AMİNOGLİKOZİD TÜREVİ ANTİMİKROBİYEL AJANLAR Streptomyces ve Micromonospora cinsi funguslardan 1940’larda elde edilen doğal ya da yarı sentetik antibiyotiklerdir. Bu grupta bulunan ilaçlar: -Streptomisin -Gentamisin -Paromomisin -Neomisin -Viomisin -Sisomisin -Kanamisin -Tobramisin -Amikasin -Netilmisin Kimyasal yapı olarak aminosiklitol halkasına 2 veya daha fazla aminoşekerin glikozid bağları ile bağlanması sonucu oluşan bileşiklerdir.
En önemli fizikokimyasal özellikleri, molekülerinin fazla polar olması nedeniyle en az lipofilik antibiyotikler olmalarıdır. Bundan dolayı GIK’ten çok az absorbe edilir. Sistemik infeksiyonların tedavisinde sadece parenteral yolla uygulanır. Etki Mekanizmaları Aminoglikozidler duyarlı bakteri hücresine hızlı bakterisid etki yaparlar. Bakteri hücresinde ribozomlara (streptomisin 30 S alt birimlere; diğerleri 30 ve 50 S alt birimlerine) irreversibl olarak bağlanırlar. Dolayısıyla protein sentezini inhibe ederler. Ancak bakterisid etkiden bu mekanizmanın dışında başka mekanizmaların da katkısı olabilir.
Antimikrobik Etki Spektrumu Bu ilaçlar genellikle dar spektrumlu antibiyotiklerdir. En duyarlı bakteriler Gram (-) aerobik basillerdir. Bunlar: -Enterobacteriaceae türleri -E.coli -Klebsiella -Enterobacter -Shigella -Serratia -Salmonella -Proteus -Ps. aeruginosae -Brucella -Yersinia tularensis, Y. pestis -H. influenzae Ps. aeruginosae’ya karşı en fazla etkili olanlar amikasin, gentamisin ve tobramisindir.
-Mycobacterium tuberculosis, aminoglikozidlere oldukça duyarlıdır. -Staph. aureus ve epidermidis gibi gram (+) kokuslar, aminoglikozidlere duyarlıdır. Aynı gruptan olan A grubu -hemolitik streptokoklar, Strep. pneumoniae, Strep.viridans ve enterokoklar genellikle rezistanstırlar. Ancak penisilinlerle sinerjistik etkileşme gösterdikleri için onlarla kombine olarak Strep. viridans veya enterokoklara bağlı infektif endokardit profilaksisi ve tedavisi için kullanılabilirler. Aynı bakterilere karşı vankomisin ile de sinerjistik etkileşme gösterirler. Bu etkileşmenin nedeni penisilinlerin ve vankomisinin aminoglikozidlerin permeabilite artışını sağlamalarıdır. Anaeroblara karşı etkili değildirler.
Farmakokinetik Özellikleri Polar nitelikte çok az lipofilik antibiyotiklerdir. Oral emilimleri çok düşüktür (yaklaşık %1). Ancak oral verilişte ülser ve inflamatuar barsak hastalığı durumlarında kanda belirli seviyelere kadar ulaşabilirler. Böbrek yetmezliği hallerinde doz ayarlaması mutlaka yapılmalıdır. Plazma proteinlerine çok az bağlanırlar. Büyük ölçüde ekstrasellüler sıvıya dağılırlar. BOS ve kan-göz engelini çok az geçerler. Menejitte bile BOS’a yeterince geçemezler. Bu ilaçlar vücutta metabolize edilmezler. Hemen hemen tamamen böbreklerden değişmeden itrah edilirler. Post-antibiyotik etkileri vardır. Genellikle in vitro, nadiren de olsa in vivo olarak bir çok b-laktam antibiyotiklerle etkileşerek inaktive olmaktadır.
Tedavide Kullanımları Bu geçimsizlik nedeniyle b-laktam antibiyotiklerle aynı sıvı içinde uygulanmamalıdırlar. Bu durum özellikle renal yetmezlik durumlarında in vivo olarak da ortaya çıkabilir. Tedavide Kullanımları Aminoglikozidler terapötik indekslerinin darlığı ve toksik tesirlerinin (nefrotoksisite ve ototoksisite) ciddiliği nedeniyle, alternatiflerinin yetersiz olduğu durumlarda tercih edilmelidirler. Kimyasal olarak oldukça dayanıklı, geniş antibakteriyel etkiye sahip, yıllardır denenmiş olan, allerjik yan tesirleri az görülen, çabuk bakterisid etkili ve b-laktam antibiyotiklerle sinerjik etkileşen antibiyotikler oldukları için klinikte geniş uygulama alanı bulmuştur.
Ancak anaeroblara etkisiz olmaları, farmakokinetiklerinin yaş, renal fonksiyon, ateş, assit ve şişmanlık gibi faktörlere bağlı olması dezavantajlarıdır. Aminoglikozidlerin kullanım endikasyonları genel olarak diğer daha az toksik antibiyotiklere rezistan bakterilerle oluşan infeksiyonlar ve ağır Gram (-) bakterilere bağlı, özellikle nötropenik hastalardaki hastane infeksiyonlarıdır. Aminoglikozidler yalnızca idrar yolu infeksiyonlarında tek başına uygulanırlar. Bunun dışında genellikle b-laktam antibiyotiklerle kombine olarak uygulanabilir.
Aminoglikozidlerin İndikasyonları -Hastanede gelişen (nozokomiyal) Gram (-) basillere bağlı pnömonilere aminoglikozidler antipsödomonal penisilin veya sefalosporinlerle kombine halde kullanılırlar. -Nozokomiyal bakteriyeminin ampirik tedavisinde aminoglikozidler -laktam antibiyotiklerle kombine uygulanır. -Bakteriyel endokarditlerin ampirik tedavisinde sinerjik etkilerinden yararlanmak amacıyla genellikle penisilinle kombine edilerek kullanılır. -İntraabdominal infeksiyonların tedavisinde bir aminoglikozid, klindamisinle veya bir 5-nitroimidazol türeviyle veya sefoksitinle kombine olarak uygulanır. -Hastane kaynaklı multiple rezistan bakterilerin neden olduğu ağır ürogenital infeksiyonlarda genellikle bir 3. kuşak sefalosporinle kombine kullanılır.
-Nötropenik hastada ateş durumunda bir antipsödomonal -laktam ile bir aminoglikozid birlikte uygulanır. -Hastanede gelişen infeksiyöz artrit ve osteomyelit tedavisinde kombine tedavide aminoglikozidler yer alır. -Psödomonaslara bağlı malign otitis eksterna tedavisinde aminoglikozidler antipsödomonal sefalosporinle birlikte kullanılır. -Psödomonas ve enterobakter gibi rezistan Gram (-) basillere bağlı menejitlerde 3. kuşak sefalosporinlerle kombine halde i.t. (intratekal) ya da i.c.v. (intraserebroventriküler) olarak uygulanabilir çünkü sistemik verilen aminoglikozidler menenjit halinde bile BOS’a yeterli derecede geçemez.
Spektinomisin diğer aminoglikozidlerden farklı olarak N Spektinomisin diğer aminoglikozidlerden farklı olarak N. gonorrhoeae’ye karşı etki gösterir. Paromomisin diğer aminoglikozidlerden farklı olarak E. histolytica’ya ve barsak parazitlerinden tenyalara karşı etkilidir. Aminoglikozidlere rezistans çabuk gelişebilir. Grubun diğer tüm üyelerine rezistan olan bir bakteri amikasine duyarlı olabilir. Ancak amikasine rezistan olan bir bakteri, genellikle diğer tüm aminoglikozidlerden etkilenmez.
Yan Tesirleri En önemli yan etkileri: -Nefrotoksisite -Ototoksisite -Nörotoksisite Aminoglikozidler vestibülotoksik ve kohleotoksiktir. İşitme sistemi ile ilgili bu yan tesirler doza ve uygulama süresine bağlıdır. Aminoglikozid kullanan hastaların % 8-26’sında hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği gelişebilir. Nefrotoksisite şu şartlar altında artar: -Tedavi süresi 10 günü aşarsa -Furosemid gibi bazı diüretikler verilirse -Sikloserin, amfoterisin B, vankomisin, sefalotin gibi diğer nefrotoksik ilaçlarla verilmişse -Dehidratasyon Nefrotoksisite yönünden yüksek riskli hastalarda aminoglikozid serum düzeyleri izlenmelidir.
2. KONU
FLUOROKİNOLONLAR Fluorokinolonlar geniş spektrumlu ve bakterisid etkili bileşiklerdir. Suda çok çözünürler ve fazla lipofiliktirler. Bakteri sitoplazması içine girerek DNA’yı süper sarmal haline getiren ve bir topoizomeraz II türevi olan DNA-giraz enzimini inhibe ederler. Bu da bakteri kromozomlarının birbirinden ayrılmasını, DNA replikasyonunu ve DNA transkripsiyonunu bozar. Sonuçta bakteri bölünemez ve anormal uzayarak ölür. • Siprofloksasin ve ofloksasin ayrıca, bakteri sitoplazma membranını zedeleyerek, diğerlerine göre daha güçlü antibakteriyel etki yaparlar.
Antibakteriyel Spektrumu • Gram () basiller: E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, H. influenza, P. aeruginosae. • Penisiline rezistan Neiserialar, V. cholerae • Metisiline rezistan veya -laktamaz üretenler dahil S.aureus suşları • Chlamidya ve M. pneumoniae • M. tuberculosis ve diğer mikobakteriler Anaeroblara, Nocardia ve Streptokoklara’ya etkili değildirler.
Farmakokinetik Özellikleri • Fluorokinolonlar lipofilik bileşiklerdir. • Mide-barsak kanalından genellikle iyi absorbe edildiklerinden oral yoldan kullanılırlar. • Absorbsiyonları hızlıdır ve alındıktan 1-3 saat sonra doruk konsantrasyona ulaşırlar. • Al ve Mg’lu antiasitlerle, sükralfatla, kalsiyum, çinko ve demir’le şelat yaptıklarından bu maddeler fluorokinolonların biyoyararlanımını azaltır. Plazma proteinlerine bağlanma oranları düşüktür. • Yaygın bir dağılım gösterirler, hücre içi ve hücre dışı sıvı kompartımanlarına kolaylıkla girerler.
• Dokulara penetrasyonları iyidir • Dokulara penetrasyonları iyidir. Özellikle böbrek, akciğerler, bronş mukozası, çizgili kas ve prostat içindeki konsantrasyonları plazmadakindenden daha yüksektir. • Kemik dokusunda fazla toplanırlar • Ofloksasin dağılım hacmi en düşük; siprofloksasin ise en yüksek olandır. • Eliminasyon yarı ömürlerinin uzun olması nedeniyle günde 1-2 kez verilirler.
Karaciğerde mikrozomal oksidazlarla metabolize edilirler. • Ofloksasin, fluoksasin, norfloksasin karaciğerde fazla değişikliğe uğramadan böbreklerden glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla itrah edilirler. Ofloksasin en az metabolize edilen kinolondur. • Fluorokinolonların safra içindeki konsantrasyonları plazmadakinden 2-10 kat daha fazladır. • Norfloksasin ve ofloksasin’in idrardaki konsantrasyonu plazmadakinin 300-400 katına eşittir. Bu nedenle idrar yolları infeksiyonlarında fazla tercih edilirler.
Kullanıldığı Yerler 1) Shigella enteriti ve turist diyaresi tedavisinde kullanılır. Shigelloz’da en çok tercih edilen ilaçlardır. Profilaksi için de kullanılırlar 2) E. coli’ye bağlı idrar yolları infeksiyonlarında en çok tercih edilen ilaçtır 3) Tifo, paratifo ve kolerada en tercih edilen ilaçlardır 4) Kronik Salmonella typhi portörlerinin eradikasyonu 5) Komplikasyonlu idrar yolu infeksiyonlarında (özellikle P. aeruginosae'ya bağlı)
6) Gram (-) basillere bağlı osteomyelitin başlangıç tedavisinde 7) Özellikle P. aeruginosae'ya bağlı invazif eksternal otitis’in tedavisinde 8) Kistik fibrozisli hastanın balgamında P. aeruginosae tespit edilmişse yararlıdır 9) Bakteriyel prostatit, gonokoksik ve non-gonokoksik üretrit tedavisinde 10) Aerobik gram (-) basillere bağlı cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarının tedavisinde • Streptococcus pneumoniae'ye yeterince etkili olmadığından üst solunum yolu infeksiyonlarında kullanılmazlar.
Yan Etkiler • Mide barsak kanalında tahrişe bağlı bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştahsızlık sık olur. • Baş ağrısı ve dönmesi, uykusuzluk ve vajinada kandida infeksiyonu yapabilir. • Kristalüri yapabilirler. • Beyinde GABA reseptörlerini inhibe ederek GABA sistemine bağlı inhibitör tonusu azaltma potansiyelleri vardır. Bu nedenle yüksek doz kullanıldığında ve yatkınlığı olanlarda konvülsiyon yapabilirler. Deney hayvanlarında kondrotoksik etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle bebekler, çocuklar ve adolesanlarda kullanılmaları tavsiye edilmez. • Aynı nedenle gebeler ve emziren kadınlarda kullanılmaz.
Kinolonların etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir Kinolonların etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 2000, TUS) a. DNA Giraz inhibisyonu b. Bakteri duvar sentez inhibisyonu c. Protein sentez inhibisyonu d. Folik asit metabolizması inhibisyonu e. RNA polimeraz inhibisyonu
MOLA
ANTİAMİBİK İLAÇLAR VE DİĞER ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR Amibiyazis, Entomoeba histolytica’nın yaptığı kalın barsak iltihabıdır. Yaygın olarak görülür (dünya nüfusunun 1/10’u infektedir). İnfekte olanların çoğu semptomsuz portör’dür. Ancak herhangi bir zamanda amipler mukozayı istila edebilir, orada ülserasyon yaparlar, bazen de amip kolon mukozasından portal dolaşıma geçtikten sonra karaciğere yerleşir, orada hepatit ve karaciğer absesi oluşturabilir. Amipler invasif ve invasif olmayan şeklinde sınıflandırılırlar.
ANTİAMİBİK İLAÇLAR ve DİĞER ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR 1) Doku amibisidleri: Barsak duvarı, karaciğer ve diğer dokulara yerleşmiş invazif amipleri öldürürler; lümendekilere etkisizdirler. • Emetin, dihidroemetin ve klorokin (Sadece karaciğer dokusunda yerleşmiş olan amiplere etkili) 2) Lümende etkili amibisidler: Barsak lümenindeki amip ve kistlerine etkilidirler. • Halojenli 8-hidroksikinolinler, diloksanid furoat, antibiyotikler (tetrasiklin , eritromisin, paramomisin) 3) Hem doku hem de lümende etkili amibisidler: Amebiazisin tüm şekillerinde kullanılırlar. • Metronidazol, ornidazol, tinidazol, seknidazol
I. Antiamibik İlaçlar Antiamibik ilaçlar kimyasal yapılarına göre 4 sınıfa ayrılırlar. Bunlar: Metronidazol Klorokin fosfat Diloksanid furoat Halojenli 8-hidroksi kinolinler Eskiden kullanılan emetin ve dihidroemetin, bazı antibiyotikler ve organik arsenik bileşikleri yeterince etkili ve daha az toksik ilaçların çıkmasıyla yerlerini koruyamamışlardır.
1) METRONİDAZOL VE DİĞER 5-NİTROİNDAZOLLER Metronidazol: Hem kolonik hem de ekstrakolonik tüm doku şekillerinin tedavisinde en fazla kullanılan ilaçtır. Ancak lümendeki amiplere ve kistlere fazla etkili olmadığından bir luminal amibisid bir ilaçla birlikte kullanılmalıdır. Etki spektrumu: -Entamoeba histolytica -Clostridiumlar -Trichomonas vaginalis -Bacterioidesler -Giardia lamblia -Fusobacterium türleri -Campylobacter fetus -Balantidium coli -Anaerobik koklar
Etki Mekanizması: Metronidazol non-spesifik bir elektron tuzağı gibi anaerob protozoonlardaki elekronları kendine çeker. Böylece protozoonun enerji üretimi bozar. Ayrıca, nitroimidazollerin ara metabolitleri bakteri ve protozoon hücresinin DNA sentezini inhibe ederler. Kullanılışı ve Dozu Barsak ve karaciğer amibiyazisinde: 3x750 mg, oral, 10 gün (2 g tek doz, 2-3 gün) Trikomoniazis’te: 1x2000 mg (2g), oral, tek doz Giardiazis: 3x250 mg, oral, 5 gün Gardnerella vaginalis’e bağlı vajinitte: 2x500 mg oral 7 gün Gebe kadınlarda ilk trimestrin sonunda verilebilir.
Metronidazolun Farmakokinetiği: Gastrointestinal kanaldan tamamen ve çabuk olarak absorbe olur. SSS dahil bütün vücut dokularına ve sıvılarına dağılır. Başlıca böbreklerden olmak üzere safra, tükrük ve süt bezlerinden de itrah edilir. İdrarı sıklıkla kahverengi kırmızımsı renge boyar. Eliminasyon yarılanma ömürleri: Seknidazol > tinidazol > ornidazol > metronidazol Ornidazol ve Tinidazol İnvazif amibiyazis olgularında güçlü etkinlik gösterirler. Metronidazolden daha lipofilik ve karaciğerde enzimatik inaktivasyonları daha yavaştır. Bu yüzden aynı dozdaki metronidazolün yaptığına oranla dokularda daha yüksek konsantrasyon oluştururlar. Kullanılış yerleri ve yan etkileri metronidazole benzer.
Seknidazol En uzun etki süreli nitroimidazol türevidir. Amibiyazis, giyardiyazis ve trikomoniyaziste tek doz kullanılması bu ilaca üstünlük sağlar (uyunç sorunu açısından). Başlıca yan etkileri: Bulantı, epigastrik rahatsızlık, baş dönmesi ve glossit. İlk trimestr dışında gebelerde kullanılabilir. Emzirenlerde kontrendikedir.
2. KLOROKİN FOSFAT Antimalaryal bir ilaçtır. Protozoonlarda DNA’nın baz çiftleri arasına kovalent bağlanarak DNA'nın kalıp fonksiyonunu bozar ve hücreyi öldürür. Karaciğerde plazmanın birkaç yüz katı kadar toplanır. Bu nedenle amibik hepatit ve absede emetin kadar etkilidir. Eliminasyon yarılanma ömrü uzundur (6-7 gün). Akciğer ve böbrekte de birikir. İnce barsaklardan tam olarak emildiğinden kolon mukozasına erişemez, bu yüzden de kolonik amebiyaziste tedavi değeri yoktur.
Karaciğer amibiyazisinde ilk 2 gün ağızdan günde 2 kez 500 mg dozunda verilir; bunun ardından günde 2 kez 250 mg dozunda verilerek tedaviye 14-21 gün devam edilir. Yan Etkileri: Başağrısı, gastrointestinal bozukluklar, kısmi alopesi, ekstraoküler kaslarda felç, korneada opasite, kalıcı retinopati, konvülziyon ve hepatittir. Ayrıca teratojeniktir.
3. DİLOKSANİD FUROAT: Yapısı kloramfenikol’e benzer 3. DİLOKSANİD FUROAT: Yapısı kloramfenikol’e benzer. Bu yüzden onun gibi duyarlı mikroorganizmalarda protein sentezini inhibe eder. Direkt etkili güçlü bir luminal amibisid’tir. Sadece intestinal amibiyazisin tedavisinde kullanılır. Semptomsuz olgularda lümendeki amipleri yok etmek için tercih edilen bir ilaçtır. Ciddi bir yan tesiri bildirilmemiştir. Amipli dizanteride 3x500 mg, 10 gün süre ile uygulanır. Türkiye’de pazarlanmamıştır.
II. Çeşitli Antiprotozoal İlaçlar 1. HALOJENLİ 8-HİDROKSİKİNOLİNLER • Artık sistemik yoldan antiprotozoal ilaç olarak kullanılmazlar. Eskiden barsak amibiyazisi, Giardia lambia ve Balantidium coli infeksiyonlarında kullanılmışlardır. Yüksek dozda ciddi nörotoksik etki (optik nöropati gibi) potansiyeli olması terapötik değerlerini azaltmıştır. Trikomonas vajinitin tedavisinde lokal olarak kullanılırlar.
İyodokinol: Yüksek oranda iyot içerir İyodokinol: Yüksek oranda iyot içerir. Vajinal tablet halinde metronidazol tedavisine yardımcı olarak kullanılır. Antiprotozoal etkisi ile ilgili olmayan bir kullanılış yeri barsaktan çinko absorbsiyonunu artırdığı için çocuklarda akrodermatitis enteropatica’nın tedavisidir. Uzun kullanımda iyod zehirlenmesi yapar. Ayrıca, uzun süre (aylarca) ve yüksek doz kullanımda optik atrofi yapabilir. Türkiye’de pazarlanmamıştır.
2. 5-DEĞERLİKLİ ORGANİK ANTİMON BİLEŞİKLERİ Meglumin antimonyat (Glucantime) Sodyum stiboglukonat (Pentostam) 5-Değerli organik antimon bileşikleridir. Leishmaniasis’in (L. tropica) cilt (Doğu-şark- çıbanı) ve viseral formlarının (kala azar) tedavisinde kullanılırlar. Protozoan içinde 3 değerlikli antimon bileşiklerine dönüşerek etki yaptığı sanılmaktadır. Ayrıca protozoonun sülfidril gruplarına bağlanarak glikolizdeki çeşitli enzimleri inhibe ederler ve parazitin protein sentezini de bozabilirler. Kusturucu oldukları için ağızdan verilmezler; parenteral olarak uygulanırlar.
Pentamidin izetionat (Lomidine): Duyarlı protozoonlarda kinetoplast DNA'sının replikasyonunu ve glikolizi bozarak öldürücü etki oluşturur. İ.m. veya aerosol şeklinde uygulanır. İndikasyonları: Leishmaniasis Afrika trypanosomiasis’i Pneumocystis carinii infeksiyonlarında (pnömoni gibi) Amfoterisin B ve Ketokonazol: Antifungal ilaçlardır. Amfoterisin, tek başına uygulanan antimon bileşiklerine yanıt vermeyen viseral layışmanyazis olgularında birlikte ya da sonra verilir. Ketokonazol cilt layışmanyazisinde etkili bulunmuştur.
Atovakuon: Duyarlı protozoonlarda mitokondriyel elektron transportunu inhibe ederek enerji oluşumunu bozar. Ubikinon antimetaboliti yeni bir ilaçtır. AİDS hastalarındaki P. carinii infeksiyonlarında en etkili ilaç olan ko-trimoksazol’ün alternatifidir. Trimetreksat: Antineoplastik bir ilaç olan metotreksat’a benzer. Güçlü bir dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür. • AİDS hastalarındaki fırsatçı P. carinii infeksiyonlarında ko-trimoksazole ve pentamidine cevap alınamıyorsa bu ilaç kullanılabilir. Diğer İlaçlar: Nifurtimoks, melarsaprol, triparsamid, eflornitin, suramin ve mepakrin.
BİTTİ