İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER Doç.Dr.Şahin YILDIRIM

İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER İlaçların vücuttaki etkisi çok çeşitli faktörler tarafından değiştirilebilir. Bu faktörlerden bazıları ilacın farmakokinetiğini bozmak suretiyle, onun etki yerindeki konsantrasyonunu değiştirirler. Diğer bazı faktörler ise ilacın farmakokinetiği üzerinde bir değişme yapmaksızın hedef organ veya hücrelerin cevap verme yeteneğini değiştirir.

Vücut ağırlığı, dağılım hacmi ve ilacın klerensi: Vücut ağırlığına göre doz hesap ederken kişinin gerçek ağırlığının değil, "yağsız" (ideal) ağırlığının esas alınması uygun olur. İlacın eliminasyonunun hızlı veya yavaş olması onun kandaki ve etki yerindeki konsantrasyonunun hızlı veya yavaş olarak azalmasına yol açar. Eliminasyon hızını belirleyen önemli bir parametre olan klerens vücut ağırlığı fazla olanlarda, düşük ağırlıkta olanlara göre daha fazladır.

Yaş Yaşın ilaç etkisini değiştirmesi esas itibariyle, yaşa göre vücut cüssesinin farklı olmasından ve kısmen de "uç" yaşlarda (yenidoğan ve bebekler ile yaşlılarda) daha belirgin olmak üzere, ilacın eliminasyon hızının yasa göre değişkenlik göstermesinden ileri gelir. Yenidoğan ve bebeklerle eliminasyon mekanizmaları henüz ol-gunlamamışlardır, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır.

Yaşlıların belirli bazı ilaçlara karşı duyarlığı artmıştır Uyku ilaçlarına (barbitüratlar gibi) ve anksiyolitik ilaçlara (diazepam flunitrazepam, alprazolam vb. gibi) duyarlık artmıştır. Morfinin analjezik etkisi artmıştır. Fenotiazinlere ve benzeri nöroleptik ilaçlara bağlı ekstrapiramidal bozukluklar ve ortostatik hipotansiyon yaşlılarda daha sık görülürler. Antikolinerjik ilaçların santral etkilerine duyarlık artmıştır. Tiazid diüretiklerin yaptığı hipokalemi

Yaşlılarda etki yerinde ilaca duyarlığın ve cevabın azalması Beta-reseptörleri uyarıp kalp atış sayısını artıran izoproterenol, yaşlılarda kalbi daha az hızlandırır.

Absorpsiyon azalması ve eliminasyon organlarının hastalıkları Böbrek hastalıkları, ilaçların renal itrah hızlarının azalması nedeniyle onların etkinliğinde artmaya yol açar. Karaciğer hastalıklarında ilaçların hepatik klerensleri azalır. Karaciğer bozukluğu bazı ön-ilaçların aktif şekle dönüşümünü azaltacağından, bu ilaçların karaciğer hastalarında etkisi azalmış olabilir.

Seks İlaç metabolizmasının sekse bağlı olarak değişimi konusunda insanlarda yapılan incelemeler erkeklerle kadınlar arasında ilaçların eliminasyon hızı bakımından ilaçların çoğu için belirgin bir fark olmadığını ortaya koymuştur. Kadınların antipirini erkeklere göre daha hızlı elimine ettikleri saptanmıştır. Buna karşılık, erkekler süksinilkolin, asetilkolin ve diğer bazı kolin esterleri ile prokaini kadınlardan daha hızlı inaktive ederler.

Çevresel faktörler ve diyet Çevre kirlenmesine neden olan çeşitli maddelerin, biyotransformasyon yapan enzimleri etkileyerek ilaç etkisinde değişiklik yapması mümkündür. Bu maddelerden tarımsal savaşım aracı olarak kullanılan poliklorlu bifeniller, DDT ve benzeri organik klorlu insektisidler, benzopiren ve benzeri polisiklik aromatik hidrokarbonlar belirli mikrozomal enzimleri indüklerler. Bol proteinli diyetle beslenen insanlarda antipirin ve teofilin'in metabolizmasının hızlandığı, karbonhidrattan zengin diyetle beslenenlerde ise yavaşladığı bulunmuştur.

Genetik faktörler Genetik faktörler, bireylerde ilaçların eliminasyon hızını, ilaç reseptörlerinin ve hedef hücrelerdeki diğer yapıların niteliğini ve niceliğini değiştirerek ilaç etkisinin bireyler arasında ve etnik gruplar ve ırklar arasında değişkenlik göstermesinde önemli rol oynarlar (Bu konuları inceleyen farmakoloji dalı “farmakogenetik”).

Atopi Bazı kimselerde ilaçlara bağlı tipik alerjik reaksiyonlar, diğer kimselere göre daha sık görülür. Bunların çoğu aynı zamanda bronşiyal astım, saman nezlesi ve besin alerjisi gibi patolojik durumları olan kimselerdir. Atopi denilen bu durumun en önemli nedeni, böyle kişilerin immünoglobülin E tipi antikor oluşturmaya genetik predispozisyonlarının bulunmasıdır.

Gebelik Mide suyunun bileşiminin değişmesi ve mide-barsak kanalının motilitesinin azalması sonucu ilaçların absorpsiyonu gecikebilir ve azalabilir. Karaciğerde biyotransformasyon yapan enzimlerin etkinliği artar. Böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı artar. Dolaşan kan ve interstisyel sıvı hacminin artması ve fötüs içine dağılım nedeniyle ilaçların gerçek ve sanal dağılım hacimleri artar.

Gebelik Plazmada protein konsantrasyonunda giderek artan bir şekilde meydana gelen azalma, ilaçların proteine bağlanma oranını düşürür.

Biyolojik değişkenlik Yukarıda sayılan ve ilaç etkisini değiştirdiği belirtilen çeşitli faktörler bakımından aralarında görünüşe göre fark bulunmayan insan veya deney hayvanı po-pülasyonunda belirli bir dozda ilaç verildiği zaman meydana gelen etkinin derecesi bütün bireylerde aynı olmaz, bireylerarası fark gösterir. Eğer oluşan etki hep veya hiç şeklinde bir cevapsa (örneğin uyuma gibi) ilaç optimal dozda verildiğinde, populasyondaki bireylerin bir kısmında etki oluşur, geri kalanlarda ise oluşmaz.

Kirallik (kiralite) İlaçların çoğunun asimetrik bağ taşıyan karbon atomu (kiral merkez) içermeleri nedeniyle R (sağ) ve S (sol) izomerleri vardır. Bazı ilaçların iki izomerinin farmakokinetik ve/veya farmakodinamik özelliği farklı olur. Bunun önemli bir nedeni ilaç metabolize eden enzimlerin aktif noktasının ve özellikle ilaç reseptörlerinin izomerlerden birine daha yüksek afinite göstermesidir.

Tolerans, taşifilaksi, desensitizasyon Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıkları zaman, başlangıçtaki dozun etki şiddetinin giderek azaldığı ve etki süresinin kısaldığı görülür. Aynı tesiri idame ettirmek için dozu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans adı verilir. Bir örnek opioid analjeziklerdir; bu ilaçların kesintisiz bir şekilde yinelenerek verilmeleri halinde ağrı kesici etkiyi idame ettirebilmek için dozun giderek artırılması gerekir.

Tolerans, taşifilaksi, desensitizasyon Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birine tolerans kazanan bir kimse, diğerine karşı da tolerans kazanmıştır; buna çapraz-tolerans adı verilir. Tipik bir örneği, alkoliklerin, alkol gibi santral sinir sisteminin genel depresanı olan uyku ilaçları, genel anestezikler ve anksiyolitik ilaçlara tolerans gösterebilmeleridir.

Tolerans, oluşumuna göre; Biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans: İlaç, yinelenen dozlarda sürekli verildiğinde, kendini vücutta inaktive eden enzim sistemini indükler (otoindüksiyon). Böylece ilacın eliminasyonu zamanla giderek artar; plazmadaki ilaç konsantrasyonu etkinliği giderek azalır.

Tolerans, oluşumuna göre; Farmakodinamik veya hücresel tolerans: Hücrenin ve reseptörlerin ilaca devamlı olarak maruz kalmaları halinde hücrelerde o ilaca adaptasyon gelişir. Böylece reseptörlerin sayısı ve/veya ilaca duyarlığı ve diğer subselüler yapıların ilaca cevap verme yeteneği giderek azalır. Bu tür toleransta, ilacın belirli bir dozunun plazmada sağladığı konsantrasyon düzeyinde bir azalma olmaz.

Bazı ilaçlara karşı tolerans gelişmesinde her iki mekanizma da geçerlidir (örneğin alkol, barbitüratlar ve diğer bazı uyku ilaçlarına karşı gelişen toleransta olduğu gibi). Diğer bazı ilaçlara karşı gelişen tolerans ise esas itibariyle hücresel tiptedir (morfin ve diğer opioid analjezik ilaçlara ve amfetaminlere karşı gelişen toleransta olduğu gibi).

Taşifilaksi Toleransın çok çabuk oluşan bir şekli vardır ki, buna taşifilaksi denilir. İn vivo koşullarda agonist ilaçların verilmesi sırasında çabuk gelişen tolerans yani akut tolerans için genellikle bu deyim kullanılır. Dakikalar veya saatler içerisinde oluşur.

Desensitizasyon İn vitro ortamda çok kısa sürede gelişen akut tolerenstır.

UYUNÇ Uyunç, vücutta etki yapan, biyolojik bir faktör değildir; fakat bulunmadığı takdirde, tedavinin başarısızlıkla sonuçlanmasına neden olan önemli bir faktör olduğu için buraya alınmıştır. Farmakoloji yönünden uyunç (compliance), hastanın, reçetede yazılan ilaçlar hakkında hekim tarafından kendisine yapılan tavsiyelere uyma isteği ve uyma derecesidir.

Aşağıdakilerden hangisi ilaçların etkisini değiştiren faktörlerden değildir? a)Tolerans b)Yağsız vücut ağırlığı c)Polimorfizm d)Karaciğer yetmezliği e)Uyunç

Yaşlılarda aşağıdakilerden hangisine karşı duyarlılık azalmıştır? a)Morfinin analjezik etkisine b)Barbitüratların uyku yapıcı etkisine c)İzoproterenolün taşikardi yapıcı etkisine d)Antikolinerjiklerin santral etkisine e)Tiazidlerin hipokalemi yapıcı etkisine

İlaçların uzun süre kullanımlarına bağlı etkilerinin giderek azalmasına ne ad verilir? a)Tolerans b)Taşiflaksi c)Desensitizasyon d)Uyunç e)Plasebo

Aşağıdakilerden hangisi gebelerde ilaçların farmakokinetiğinde meydana gelen değişiklerden değildir? a)Sanal dağılım hacminde artma b)Gerçek dağılım hacminde artma c)Glomerüler filtrasyon hızında artma d)Biyotransformasyon yapan enzimlerin etkinliğinde artma e)İlaçların proteine bağlanma oranında artma

Kadınlar aşağıdaki ilaçlardan hangisini erkeklere göre daha hızlı metabolize eder? a)Morfin b)Antipirin c)Asetilkolin d)Prokain e)Süksinilkolin

Alkolik bir hastanın normal bir hastaya göre daha zor anesteziye girmesi aşağıdakilerden hangisine örnektir? a)Bireysel tolerans b)Farmakokinetik tolerans c)Biyokimyasal tolerans d)Taşiflaksi e)Çapraz tolerans