“Prenatal Taramada Güncel Durum” Artık Ultrason Gereksiz mi? Prof. Dr. Ali ERGÜN GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı

Martin J., National Vital Statistics Report; 2003 Prenatal USG ABD’ de canlı doğumların %67’sinde uygulanmakta USG Taraması tüm obstetrik hasta grubuna uygulanmalı mı??? - Tüm fetüsler anomali ve gebelik komplikasyonları açısından taranmalıdır - Spesifik medikal endikasyonlarda USG kullanımı - Nonmedikal amaçlarla kullanılmamalıdır Martin J., National Vital Statistics Report; 2003 ACOG Committee on Ethics; 2004, AIUM Practice Guidelines; 2007, ACR Practice Guidelines; 2007, Reddy UM 2008

Temel Obstetrik Ultrasonografik Değerlendirme Fetal viabilite ve sayı (Çoğul gebeliklerde koryonisite) Gestasyonel yaşın tayini Fetal biometri Fetal prezentasyon Fetal kardiyak aktivite dökümantasyonu Plasental görünüm ve lokasyon Amniyotik sıvının değerlendirilmesi Konjenital anomalileri saptamaya yönelik fetal anatominin incelenmesi Salomon LJ, Ultrasound Obstet Gynecol; 2011

Gebe Populasyonu Fetal Anomali Prevalansı % 1-3 20 1 Anöploidi Prevalans Trizomi 21 1/700 Trizomi 18 1/5.000 Trizomi 13 1/16.000 100 Yüksek Riskli Gebelikler

Fetal ölüm & Handikap 2005 Fetal anomaliler Plasental/maternal 11-14 hf Fetal anom. 20-23 hf Fetal anomali Preterm doğum PET / FGR Fetal anomaliler Plasental/maternal Preterm doğum Doğum travmaları 10 20 30 40 50 60 70 Risk (%) Servikal uzunluk (mm) Preterm doğum Pre-eklampsi 80 90 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Ort. uterin arter PI

Preterm birth Previous preterm delivery Scans for cervical length: 12, 16, 18, 20, 22, 24 wks Cerclage if cervix <25 mm Progesterone 200mg / night 18-34 wks

Prenatal Tanı; 1. Tarama testleri 2. Diagnostik Testler 3. cf-DNA (trizomi 21, 18, 13, sex kromozomları?) - LDT (laboratory derived tests) - FDA onayı yok

Tarama Testleri; - Maternal Yaş - Triple Test - Genetik Sonogram - NT + Maternal Yaş - Birinci Trimestir Kombine - Dörtlü Test - Ardışık Testler - cf-DNA

“Impact of a new national screening policy for Down’s syndrome in Denmark;population based cohort study” Birinci trimestir tarama (2004-6), sonuçlar (2005-6) 19 merkez, yılda 65 000 gebelik Sonuçlar; - Down send. Doğum; 2000-4 yılda 55-65, 2005’te 31, 2006’da 32 - Toplam CVS ve AS sayısı; 2000’de 7524, 2006’da 3510 - DR; 2005’te %86, 2006’da %93 ve FP sırası ile %3.9 ve %3.3 Ekelund CK, Tabor A Nov 2008, BMJ

Anepleudilerin erken taranması Maternal yaş, fetal nukal translüsensi ve maternal serum serbest β-hCG and PAPP-A Yüksek-risk (> 1/ 50) Populasyonun %2 Trizomi 21’in %88 Intermediate-risk (1/50–1000) Populasyonun %20 si Trizomi 21 %11’i Düşük-risk (<1/1000) Populasyonun %78 Trizomi 21’in %1 Risk >1 / 100 <1 / 100 Değerlendirmeye ekle: Nazal kemik Duktus venosus akım Triküspit akım Hepatik arter akımı Koryon villüs örneklemesi Ultrasonografi ile tarama (22 GH) N=111,340 T21 n=709

Prenatal Testlerin Spekturumu Serum Tarama CVS Kombine Serum Taramalar, NT, Ultrason NIPT Amnio TARAMA TANI

3080 olgu Anoploidi oranı;1/14 T 21+18;1/25

Karyotipleme; Anoploidi - kromozom anomalilerinin %73’ü - %90’ı trizomi 21, 18, 13, x ve y ve bunlar tüm karyotip anomalilerinin %65’i Aberasyon(delesyon, ring, translokasyon, duplikasyon) Birinci ve 2. trimestirde görülme oranı 3.’den fazla

(1/58) Testin prospektif performansını gösteren tek çalışma 49 Merkez 11.263 Hasta 11.105 Uygulama 190 Anoploidi 143 T21 47 T18 Genel populasyondaki prevalans 1/700 (1/58)

Fetal Anomaliler Birinci trimestir US ile ciddi konjenital anomalilerin % 40-70’inin tanısı mümkün Yüksek risklerde bu oran %84 Duktus venosus, NT, Triküspit regürjitasyonu, hepatik arterde düşük rezistans Becker R 2006, Syngelaki A 2011

Euploid fetuslarda Majör Defektler Fetal Defektlerin Erken Tanısı Daima Saptananlar n=150 (31%) Euploid fetuslarda Majör Defektler 488 / 44,859 Bazen Saptananlar n=209 (43%) Saptanamayanlar n=129 (26%)

Fetal Defektlerin Erken Tanısı Daima Saptananlar Daima Akrania Holoprosensefali Exomphalos Gastroşizis Megasistis Body stalk anomalisi

Brain stem diameter (mm) Fetal Defektlerin Erken Tanısı 6 5 4 Brain stem diameter (mm) Bazen Saptananlar 3 Spina bifida 14% Ventricülomegali 9% Fasial Yarıklar 5% Major Kardiak defekt 33% Diafragmatik Herni 50% Lethal İskelet Displazisi 50% Absent el / ayak 62% 2 1 45 55 65 75 85 CRL (mm)

Fetal Yapısal Defektlerin Erken Tanısında NT History NT Detection rate (%) 10 20 30 40 M-95th 3 4 5 >5.5 Nuchal translucency (mm) Major cardiac defect (/1000) <M 127 64 35 18 9 50 100 150 Atzei et al 2005, n=6,921 5 10 15 20 25 30 35 40 3 4 6 DV normal X0.5 DV abnormal x3 A priori risk NT (mm) Risk for cardiac defects (%)

Screening for major structural abnormalities at the 11-14 week ultrasound scan (2006)

Artmış NT, Normal Karyotip Submikroskopik kromozomal anomali (1/10) Kardiak anomaliler, özellikle duktus dependan Fasial kleft, 19 kat fazla Genetik sendromlar - Genetik sendrom, fetal hidrops, perinatal ölüm oranı(%10) - Noonan sendromu, kas-iskelet Erken çocuklukta gelişme geriliği Artmış fetal kayıp oranı Makrozomi Leung TY 2011, Wald NJ 2008, Souka AP 2005, Miltaft CB 2012, Souka AP 1998, Poon LC 2011

Soft Marker’lar Down (%) Normal (%) Nukal Fold 20-33 0.5-2 Absent NB (1.Tr) 65 (0-80) 0.8(0.3-2.5) Absent NB (2.Tr) 30-40 0.3-0.7 Hipop. NB (2.Tr) 50-60 6-7 HEB 13-21 1-2 Pyelektazi 10-25 1-3 Ventrikülomegali 4-13 0,1-0,4 EIF 21-28 3-5 CPC 30-40 1-3(Tr.18) ARSA 18-47 1-2

Sandal gap, kulak uzunluğu, klinodaktili, geniş iliak açı, mikrognati Diğer Belirteçler Sandal gap, kulak uzunluğu, klinodaktili, geniş iliak açı, mikrognati Doppler - D. Venosus; - Euploid (%3), Tr. 21(%66), Tr.18(%58), Tr.13(%55) - Triküspit Regürjitasyonu; - Euploid (%0,9), Tr.21(%55,7), Tr.18(%33.3), Tr. 13(%30), Turner(%37.5)

Genetik Sonogram Primer tarama testi değil 2. basamak olabilir Sadece yapısal anomaliler Faster; Genetik sonogram ilave edilirse; - Sensitivite sırasıyla, (Quadruple, integre, stepwise,ve contingent test için,) - % 81, 93, 97, 95’ten, % 90,98, 98, 97 olacaktır. Aagard-Tillery KM 2009

Yapısal Anomaliler Down bebeklerin 1/3’ünde; KVS anomali (VSD, A-V kanal) MSS anomalisi (mild ventrikülomegali) GIS anomalisi (duodenal atrezi) Kraniofasial (kistik higroma, artmış NF, brakisefali) Fetal Hidrops Papp C 2008

Yapısal anomalili 386 fetüste %11 anormal karyotip Yapısal Anomaliler Yapısal anomalili 386 fetüste %11 anormal karyotip Anomali tipine çok bağımlı - Omfalosel; KC(+), 3/34, KC(-), 12/14 - Kistik Higroma, 1. Tr. Trizomi, 2. Tr. Monozomi X FGR (trizomi 18, triploidi, trizomi 13) Anoploidi olanların hemen hepsinda yapısal defekt var SUA - İlave belirteçler varsa önemli Wiladidmiroff JW 1998, Nyberg DA 1989, Bahado-Singh RO 1997

Trizomi 18 Genetik sonogram + biokimya, %2-3 false + ile %90 sensitivite Gebelik 19 hf veya büyük, genetik sonogram normalse A/S gereksiz Genetik sonogram ile 19-20 haftada, %0 false + ile %100 sensitivite IUGR + polihidramnios, clenched hands Lai S 2010, Nyberg DA 1993

Trizomi 13 US bulguları zengin Birinci trimestirde çoğunun tanısı mümkün

Trizomi 18 & 13 taraması 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Detection rate at 3.1% FPR (%) Trizomi 21 Trizomi 13 Trizomi 18 100 Trizomi 21 algoritmanın kullanılması 90 Trizomi 21 80 Trizomi 13 Trizomi 18 70 60 50 Saptama oranı %3 FPR (%) 40 30 20 10 Trisomy 21 algoritmayı kullan Algoritmanın kombinasyonu: trizomi 21, trizomi 18 ve trizomi 13

Triploidi IUGR, ekstra kromozom seti; - maternal ise küçük kalsifiye plasenta+oligohidr. - paternal ise büyük molar plasenta Olguların %90’ından fazlasında - Fasial, MSS, NTD, renal anomali, sindaktili, clubbed feet, 2 damarlı kordon, NF artışı Jauniaux E 1996

Turner Sendromu Çoğunluğu 1. trimestir düşük Kistik higroma Hidrops Kardiak(koarktasyon) NF artışı Kısa femur Bronshtein M 2003

Tüm gebelere 20. haftadan önce anoploidi taraması yapılmalı ACOG 2007 Tüm gebelere 20. haftadan önce anoploidi taraması yapılmalı Tüm gebelere maternal yaşa bakılmaksızın invaziv test seçeneği sunulmalı Diagnostik test önerilecek grup - Önceden trizomi - En az 1 veya 2 major anomali - Kromozomal translokasyon, inversiyon veya anoploidi olan bireylerde Tarama, Tr. 21 ve 18’de, diğerlerinde US etkili

Sonuçlar (ISPD 2013) Cf-DNA Tr.21 ve 18?, diğerleri? False +,- Mozasizm Çoğul gebelik(DR düşük, vanishing twin?) Obezlerde testte yetersizlik Mendelian mikrodelesyon ve bazı durumlarda invaziv test gerekli SONUÇ; NIPD? / NIPS? ;İkincil bir tarama testi?

Chromosomal Microarray for PND N Engl J Med 2012; 367 (23): 2175-84

Sonuçlar CVS/Amnio, mikrodelesyon/mikroduplikasyon - NICHD, multicenter çalışma - Rutin low risklerde %1.7 - US’da anomali olanlarda %6 oranında klinik olarak belirgin kopya-sayı değişikliği izlendi - Bu oranlar Trizomi 21’den daha fazla NIPT’in CVS’in yerini alması için daha çok yolu var

Maternal Kan, cf-DNA 1. Yeri henüz belli değil 2. İnvaziv testlerle kıyaslanamaz 3. İnvaziv testlerde mikroarray şansı var 4. Daha fazla veri ve daha az maliyet gerekli 5. Daha geniş populasyonlarda ve düşük risklerde daha fazla çalışmaya gerek var

US/Maternal Kan Anoploidilerde fetal anomali oranı US - fetal anomali US – perinatal seyir Cf-DNA – low risk grupta etkinlik Maliyet

Artmış NT – Normal karyotip 11-13+6 hafta ultrasonu Artmış NT – Normal karyotip Normal Karyotip Ölüm veya major defekt Souka et al, 2001 n=1,320 Anormal karyotip Snijders et al, 1998 n=96,127 > 6.5 mm %65 %21 3.5-4.4 NT 2.5-3.4 %3 5.5-6.4 %50 4.5-5.4 %33 %69 > 6.5 mm 5.5-6.4 %33 4.5-5.4 %23 %14 3.5-4.4 2.5-3.4 NT %3

Sonuçlar Tarama testleri - False +/- - Down olgularının 1/6’sı yakalanamıyor - High risklerin %95’inin bebeği normal NIPT - Kullanılan teknolojiye göre farklılıklar - Sonuç için yeterli miktar gerekli - Low riskler? Endikasyon? - CVS/Amniosentezin yerini alabilir mi?