Prematüre Bebeklerde Yaşamın ilk 28 Günü Seri CD11b Ölçümünün Bronkopulmoner Displazi Gelişimini Önceden Tahmin Ettirici Rolünün Araştırılması Nilgün Köksal1, Bülent Kayık2, Merih Çetinkaya1, Hilal Özkan1, Ferah Budak3, Şebnem Kılıç4, Yakup Canıtez5, Barbaros Oral3 1Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Neonatoloji BD 2Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD 3Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD 4Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Pediatrik İmmünoloji BD 5Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Pediatrik Allerji BD

Yeni BPD (Kronik Akciğer hastalığı) Antenatal steroid tedavisi Sürfaktan tedavisi Modern ventilasyon teknikleri DA 500-1500 gram: %30, <500 gram : %50 Etyoloji: Multifaktoriyel Önlemede etkili ajanlar: A vitamini, Kafein Postnatal steroidler 24-28 gebelik haftası Hafif RDS Apne, yetersiz solunum çabası Kısa süreli ventilasyon desteği Kısa süreli geçici iyilik Akciğer fonksiyonlarında hızlı bozulma Oksijen ihtiyacında artış Yeni BPD (Kronik Akciğer hastalığı)

Mekanik ventilasyon başlanan bebeklerde; Havayollarına nötrofil akımı Dolaşan nötrofil sayısında azalma Pulmoner ödem BPD “Speer CP. Inflammation and bronchopulmonary dysplasia. J Perinat 2006; 26: S57”

BPD gelişen preterm bebeklerin bronkoalveolar sıvı örneklerinde artmış sayıda ve persiste eden nötrofil ve makrofajlar mevcuttur. Benzer şekilde BPD’li preterm bebeklerin dolaşımında ve havayolu sekresyonlarında hücresel ve endoteliyal adezyon molekülleri (ICAM-1) de artış göstermiştir. Artmış IL-1, IL-6, IL-8, ve INF-ϒ ile azalmış IL-17 düzeylerinin BPD için prediktif olduğu bildirilmiştir. “Gien J, Kinsella P. Pathogenesis and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr 2011”

Nötrofil aktivasyon göstergelerinden olan CD11b antijeni CD11b/CD18 (Mac1) integrin heterodimerinin α subunitidir. Hücre yüzeyinde CD11b zinciri ekspresyonu CD18 antijeni (β2 integrin zinciri olarak da bilinmektedir) varlığına ihtiyaç duymaktadır. CD11b/CD18 yüksek oranda natürel killer (NK) hücreleri, nötrofiller, monositler, doğal öldürücü hücreler ve makrofajlarca eksprese edilmektedir.

CD11b ekspresyonu neonatal enfeksiyon durumlarında artmıştır. CD11b integrini dolaşan nötrofillerin enflamatuar bölgeye migrasyonuna aracılık eden önemli bir adezyon molekülüdür. CD11b ekspresyonu neonatal enfeksiyon durumlarında artmıştır. Ayrıca, BPD gelişen bebeklerin TAS örneklerinde nötrofiller üzerinde artmış CD11b/CD18 bildirilmiştir . “Weirich E, et al. J Pediatr 1998;132: 445-51.” “Kotecha S, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;78:F143-7.”

AMAÇ Bu çalışmanın amacı prematüre bebeklerde ilk 28 günde sistemik yangısal cevabın göstergesi olarak nötrofil aktivasyonunu gösteren nötrofil CD11b ekspresyonunun kandaki düzeylerinin belirlenmesinin bu bebeklerde BPD'nin önceden tahmin edilmesine olan katkısının değerlendirilmesidir. Bu şekilde adezyon moleküllerindeki değişikliklerin BPD gelişiminin önceden tahmin edilmesindeki rolünün saptanması amaçlanmıştır.

Materyal ve Metodlar Bu prospektif çalışmaya Ocak 2010-Aralık 2010 tarihleri arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde <32 GH ve <1500 gram doğan ve Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesine solunum sıkıntısı nedeni ile yatırılan prematüre bebekler alındı. UÜTF Etik Kurul Komite’sinden onay alındı. Tüm bebeklerin veli/vasilerinden yazılı olarak aydınlatılmış onam alındı.

Çalışmaya alınmama/çalışma dışı bırakılma kriterleri 28 günlük olmadan ölen bebekler Multipl konjenital ve kromozomal anomalisi olan bebekler Erken membran rüptürü öyküsü olan bebekler, Annede korioamnionit düşündüren yüksek ateş, lökositoz, kötü kokulu akıntı, annede idrar yolu enfeksiyonu, Plasenta incelenmesinde histolojik korioamnionit saptanan bebekler Yatışının 1, 3, 7, 14, 21 ve 28. günlerinin en az birinde CD11b ekspresyonu çalışılamayan bebekler

Amerikan Ulusal Halk Sağlığı Enstitüsü BPD Kriterleri GEBELİK YAŞI <32 HAFTA ≥ 32 HAFTA Tanı zamanı: En az 28 gün %21’ den fazla oksijen gereksinimine ek olarak Postkonsepsiyonel 36. haftada veya taburcu edilirken Postnatal yaş 28-56. günde veya taburcu edilirken Hafif BPD Oksijen gereksinimi yok Orta BPD Oksijen gereksinimi %30’dan az Şiddetli BPD Oksijen gereksinimi PPV veya NCPAP NCPAP: Nazal CPAP, PPV: Pozitif Basınçlı Ventilasyon Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1723-9.

Tüm bebeklerin demografik bilgileri ve neonatal morbiditeler kaydedildi. Tüm hastaların yatışlarının 1, 3, 7, 14, 21 ve 28. günlerindeki kan örneklerinde sistemik yangısal cevabın göstergesi olan nötrofil CD11b ekspresyonu flow sitometri yöntemi ile çalışıldı. SPSS 16.0 istatistik programı kullanıldı.

Tablo 1. Demografik özellikler ve neonatal morbiditeler SONUÇLAR Tablo 1. Demografik özellikler ve neonatal morbiditeler Demografik özellikler Çalışma grubu n=102 Gestasyonel yaş (hafta) ort±SD 28.6±1.4 Doğum ağırlığı (gram) ort±SD 986±461 Cinsiyet (erkek) n(%) 48 (47) Düşük doğum ağırlığı n (%) 29 (28) Çoğul gebelik n(%) 43 (42) Sezeryan doğum n (%) 76 (75) Antenatal steroid tedavisi n (%) 52 (51) Apgar 1. dakika ort±SD 4.8±1.7 Apgar 5. dakika ort±SD 6.9±1.5 Mekanik ventilasyon süre (gün) ort±SD 16.5±8.0 Toplam oksijen kullanım süre (gün), ort±SD 27.5±15.1 Neonatal morbidities n(%) Respirator distres sendromu 56 (55) Bronkopulmoner displazi 31 (30) Nekrotizan enterokolit 17 (17) İntraventriiküler hemoraji Prematüre retinopatisi 18 (18) Patent duktus arteriozus 15 (15) Neonatal sepsis 26 (25)

Tablo 2. BPD gelişen ve gelişmeyen olguların demografik özellikleri ve neonatal morbiditeler BPD olan grup n=31 BPD olmayan grup n=71 p Gestasyonel yaş (hafta) ort±SD 25.7±1.7 29.9±1.3 0.02 Doğum ağırlığı (gram) ort±SD 815±111 1094±193 Cinsiyet (erkek) n(%) 16 (52) 33 (46) 0.65 Maternal preeklampsi n(%) 12 (38) 24 (33) 0.63 Sezeryan doğum n (%) 25 (80) 49 (69) 0.22 Antenatal steroid tedavisi n (%) 35 (49) 0.83 Apgar 1. dakika ort±SD 4.4±1.7 5.4±1.9 0.11 Apgar 5. dakika ort±SD 6.1±1.5 7.5±1.2 0.06 Mekanik ventilasyon süre (gün) ort±SD 28.5±11.5 5.5±5.0 0.0001 Toplam oksijen kullanım süre (gün), ort±SD 45.3±22.1 10.1±6.5 Neonatal morbidities n(%) Respirator distres sendromu 17 (54.8) 21 (29.5) Nekrotizan enterokolit 6 (19) 9 (13) 0.2 İntraventriiküler hemoraji 7 (10) 0.18 Prematüre retinopatisi 8 (26)) 8 (11 Patent duktus arteriozus 7 (22) 6 (8) 0.05 Neonatal sepsis 9 (29) 17 (24) 0.5

Tablo 3. BPD gelişen ve gelişmeyen hastalarda ortalama CD11b değerleri Zaman BPD n Ortalama CD11b ±SD (MFI) p 1. gün yok var 71 31 10627.46±5324.09 18646.90±3378.61 <0.001 3. gün yok 10902.56 ±5521.85 19756.20±4838.67 7. gün yok 9752.96±5310.26 13036.60±3468.03 14. gün yok 9338.20±5474.24 12663.55±5066.15 0.014 21. gün yok 8607.90±4900.66 11335.85±4022.36 28. gün yok 7338.33±4818.17 11804.25±5798.13

Şekil 1. BPD gelişen ve gelişmeyen bebeklerde günlere göre CD11b MFI düzeyleri

Çalışmada 10 bebekte hafif 14 bebekte orta Tablo 3. BPD gelişimi açısından kan CD11b ortalama cut-off değerleri (ROC analizi ile). CD11b Cut-off değerleri Duyarlılık (%) Özgüllük PPD NPD AUC P 1. gün ≥16756 MFI 90 75 84.4 83.3 0.89 0.0001 3. gün ≥18496 MFI 96 65 80.6 92.9 0.87 Çalışmada 10 bebekte hafif 14 bebekte orta 7 bebekte şiddetli BPD gelişti. BPD şiddeti ile CD11 b ekspresyonu arasında ilişki saptanmadı.

TARTIŞMA Bu çalışmanın sonucunda nötrofil aktivasyon göstergesi olan CD11b’nin doğumu izleyen ilk 28 gündeki ortalama düzeylerinin BPD gelişen bebeklerde gelişmeyenlere göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı. Ancak CD11b konsantrasyonlarının BPD’nin şiddeti ile ilişkisi olmadığı gösterildi.

“Kotecha S, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998” BPD gelişmeyen olgular ile karşılaştırıldığında, BPD gelişen olguların TAS örneklerinde nötrofiller üzerinde artmış CD11b/CD18 ekspresyonu olduğunu bildirilmiştir. “Kotecha S, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998” RDS’li bebeklerde nötrofil üzerindeki CD11b ekspresyonunun anlamlı şekilde daha fazla olduğu saptanmıştır. “Sarafidis K, et al. Pediatr Pulmonol. 2001”

Deksametazon kullanımının CD11b ve CD18 ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir . Ballabh P, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004” Filep JG, et al. Circulation, 1997” Mekanik ventilasyon ihtiyacı olan preterm bebeklerin yaşamın ilk 24. saatindeki kan CD11b düzeylerinin BPD gelişen ve gelişmeyen bebeklerde benzer olduğu bildirilmiştir. Turunen R, et al. Pediatrics, 2006”

Sonuç olarak Doğumu takiben artmış kan nötrofil CD11b ekspresyonu BPD gelişebilecek preterm bebeklerin önceden belirlenmesinde yardımcı olabilir. CD11b ekspresyonu ile BPD şiddeti arasında ilişki saptanmamıştır. Artmış CD11b ekspresyonu kan/TAS sitokin düzeyleri ve diğer belirteçler ile kombine kullanılabilir. BPD gelişebilecek bebeklerin önceden tahmin edilmesi sağlanabilir.

SONUÇ Bu çalışma term ve terme yakın Türk çocuklarının izleminde, Bhutani’nin bilirubin nomogramının kullanılmasının, klinik anlamlı hiperbilirubinemiyi ön görme açısından etkin olduğunu göstermiştir. Her populasyonun günlük STB değerlerinden oluşturulan bir nomogram sarılık değerlendirilmesi için gerekli olup, Ülkemizin farklı bölgelerindeki merkezlerin katıldığı daha çok sayıda bebeği içeren çok merkezli çalışmalar yapılarak ülkemiz için uygun izlem stratejileri geliştirilmelidir.   TEŞEKKÜRLER