg/mL) MRSA E.faecium(MIC<1mg/mL) VREF S.pneumoniae(MIC<1mg/mL)

Moraxella Legionella Mycoplazma Neisseria H.influenza az oranda K-D’ye duyarlı

E.faecalis kökenleri K-D’ye dirençlidir. Bu nedenle enterokok enf.da kullanılacağında mutlaka tür tayini yapılmalıdır.

Klinik Kullanım Çoğul dirençliler de dahil olmak üzere stafilokok, streptokok ve enterokoklar gibi gram (+) bakteri enfeksiyonlarında etkilidir. Anaerob mikroorganizmaların çoğu, pseudomonas, acinetobacter türlerine dirençlidir.

Açık çalışmalarda VREF’ye bağlı üriner sistem enfeksiyonları, katater ilişkili bakteriyemi, kemik ve eklem enfeksiyonları olan hastalarda %75-86 oranında klinik başarı Endokarditli hastaların %54’ünde başarılı

Verma ve ark. kc transplant yapılan çocuklarda gelişen VREF enf Verma ve ark. kc transplant yapılan çocuklarda gelişen VREF enf.nın tedavisinde K-D ile %74 başarı sağlamışlardır. Linden ve ark.VREF enf.olup acil kullanım programına alınan hastalarda %68.8 klinik başarı elde etmişlerdir.

VREF’ye bağlı şant menenjiti olan hastalarda K-D intraventriküler denenmiştir. Başarılı bulunmuştur. Günde 1-2 mg’lık intraventriküler dozu uygun görülmektedir.

Periton diyalizi ilişkili VREF peritonitli hastaların az bir kısmında İV tedaviye ek olarak diyaliz sıvısında 25mg/L K-D’nin intraperitoneal kullanımı etkin bulunmuştur.

K-D, MRSA enf.da alternatif tdv olarak görülsede, K-D karşı direnç gelişimi bildirilmiştir. Bhatawadekar ve ark. kan kültürlerinden izole edilen 38 S.aureus’tan 17’si MRSA Bunlardan 3 tanesi Vankomisin(MIC>16), Teikoplanin ve K-D(MIC>2) dirençli

Antibakteriyel Direnç Klinikte yeni kullanılmaya başlanmasına rağmen birçok direnç bildirilmiştir. Uzun yıllardır hayvancılıkta kullanılmasına bağlı olabilir.

Kinupristin – ilacın bağlanma eğilimini azaltan hedef bölge değişikliği K-D – enzimatik inaktivasyon K-D – hücre dışına aktif pompalama

Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikler Yaş, cinsiyet ve obezitenin K-D’nin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

Postantibiyotik etki gösterirler. Pnömokoklara 8 saat Stafilokoklara 4-5.2 saat S.pyogenes’e 9 saat S.agalactiae’ya 7 saat Enterokoklara 4 saat

B.antracis üzerinde yapılan bir çalışmada da en uzun post antibiyotik etki K-D’ de bulunmuş.(7-8saat)

Kullanım Şekli ve Dozu VREF – 7.5 mg/kg, 3x1, iv Komplike deri ve yumuşak doku enf.da 7.5 mg/kg 2x1, iv Aynı doz pediyatrik hastalarda güvenle kullanılmaktadır.

Kullanım Şekli ve Dozu İlaç %5 Dekstroz içinde sulandırılmalı ve 2mg/mL konsantrasyonda 60 dakikadan uzun sürede kullanılmalıdır. Sulandırmada tuzlu solüsyonlar kullanılmamalıdır. Başka ilaçlarla birlikte aynı sıvı içinde kullanılmamalıdır.

K/D karaciğerde metabolize olur. Kinopristinin 2, Dalfopristinin 1 aktif metaboliti vardır. K-D ve metabolitleri başlıca gaita ile atılır, küçük bir kısmı da değişmeden idrarla atılır. Kc ve br yetmezliğinde doz ayarlanması gerekmez. BOS geçişi iyi değildir.

Yan Etkiler VREF enf.da en sık görülen yan etki artralji(%9), miyalji(6.6) Winston ve ark. yaptığı bir çalışmada %63’ü kc nakli olan hastalarda artralji ve miyalji şikayetleri görülmüş.

Başka bir çalışmada ise karaciğer transaminazları veya total bilirubin seviyelerindeki artış ile K-D tedavisine bağlı artralji/miyalji arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Yan etkilerin görülmesiyle ilişkili risk faktörleri Kr karaciğer hastalığı Yüksek bilirubin seviyeleri Karaciğer nakli olmak Siklosporin veya mikofenolat kullanmak

Daha Az Görülen Yan Etkiler Bulantı Kusma Deri döküntüsü Kaşıntı Baş ağrısı Halsizlik

Bu durumlarda doz 5 mg/kg’a düşürülebilir yada 12 saat arayla verilebilir.

Hayvan çalışmalarında K-D, ciddi teratojenik etkili olmamasına rağmen, gebeler ve bebek emziren annelerde antibiyotiğin kullanımına ait yeterli veri yoktur. Hamileler açısından kategori B Hayvanlarda anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

İlaç Etkileşimleri Sitokrom P 450 CYP3A4 enzimini inhibe ettiğinden bu yolla atılan ilaçlarla etkileşim gösterir. Bu ilaçlar: Siklosporin Diazepam Diltiazem Lidokain Karbamazepam