YÜT’DE OVULASYONU TETİKLEMEDE GNRH ANALOGLARI KULLANIMI Üreme Tıbbında Güncel Yaklaşımlar Üreme Tıbbı Derneği Kursu 4-5 Aralık 2010 Anemon Ege Sağlık-İzmir YÜT’DE OVULASYONU TETİKLEMEDE GNRH ANALOGLARI KULLANIMI Prof.Dr.Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Centrum Klinik

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN HİPERSTİMÜLASYON PCOS farklıdır... Gonadotropin stimulasyonuna artmış sensitivite sonucu Multiple (expoloziv) foliküler gelişim

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN HİPERSTİMÜLASYON PCOS neden farklıdır? Normal overe göre preantral folikül sayısı x6 kat fazladır. (Webber et al., 2003)

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN HİPERSTİMÜLASYON PCOS neden farklıdır? Foliküler gelişimde arrest olmuş geniş folikül havuzu exojen gonadotropine cevap verme yetisindedir.

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN HİPERSTİMÜLASYON PCOS neden farklıdır? Androjenler ve foliküler gelişim: -Androjenler gonadotropinlere duyarlanmadan önce pre- antral ve küçük antral folikül sayısını artırır. (Hiller et al., 1997) -Androjenler erken foliküler gelişimde foliküldeki FSH reseptör ekspresyonu yoluyla stimülatör rol oynar ve dolayısı ile FSH etkisini amplifiye eder. (Hillier &Tetsuka 1997; Weil et al. 1999)

PCOS: IVF’de karşılaşılan problemler Artmış ovaryan cevap Düşük fertilizasyon oranları Fazla sayıda immatür oosit Düşük klivaj oranları Düşük implantasyon oranları Yüksek düşük oranları OHSS

PCOS : OHSS İÇİN MAJOR PREDİSPOZAN FAKTÖR Amso et al., 1990; Smitz et al., 1990; Asch et al., 1991; Rizk et al., 1992; Delvigne et al., 1993; MacDougall et al., 1993; Todorow et al., 1993 “recruitable” folikül sayısındaki artış MacDougall et al.,1993; Fauser & Van Heusden et al.,1997 Artmış VEGF ekspresyonu Agrawal et al.,1998

PCOS: OHSS’DEN KAÇINMA hCG iptali coasting Düşük doz hCG Analog ile tetikleme Luteal fazda sadece progesteron ASRM, 2008

hCG/siklus iptali Schenker ve Weinstein, 1978 ilk önermiş Nadiren kullanılır. hCG yarıömrü >24 h , LH yarıömrü 60 dak. hCG etkisi 6 güne kadar devam eder (Casper, 1996). OHSS insidansı azalır ancak siklus iptali ile maliyet yüksek hCG yapmadan siklus iptaline gitmek için belirlenmiş bir E2 seviyesi yok. (2500pg/ml - 4000pg/ml?) pg/ml x 3.67 = pmol/l

Düşük doz hCG hCG nin normal dozu 10,000 IU 2000-25,000 IU arasında kullanımı var. >5000 IU gebelik oranları değişmez (Thompson et al., 1970; Abdalla et al., 1987). 1000-5000 IU hCG ile OHSS azalmış (Schenker and Weinstein, 1978) Riskli hasta grubunda 5000 IU öneriliyor (Navot et al., 1992; Amso, 1995; Whelan and Vlahos, 2000).

Düşük doz hCG Schmidt et al., 2004 Retrospektif cohort çalışma Long protokol N=94 5000 IU hCG OHSS: %4,2 FARK YOK. P>0,05 3300 IU hCG OHSS: %14,8

Triggering final oocyte maturation using different doses of hCG: a randomized pilot study in patients with PCOS treated with GnRH antagonists&rFSH Kolibianakis, 2007 80 PCOS hastası. Randomizasyon: 10,000 IU (n=28), 5000 IU (n=26), or 2500 IU (n=26) of hCG Fertilizasyon oranları sırasıyla: %52.8, %65.4, ve %55.6 Devam eden gebelik /hasta :%26.9 (7/ 26), %30.8 (8 / 26) and %34.8 (8 of 23). Antagonist sikluslarda hCG dozunu azaltmak gebelik oranlarını değiştirmez. Objective: To evaluate the effect of different human chorionic gonadotropin (hCG) doses on the ongoing pregnancy rates in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Design: Prospective, randomized, controlled trial. Setting: Tertiary university referral center. Patient(s): Eighty PCOS patients. Intervention(s): Patients were randomized to receive 10,000 IU (n ¼ 28), 5000 IU (n ¼ 26), or 2500 IU (n ¼ 26) of hCG for triggering final oocyte maturation as soon asR3 or more follicles of 17 mm or larger were present at ultrasound. Patients were stimulated with recombinant follicle stimulating hormone (FSH) and daily gonadotropinreleasing hormone (GnRH) antagonist, starting on day 6 of stimulation. Main Outcome Measure(s): Ongoing pregnancy, fertilization rates. Result(s): The median fertilization rates were 52.8%, 65.4%, and 55.6% after administration of 10,000 IU, 5000 IU and 2500 IU, respectively. The ongoing pregnancy rates per PCOS patient receiving hCG were 26.9% (7 of 26), 30.8% (8 of 26) and 34.8% (8 of 23), respectively. Conclusion(s): A decrease in the dose of hCG used to trigger final oocyte maturation does not appear to affect adversely the probability of pregnancy in PCOS patients treated by IVF using GnRH antagonists and recombinant FSH, and further testing in future larger-scale trials is recommended. (Fertil Steril 2007;88:1382–8. 2007 by American Society for Reproductive Medicine.)

rhCG ile ovulasyonun tetiklenmesi Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005) n=747 OHSS: rHCG vs üriner HCG (%3,3 vs %1,9) Fark yok 500μg rHCG vs 250μg rHCG OHSS: 3,4 vs 1,1

Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005): rHCG vs üriner HCG rHCG vs üriner HCG fark yok

Antagonist sikluslarda analog ile tetikleme Ovulasyon agonistin flare-up etkisi ile tetiklenir (Itskovitz et al., 1991; Engmann et al., 2006; Griesinger et al., 2006, 2007; Orvieto et al., 2006) DOZ: 0,2 mg triptorelin, sc 0,5 mg buserelin, in 0,5-1 mg leuprolide acetat, sc

Endogenous surge triggered by GnRH-a Spontaneous LH surge hCG Endogenous surge triggered by GnRH-a IU/L Periovulatory phase (hrs)

Normal LH surge Normal LH surge Maximal LH piki: 14 saat Surge süresi: 48 saat Surge amplitüde: benzer Itskovitz et al, 1991

GnRH analog ile tetikleme Analog tetikleme Maximal LH piki: 4 saat Surge süresi: 24 saat Surge amplitüde: benzer Hoff et al, 1983

Randomized multicenter study Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization Fauser BC, et al J Clin Endoc Metab 87:709, 2002 Randomized multicenter study

Serum concentrations of LH (hCG), FSH, E2 and P Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization Fauser BC, et al J Clin Endoc Metab 87:709, 2002 Serum concentrations of LH (hCG), FSH, E2 and P Analog ile tetikleme : HCG’ye göre daha fizyolojik

Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal phase after triggering oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG Nevo et al, Fertil Steril 79:1123, 2003

Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal phase after triggering oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG Nevo et al, Fertil Steril 79:1123, 2003 Corpus luteumdan salınan steroidal ve nonsteroidal hormonların düşük olması luteolizi yansıtır ve GnRH analog tetiklemenin OHSS önleme mekanizmasında rolü olabilir. Analog ile tetikleme sonrası gebelik olması corpus luteum rescue da yeterli değildir.

Randomize kontrollü çalışmalar ANALOG VS HCG : OHSS

ANALOG VS HCG: GEBELİK ORANLARI

Analog ile tetikleme : Luteal faz desteği ve gebelik oranları açısından tartışmalı (Griesinger 2006)

Analog vs hCG: Gebelik oranları metanaliz sonuçları Griesinger 2006, Hum Reprod Update; 2006

Analog vs hCG: Gebelik oranları metanaliz sonuçları Griesinger 2006, Hum Reprod Update; 2006

Antagonist sikluslarda analog ile tetikleme 2006 METAANALİZ SONUCU: Standart HCG ile tetikleme ile karşılaştırıldığında GnRH analog ile tetiklemede devam eden klinik gebelik oranları anlamlı düşük.

Prospektif randomize çalışma Çalışma Grubu: GnRH Antagonist protokol Leuprolide 1 mg ile tetikleme Kontrol Grubu: GnRH Agonist ile dual supresyon hCG ile tetikleme Luteal faz desteği: prog. İm, 50 mg /gün(her 2 grup) + transdermal E2 günaşırı (sadece çalışma grubu) Engmann et al., 2008 Fertil Steril

OHSS YOK %31 OHSS %15 Şiddetli OHSS N=66 <40yaş PCOS ANTAGONİST SİKLUS , ANALOG İLE TETİKLEME ANALOG SİKLUS, HCG İLE TETİKLEME OHSS YOK İmplantasyon oranı %36 CPR:%56.7 Devam eden gebelik %53.3 %31 OHSS %15 Şiddetli OHSS İmplantasyon oranı %31 CPR:%51,7 Devam eden gebelik %48.3 Engmann et al., 2008 Fertil Steril

Analog ile tetikleme implantasyon oranlarını etkilemeden OHSS riskini azaltır. Engmann et al., 2008 Fertil Steril

ANALOG VS HCG : DONÖR ÇALIŞMALARI

Oosit donörleri Long protokol, 150 IU/gün rFSH (n=19) rHCG 6500 ıu sc Fleksible antagonist, 150 IU/gün rFSH (n=20) Folliküler sıvıda VEGF anlamlı düşük 0,2 mg triptorelin, sc Fertil Steril, 2009 Cerrillo et al.

Fertil Steril, 2009 Cerrillo et al.

Bodri et al., Fertil Steril 2009 1171 DONÖR 2077 SİKLUS En geniş donör çalışması

Bodri et al., Fertil Steril 2009 Analog grupta : Anlamlı derecede düşük orta/şiddetli OHSS

Donör sikluslarında Analog vs HCG: GEBELİK ORANLARI BENZER, OHSS YOK

DONDURMA ÇÖZME SİKLUSLARI ANALOG VS HCG:

GnRH analog ile tetikleme ve total freezing Griesinger et al., 2007 N=20 ≥20 folikül , ≥10 mm veya ≥4000 pg/ml veya daha önce OHSS hikayesi Antagonist siklus anolog ile tetiklenmiş (0.2 mg triptorelin s.c. ) ve tüm 2PN ler vitrifikasyon ile dondurulmuş. 19 hastaya 24 dondurma-çözme siklusu yapılmış. Kümülatif devam eden gebelik %36,8. Dondurma çözme sikluslarının hiç birinde OHSS yok .

Griesinger et al., 2007 Fertil Steril

Griesinger etal., 2007; Fertil Steril

GnRH analoğu ile tetikleme ve total freezing Dondurma-çözme sikluslarında GnRH vs HCG ile tetikleme: Griesinger et al., 2007 Canlı doğum hCG vs analog: %18 vs %30 Kümülatif canlı doğum hCG vs analog: %16 vs %26

Griesinger et al., 2010 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 0,2 mg triptorelin; Vitrification 2PN

Griesinger et al., 2010 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 39 hasta, 87 dondurma çözme sklusu Hasta başına gebelik oranı:%35; OHSS yok.

2. siklus (analog tetikleme) ort. E2: 4500 pg/ml Manzanares et al., 2010 Fertil Steril Retrospektif çalışma Çalışma grubu: Daha önce OHSS riski nedeni ile siklus iptali olan 42 hasta (hCG ile tetikleme) Yöntem: 2. siklusta rekombinant FSH (75- 150 IU/gün) + GnRH antagonist (0,25 mg/gün), total freezing Bulgular: 1. siklus ort. E2: 4809 pg/ml 2. siklus (analog tetikleme) ort. E2: 4500 pg/ml Dondurma çözme sonrası gebelik oranı: %33 OHSS yok.

Manzanares et al., 2010 ; Fertil Steril

Ovulasyonu tetiklemede düşük doz hCG+GnRH analoğun beraber kullanımı Shapiro et al., 2008 OHSS yok Antagonist siklusta en az 3 folikül 18 mm olunca ovulasyonu tetiklemede leuprolide acetate (4 mg) ve hCG (1,000- 2,500IU) kullanılmış. OHSS yok.

GnRH antagonist: flexible, multiple-dose GnRH agonisti ile tetikleme yapılan 102 yüksek riskli oosit donör siklusu Day 2: FSH veya hMG GnRH antagonist: flexible, multiple-dose Triggering: 0.2 mg sc triptorelin iv albumin ya da coasting gibi koruyucu yaklaşımlar uygulanmamış Bodri D et al, Fertil Steril 2010

Hiçbir hastada orta ya da şiddetli OHSS gelişmemiş Bodri D et al, Fertil Steril 2010

LUTEAL FAZ ANALOG VS HCG:

Analog’un hCG’ye üstünlüğü: -OHSS eliminasyonu Humaidan et al., 2009 Human reprod Analog’un hCG’ye üstünlüğü: -OHSS eliminasyonu Kol & Itskovitz-Eldor,2000 Kol 2003,2004 Orvieto 2005 -Daha fazla MII oosit Imoedemhe 1991 Humaidan 2005 Analog tetiklemede problemler: -Luteal faz desteği? Luteal fazda hem corpus luteum hem endometrial defekt var.

LUTEAL FAZ Optimal luteal destek? hCG ile tetiklenen sikluslarda Analog ile tetiklenen sikluslarda Erken, midluteal fazda suprafizyolojik yüksek steroid konsantrasyonları hipotalomohipofizer supresyon ile endogen LH düşürür. hCG ile tetiklemede hCG uzun yarı ömrü düşük endogen LH düzeylerini dengeler. Optimal luteal destek?

Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final oocyte maturation in IVF patients after ovarian stimulation with r-FSH and GnRH antagonist Beckers GM et al, J Clin Endoc Metab 88:4186, 2003 Randomize çalışma 40 hasta 40 Women Ovaryan stimulation: r- FSH (150 IU/gün, fiks) + GnRH antagonist Luteal destek yok. Ovulasyonu tetikleme: r-hCG (250 g) r-LH ( 1 mg) GnRH agonist (triptorelin, 0.2 mg)

r-hCG-13 gün, r-LH-10 gün, GnRHa–9 gün (P<0.005) Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final oocyte maturation in IVF patients after ovarian stimulation with r-FSH and GnRH antagonist Ort. luteal faz süresi: r-hCG-13 gün, r-LH-10 gün, GnRHa–9 gün (P<0.005) OPU günü serum LH (IU/l): r-hCG-1.3, r-LH-50.6, GnRHa-5.5 (P<0.001) LH için AUC/gün: r-hCG-0.50, r-LH-2.35, GnRHa-1.07 (P<0.001) Progesteron için AUC/gün: r-hCG-269, r-LH-41, GnRHa-16 (P<0.001) Düşük gebelik oranı(overall 7.5%) Beckers GM et al,2003

En düşük luteal E2 ve prog. Düzeyi analog grupta izlenmiştir. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final oocyte maturation in IVF patients after ovarian stimulation with r-FSH and GnRH antagonist Beckers GM et al, J Clin Endoc Metab 2003 Antagonist sikluslarda, ovulasyonu tetiklemede HCG, rLH veya GnRH analog kullanımında luteal faz desteği mutlak gereklidir. En düşük luteal E2 ve prog. Düzeyi analog grupta izlenmiştir.

GnRH antagonist protokol 20 oosit donörü GnRH antagonist protokol Tetikleme için 0.2 mg sc triptorelin uygulanmış Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010

(vaginal mikronize P 200mg/12 saat + E2 patch 100µg/gün haftada 2 kez) Luteal faz desteği Grup 1(n=10) 500 IU hCG(3 gün) + E+P Grup 2(n=10) E+P (vaginal mikronize P 200mg/12 saat + E2 patch 100µg/gün haftada 2 kez) GnRH agonisti ile tetikleme yapıldığı gün ve sonrasındaki 4.,7. ve 10. günlerde serum E2, P, LH ve VEGF seviyelerine bakılmış Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010

Abdominal distansiyon hCG alan grupta %42 iken sadece E+P alan grupta yok Her 2 grupta da OHSS izlenmemiş Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010

Analog tetikleme luteal faz Luteal fazda ufak bolus hCG uygulaması: -Humaidan 2009 -Humaidan et al., 2006;2009 Luteal faz rescue mümkün hCG tetiklemeye benzer reprodüktif outcome OHSS yok ANCAK; Luteal fazda verilmesi gereken OHSS’yi artırmayacak min hCG dozu?

SONUÇ Analog vs Hcg: Matur oosit sayısı, fertilizasyon oranları, embryo kalitesinde fark yok. Taze sikluslarda gebelik oranı ve implantasyon oranları analog tetiklenen sikluslarda daha düşük ancak donör sikluslarda fark yok.

SONUÇ Analog ile tetikleme OHSS’yi önler. Gebelik başarısı luteal desteğe bağlıdır. Analog ile tetiklenen sikluslarda optimal luteal destek için ileri çalışmalar gereklidir.

GnRH antagonist sikluslarda GnRH agonisti ile tetikleme özellikle yüksek riskli hastalarda umut vadedicidir. Humaidan P. et al, Fertil Steril, 2010

CENTRUM KLİNİK SONUÇLAR 12 yüksek riskli hasta PKOS Tedaviye dirençli Daha önceki sikluslarında mild/moderate OHSS gelişmiş olan hastalar Ortalama yaş: 31± 3,6 Flexible GnRH antagonist protokol Tetikleme: 2 mg leuprolide acetate

CENTRUM KLİNİK SONUÇLAR Ortalama±SD Total FSH 1811 ± 1043 FSH/gün(IU) 177.0 ± 52.7 E2 (pg/ml) 7612 ± 4199 Toplanan oosit (n) 22.0 ±13.0 MII oosit (n) 20.0 ±13.0 Embryo (n) 11.6 ± 7.5 OHSS insidansı %0 Gebelik oranı %58.3 (7/12)