DPAH’da Son Gelişmeler Sarkoidoz Dr.Özlem Özdemir Kumbasar

Son gelişmeler Epidemiyoloji Etyoloji-patogenez Tanı-Klinik Tedavi

Ülkemizden epidemiyolojik veriler: Görülme sıklığı yılda 100.000 de 4 olarak hesaplanmıştır. K/E: 2.08 Ortalama yaş: 44+13 Kadınlarda yaş ortalaması 48+13 Erkeklerde yaş ortalaması 38+12

Ülkemizden veriler: Hastaların %40.6’sında ekstrapulmoner sarkoidoz saptanmıştır. EN:%21.5 EN dışı deri lezyonu:%16.4 Periferik lenf nodu:%13.3 Eklem:%6.8 Göz:%5.1 Nörolojik:%2.7 Kalp:%2.2 GIS:%1.1 Üst solunum yolu:%1.1 Böbrek:%0.9

Etyoloji-patogenez Sarkoidozun bir klinik tablo olarak tanımlanmasından bu yana 140 yıldan uzun bir süre geçmiş olmasına karşın sarkoidoz hala gizemli bir hastalıktır. Etyolojisi bilinmemektedir.

Sarkoidozun genetik olarak yatkınlığı olan bir bireyin çevresel bir etkenle karşılaşması sonucunda oluştuğu kabul edilmektedir.

Genetik HLA HLA dışı aday genler Sarkoidozla ilgili en sıkı genetik ilişki HLA bölgesinde bulunmuştur. HLA dışı aday genler HLA dışı aday genler çalışılmaktadır.

HLA HLA-A3,-B7:uzun süreli hastalık HLA-B1,-A8:iyi prognoz HLA-DRB1*0301:akut başlangıç, Löfgren, iyi prognoz DRB1*0601:kardiyak sarkoidoz ……

HLA dışı genler BTNL2 ANXA11 ACE:ID ve DD genotipleri için risk artışı TGF CCR2 HSP/Hom Vit D reseptör ……..

Çevresel etkenler İnfeksiyon etkenleri Meslek İnorganik-organik tozlar 11 Eylül WTC saldırısı sonrası kurtarma çalışmalarına katılan itfaiyecilerde sarkoidoz ve sarkoid benzeri granülomlar

Sarkoidozda son yıllarda en çok üzerinde durulan 2 infeksiyon etkeni: Mikobakteriler Propionibacterium acnes

Sarkoidli dokularda mikobakterilerle ilgili çok çalışma yapılmıştır ve en azından bazı olgularda etyolojide mikobakterilerin rolü olabileceği tartışılmaktadır. Sarkoidli dokularda mikobakteriyel katalaz-peroksidaz (mKatG) proteini bulunmuştur. Sarkoidozlularda anti-mKatG antikoru kontrollerden daha sık saptanmıştır. Sarkoidozlu hastaların perifer kanlarında mKatG’ye karşı T hücre cevabı gösterilmiştir. Sarkoidozlu olgularda antijen 85A’ya karşı da T hücre cevabı saptanmıştır.

Mikobakteri ??? D vitamini ??? D vitamini eksikliği aktif tb gelişme riskini artırır. Tb olgularına geçmişte uygulanan güneş ışığı ve iyi beslenme tedavisi Granülomatöz inflamasyonda artmış aktif D vitamini üretimi Makrofaj hücre kültürlerinde aktif D vitaminin M.tuberculosis’in üremesini inhibe etmesi D vitamini eksikliğinin sarkoidoz gelişimini artırdığına ilişkin indirekt kanıtlar vardır.

Son yıllarda pek çok hastalıkta D vitamini eksikliğinin rolü tartışılmaktadır Meme ca Kolon ca MS Otoimmün hastalıklar ……….. Sarkoidoz ?

Sarkoid granülomlarında aktif D vitamini üretilmektedir. 1,25 dihidroksi vit.D düzeyi ile sarkoidozun kronikliğinin ilişkisi ? Serum 1,25 dihidroksi vit.D düzeyi tekrarlanan immünsüpresif tedavi veya 1 yıldan uzun süre tedavi gerekliliği ile ilişkili bulunmuş. Kavathia D, et al. Respir Med 2010;104:564-570

D vitamini eksikliği oldukça yaygınlaşmıştır. Sarkoidozlu hastalarda D vitamini eksikliği araştırılmalı ve gerek varsa D vitamini desteği uygulanmalıdır. Hiperkalsemisi olan hastalarda önce hiperkalsemi düzeltilmeli sonra D vitamini eksiklikleri kapatılmalıdır. Om P. Sharma

Patogenez Genetik olarak yatkınlığı olan birey sarkoidoz oluşumunda rol oynayan etkenle karşılaşınca antijen sunan hücreler (makrofaj, dendritik hücreler) etkeni fagosite eder. T lenfositler Th1 fenotipine yönlenir. Sarkoid granülomunu oluşturacak şekilde hücreler toplanır, çoğalır, farklılaşır.

Baughman RP, et al. AmJRespirCritCareMed 2011;183:573-581

Son zamanlarda granülom oluşumunda CD4+ Th17 hücrelerin rolü tartışılmaktadır. Sarkoidozlu hastaların perifer kan, BAL örneklerinde Th17 saptanmış; akciğer ve lenf nodu örneklerinin İH boyamasında IL17+/CD4+ T hücreler gözlenmiş. Relaps gelişen hastalarda IL17/CD4 T hücreler daha belirgin bulunmuş. (Facco M, et al. Thorax 2011;66:144-150)

Granülom Kalıcı granülomatöz inflamasyon Remisyon Fibrozis

Morgenthau, Ianuzzi Chest 2011; 139:174-182

Kalıcı/uzun süreli granülomatöz inflamasyon İnflamatuar süreci sınırlayan immün düzenleyici mekanizmaların yetersizliği ? Amiloid- amiloid proteini immün yanıtı, sitokin salınımını tetikleyebilir; sorumlu ajanın uzaklaştırılmasını engelleyebilir ??? Regülatör T (T-reg) hücreler- sarkoidozlularda sağlıklı bireylere göre fonksiyonel olarak defektif bulunmuş. NKT hücreler- CD4 immün yanıtı sınırlar. Löfgren dışı sarkoidozlarda kan ve BAL’da sağlıklı bireylere göre azalmış bulunmuş.

Spontan remisyonun mekanizması?? Olayı başlatan antijenin ortadan kalkması, sitokinlerin ortamdan çekilmesi Apopitoz??? BAL dan elde edilen sarkoid lenfositleri apopitoza dirençli bulunmuş. BAL lenfositlerinde CD95 ekspresyonu kronik olgularda spontan remisyona giren olgulara göre daha yüksek bulunmuş.

Fibrozis gelişimi mekanizması ??? Th1/Th2 dengesi Th2 sitokinler – IL4, IL10 TGFb TGFb1 polimorfizmi daha kronik ve ağır hastalıkla ilişkili TGFb3 polimorfizmi pulmoner fibrozis ile ilişkili

Aktivite belirteçleri Chitotriosidase- chitin yıkımında görevli bir enzim, aktif makrofajlarda bulunur Sarkoidozlu olgularda kontrollere göre daha yüksek Aktif sarkoidozlu olgularda inaktiflere göre anlamlı olarak daha yüksek Hastalığın ciddiyeti ve ağırlığını öngörmede işe yarayabilir.

Tanı Uyumlu klinik ve radyolojik tablo Histopatolojik olarak kazeifikasyon nekrozu içermeyen granülomlar Benzer tabloyu oluşturabilecek nedenlerin dışlanması

Histopatolojik inceleme önemlidir ama her zaman gerekli olmadığı gibi, her durumda yeterli de değildir. Biyopsi için en uygun en az invazif yöntem seçilmelidir. Deri lezyonları açısından çok iyi incelenmelidir.

Doku tanısı olmadan sarkoidoz kabul edilebilecek olgular Akciğer grafisinde bilateral hiler adenopati saptanan asemptomatik olgular Löfgren sendromu Heerford sendromu Galyum67 sintigrafisinde panda ve lambda bulgusu

Bronkoskopi BAL Bronş mukoza biyopsisi Transbronşiyal biyopsi TBNA Lenfositoz-duyarlılığı yüksek, özgüllüğü düşük CD4/CD8-duyarlılığı düşük, özgüllüğü yüksek Bronş mukoza biyopsisi Transbronşiyal biyopsi TBNA EBUS-TBNA

Tanıda ilk değerlendirme Ayrıntılı tıbbi öykü Fizik incelemede tüm sistemlerin kapsamlı muayenesi Akciğer grafisi Tam kan, tam idrar tetkiki Tam biyokimya (karaciğer, böbrek fonksiyonları, ACE düzeyi, kan kalsiyumu) 24 saatlik idrar kalsiyumu SFT EKG PPD Göz konsültasyonu

Göz muayenesi dışındaki sistem taramaları klinik değerlendirme ve ilk laboratuar sonuçlarına göre yapılır. Kalp – EKO, holter, sintigrafik incelemeler, PET, MR PET daha duyarlı ama MR daha özgül Sinir sistemi – MR, PET, nörofizyolojik incelemeler, BOS incelemesi BOS’da ACE BOS’da lenfositoz, CD4/CD8>5 (1/3 olguda BOS bulgusu olmayabilir)

Sarkoidoz ilişkili yorgunluk (fatigue) Hastaların önemli bir kısmında organ tutulumlarının ciddiyeti veya fonksiyonel kayıpla uyumsuz çok ciddi yorgunluk-halsizlik yakınması bulunmaktadır Fiziksel yorgunluk Mental yorgunluk

Drent M, Lowe EE, de Vries J. ERJ 2012 (22 Mart)

Tedavi Sarkoidozlu her olguya tedavi gerekmez. Tedavi endikasyonları: Kalp tutulumu Nörosarkoidoz İlerleyici semptomlu akciğer tutulumu Semptomsuz ama ilerleyici akciğer fonksiyon kaybı veya kalıcı infiltratlarla seyreden akciğer tutulumu Lokal tedaviye cevap vermeyen göz hastalığı Hiperkalsemi Diğer semptomlu-ilerleyici akciğer dışı organ tutulumları

Sarkoidoz tedavisinde ilk seçenek kortikosteroidlerdir. Bazı sarkoidoz formlarında steroidlerden önce steroid dışı tedaviler denenebilir: Artralji, eritema nodosum:NSAİİ Yaygın deri lezyonları:hidroksiklorokin Karaciğer:urseodeoksikolik asit

Uygun durumlarda lokal tedavi kullanılmalıdır: Deri:lokal steroidler Göz:steroidli göz damlaları, göz çevresine sterid enjeksiyonu Öksürük, bronş aşırı duyarlılığı:inhale steroidler

Ağır, ilerleyici sarkoidozu olan hastalarda kortikosteroidler kullanılır. Başlangıç steroid dozu merkezlere göre değişmektedir. Genellikle 20-40mg/gün prednizon başlanır. Ağır kalp ve nörolojik tutulumlar için daha yüksek dozlar verilebilir.

Düzelme sağlandıktan sonra steroid dozu yavaş yavaş azaltılır. Azaltma hızı yanıt ve yan etkilere göre belirlenir. Tedavi genellikle en az 12 ay sürdürülür. Tedavi kesildikten sonra %70 gibi yüksek oranlarda nüks olabilir

Kısa süreli düşük doz tedavi: Pulmoner sarkoidozun akut alevlenmelerinde 20mg prednizonun,21 gün gibi bir sürede klinik semptomlarda düzelme ve solunum fonksiyonlarında bazale dönüş sağladığı gösterilmiş. McKinzie BP, et al. AmJMedSci 2010;339:1-4

Kronik sarkoidozda steroid gereksinimi azaltıcı ilaçlar: Metotreksat – haftada bir 5-15mg Azatioprin – 50-200 mg Leflunamid – 10-20mg Mikofenolat - 500-3000mg

Tedaviye dirençli sarkoidoz İnfliksimab 3-5mg/kg – ilk dozdan 2 hafta sonra ikinci doz, sonra ayda bir. İnfliksimaba daha iyi yanıt ile ilişkili özellikler Düşük FVC Ciddi nefes darlığı Uzun süreli hastalık Akciğer dışı ciddi hastalık Lupus pernio SSS tutulumu Yüksek CRP

Diğer tedaviler Allopürinol:deri Ketakonazol:hiperkalsemi Melatonin:kronik 2 olguda düzelme Demetifenidat hidroklorid: sarkoidoza bağlı yorgunluk ACE inhibitörleri:deri Pulmoner vazodilatörler:sarkoidozla ilişkili pulmoner hipertansiyon