Over Fonksiyonlarının Kemoterapiden Korunması ve Gamet Kriyopreservasyonu Dr. B. Pınar Göksedef Fatih Kamu Hastaneleri Birliği Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Doğum Kliniği

Giriş 1/350-20 yaş altı kanser tanısı almış. Pediatrik grubun %80’I 5 yıl yaşıyor ve çoğunluğunda kür sağlanıyor. 2015- 1/250 erişkin kanser 20-34 yaşları arasında 1/570 kişi kanser tedavisi almış. Kanser tedavisinin over fonksiyonu ve reprodüktif sonuçları etkilemesi söz konusudur. Henderson ve ark. Childhood Cancer Survivors. Pediatrics 2010

Kanser tedavisi sonrası Akut over yetmezliği: %6.3 Cerrahi olmayan prematür menapoz kardeşlerine oranla 13 kat daha fazla (%8 vs %0.8) Spontan gebelik oranları düşük (RR 0.81, 95% CI, 0.73-0.90). Klinik infertilite daha yüksek (RR 1.48, 95% CI 1.23-1.78) İsteğe bağlı abortus yüksek Green DM, et al. CCSS, J Clin Oncol 2009

KEMOTERAPİ VE OVERLER Granüloza ve Teka hücrelerine etki daha fazla. Normal ya da hafifçe azalmış primordial folliküller Büyük ölçüde azalmış matür folliküller. Kortikal fibroz ve damar hasarı.

KEMOTERAPİ VE OVERLER Alkilleyici ajanlar Baz çiftlerini değiştirerek DNA cross linkleri ve DNA sarmalinde kırıklar Siklus bağımsız mekanizma ile hem primordial foliküllere hem de matür foliküller etkilenir Etkiler yaş, doz ve ilaç bağımlıdır. Klinikte amenore, yüksek gonadotropin seviyeleri.

TEDAVİ ÖNCESİNDE; Gonadotoksik tedavi ile ilgili bilgilendirilmeli! Fertilitenin korunması ve gebelik için seçenekler sunulmalı. Yönetim bireyselleştirilmeli. Multidisipliner takım çalışması planlanmalı (Reprodüktif endokrinolog, onkolog, embriyolog, ürolog)

FERTİLİTE KORUNMASI AMAÇLANAN GRUP Erişkin çağı kanserleri (meme, serviks) Çocukluk çağı kanserleri Hodgkin’s ve Non-Hodgkin’s lenfoma Lösemiler Ewing sarkomu Willms’ tümörü Nöroblastoma Pelvik osteosarkom Genital rabdomyosarkom Otoimmün ve hematolojik Hastalıklar Sistemik lupus eritematosus Behçet hastalığı Multipl skleros Wegener’s vasküliti Otoimmün hemolitik anemi Sickle-cell Talasemiler Diğer Turner syndrome Galactosemia BRCA mutations

FERTİLİTENİN KORUNMASI Over yetmezliğinin önlenmesi RT için over transpozisyonu, kalkan, ototransplantasyon Kemoterapiden koruma: Gonadal süpresyon (GnRH analog, OKS) Antiapopitotikler (sfingozin-1-fosfat) Kriyoprezervasyon Embriyo Oosit (matür, immatür) Tüm over ve pedikülü Over Dokusu

Gonadal Süpresyon/GnRH analogları GnRH analogları ve kemoterapini konkomittan verilmesiyle menstrüel fonksiyonların korunmasında fayda sağlandığına dair kanıtlar mevcut. AMH ortalamaları GnRH kullanan grupta daha yüksek (1.4±0.35 vs 0.5±0.15 ng/ml) GnRH agonist tedavisinin kemoterapi ile beraber verilmesi ile spontan gebelik oranlarının arttığını gösteren bir çalışma yok. Kanser hastalarında GnRH güvenliği? Kemoterapinin etkinliğinde azalma?

ANTİ-APOPİTOTİKLER Ceramide- 2nd messenger sinyal apopitozu Sphingosine 1 phosphate (S1P) ceramid antagonist İlginç ve ümit verici olsa da klinik uygulamalar için veri gerekmektedir

ASCO 2013 KILAVUZU Fertilite korunması için istekli olma Sağlık hizmeti verecek uzmanlar tarafından infertilite ile ilgili tedavi öncesi bilgi verilmeli Fertilite uzmanına yönlendirilmesi

ASCO 2013 KADIN FERTİLİTESİNİN KORUNMASI Embriyo Kriyoprezervasyonu Fertilize olmamış oosit kriyoprezervasyonu Over transpozisyonu GnRH analogları ile süpresyon?? Over dokusu kriyoprezervasyonu ve transplantasyon Diğer durumlar: Östrojen sensitif Meme ve Jinekolojik kanserlerde OI ajanları

Erken postpubertal çocuklarda çocuk ve ailesinin onayı alınmalı Target ve biyolojik tedavilerde oldukça az veri mevcut.

Kriyoprezervasyon Biyolojik materyallerin genelde sıvı Nitrojen ile -196 °C saklanmasıdır. Kriyoprotektif ajanlar ısı azalmasından oluşabilecek hasara ve dehidratasyona karşı koruma sağlar. (Alkol, aminler, şeker, proteinler)

Kriyoprezervasyon Tipleri Slow Freezing: Düşük konsantrasyonda kriyoprotektif ajana uzun süre maruziyet (20-60 dakika) 2 °C /dakika hızda -4-9 °C ulaşılır, bu ısıda 10-15 dakika termal stabilizasyon için bekletilir. Daha sonra 0.3°C /dakika hızda -30-80 °C ısıya düşülürek sıvı nitrojen içinde saklanır. Oldukça yüksek maliyetli ekipman gerektiren bir teknik. Vitrifikasyon: Yüksek kriyoprotektif ajana kısa sürede (25 saniye-5 dakika) maruziyet vardır. Oda ısısında kriyoprotektör uygulanır. Sıvı nitrojende hızlıca soğutulur. Yüksek konsantrasyonda protektör toksisiteyi arttırabilir Hızlı dondurma sürvi oranlarını yükseltir

Embriyo Kriyoprezervasyonu 2-5 hafta sürebilen over sitümülasyonu, oosit toplanması ve YÜT kullanılması Kemoterapide gecikme Partneri olmayan olgular Adolesanlar Hormon bağımlı tümörlerde Canlı doğum oranları yaş ve embriyo kalitesi ile ilgili Canlı doğum siklus başına %27.7* CDC 2006 report

Matür Oosit Kriyoprezervasyonu İlk canlı doğum 1986’da rapor edilmiş* Oositler daha fazla su içerdiklerinden donmaya embriyodan daha hassas 2005 yılında oosit vitrifikasyon tekniğinin gelişmesi ile daha iyi oosit ve gebelik sonuçları Vitrifikasyon, yavaş dondurmaya oranla daha fazla oosit sürvi ve fertilizasyon oranlarına sahip (sırasıyla, %85 vs %65 ve %79 vs%74)** *Chen ve ark **Cil ve ark. Fertil Steril 2013

İmmatür Oosit Kriyoprezervasyonu Halen araştırma aşamasında. İmmatür oositler dondurma işlemine daha dayanıklı Undiferansiye olması, mayotik iğlerin olmaması ve kromozomların nükleer membran tarafından korunuyor olması Ancak oositlerin matürasyon ve metafaz II’ye ulaşma oranları azlığı prosedürün rutin kullanımını engellemektedir.

İmmatür Oosit Kriyoprezervasyonu İn situ ya da eksize edilmiş overden dondurulmadan önce ya da çözme işleminden sonra in vitro ortamda olgunlaştırılır (IVM). Taze oositler dondurulup çözülmüş oositlerden daha fazla IVM oranına sahip. Embriyo başına implantasyon oranları konvansiyonel IVF den ciddi bir biçimde daha az (%5.5 vs %21) In vitro Maturation: a committee opininon. Fertil Steril. 2013

Pediküllü Over Dokusu Transplantasyon sonrası folikül kaybını engellemek amaçlı overin vasküler desteği ile saklanması yöntemi Hem overi hem de vasküler pedikülünü etki olarak saklayacak iyi kriyoprezervasyon tekniği şu anda bulunmamaktadır.

Over Dokusunun Kriyoprezervasyonu Araştırma aşamasında yaklaşımlardan biridir. Standart prosedürlerin yetersiz olması Zaman Partner gereği Hormon sensitif tümörler Prepubertal grup Felsefik uyumsuzluklar

OVER DOKUSUNUN DONDURULMASI Korteksin medulladan sıyrılıp alınması ve dondurulması Bir defada binlerce follikül Kriyoprezervasyona daha dayanıklı primordial folliküller

Over Dokusunun Transplantasyonu Ototransplantasyon (Ortotopik, heterotopik) ‘xenotransplantasyon’ Hasta remisyonda olmalı Dezavantajlar İskemik hasar ve revaskülarizasyon Kanser hücrelerinin ekilmesi Avantajlar Kanser tedavisinde gecikme olmaması Hormonal stimülasyon olmaması Prepubertal grup

Over Dokusu Kriyopreservasyonu Sonuçlar Bu güne kadar 24 canlı doğum Donnez ve ark.* 60 Ortotopik reimplantasyon uygulanan olgu Hemen tüm olgularda normal over aktivitesi elde edilmiş 11 gebelik olgusu 6 olguda 12 canlı bebek Gelecekte dondurma tekniklerinde düzelme ve vasküler yatakta iyileşmenin gebelik oranlarını arttırmasına dair çalışmalar gerekmekte. Donnez ve ark. 2013, Fertil Steril

TÜRKİYE’DE DURUM

GEBELİK SONUÇLARI Pelvik radyasyon alan olgular preterm doğum ve fetal büyüme geriliği açısından risk altında Kemoterapi ve/veya radyoterapi sonrası artmış kongenital anomali sıklığı, tek gen bozukluğu, kromozomal sendroma rastlanmamış. CCSS, J Clin Oncoll, 2009

SONUÇ Gonadotoksik tedavi alacak olgularda, fertilite korunması hasta yaşı, hastalığın durumu ve kemoterapi rejimine göre bireyselleştirilmeli. Mevcut teknoloji ile embriyo ve oosit kriyoprezervasyonu fertilite koruyucu seçenek olarak hastalara sunulabilir. Kemoprezervasyon ve over dokusu kriyoprezervasyonu ile umut verici veriler mevcut olsa da rutin klinik kullanımda yeri yoktur.