FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 1 REOLOJİ ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 2013

2 Tanım Sıvıların akış, katıların deformasyon özelliklerini tanımlayan reoloji, rheos (akış) ve logos (bilim) kelimelerinden oluşmaktadır İlaçların hem üretim aşamalarında, hem de bitmiş ürün spesifikasyonlarının belirlenmesinde önemlidir

İlaçların reolojik özellikleri; - ürünün fiziksel stabilitesine 3 İlaçların reolojik özellikleri; - ürünün fiziksel stabilitesine - biyoyararlanımına - hastanın ilacı kabul edebilirliğine etki eder Dozaj şekillerinin formülasyonundan kullanılmasına kadar her aşamasında geçerlidir Reolojik özellikler eczacılıkta sıvı, yarı katı ve katı dozaj şekillerinin tümü için geçerli olmasına rağmen özellikle sıvılar (emülsiyon, süspansiyon) ve yarı katılar için daha fazla önem taşımaktadır

Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları 4 Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları Etkin ve yardımcı maddelerin özelliklerinin standardize edilmesinde, Formülasyon geliştirme aşamasında, üretim parametrelerinin ve zamanın preparatın özellikleri üzerindeki etkisinin kantitatif olarak saptanmasında, Üretim aşamasında preparatın karıştırma, kazandan aktarma, borulardan akma gibi özelliklerinin optimize edilmesinde,

Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları 5 Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları Katı dozaj şekillerinde, tablet basımı sırasında tozun huniden akması, kapsüllerin doldurulması işlemlerinin optimizasyonunda, Preparatın lokal ve sistemik biyoyararlanımına etki eden faktörlerden biri olarak biyoyararlanım çalışmalarında, Kalite kontrol aşamasında preparatın akış özelliklerinin belirlenmesinde,

Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları 6 Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları Kararlılık çalışmalarında ürünün üretildiği andan son kullanma tarihine kadar aynı akış özelliklerini taşımasının sağlanmasında Kullanım anında preparatın tüpten, kavanozdan alımı, şişeden akma, enjektör iğnesinden geçebilme, deri üzerinde yayılabilme gibi özelliklerinin optimize edilmesinde

Farmasötik araştırma ve geliştirmede reolojinin önemi 7 Farmasötik araştırma ve geliştirmede reolojinin önemi ARAŞTIRMA ÜRETİM ve TRANSFER mikroyapı karıştırma, ufalama, bileşen etkileşmeleri pompalama kararlılık aktarma, KALİTE KONTROL KULLANIM maddeler kaptan çıkma üretim işlemi tüketicinin kabul edebilirliği bitmiş ürün

8 Sonuç Ürünün reolojik özelliklerinin belirlenmesi ve bu özelliklerinin iyileştirilmesi ile, tüketicinin beklentileri olan kararlılık, kıvam, uygulanabilirlik ve uygun görünüm tanımlanabilmektedir.

9 Viskozite Bir sıvının akmaya karşı gösterdiği dirençtir Viskozite arttıkça direnç de artar Viskosite ile maddenin akmaya karşı gösterdiği direnç doğru orantılı; viskozite ile akışkanlık ters orantılıdır Viskozitesi yüksek = akışkanlığı az Viskozitesi düşük = akışkanlığı çok Viskozite, Bir sıvının zorunlu bir harekete karşı göstermiş olduğu direnç

Viskozite Nasıl Ölçülür? 10 Viskozite Nasıl Ölçülür?

Viskozite Isaac Newton tarafından ortaya atılmıştır. 11 Viskozite Isaac Newton tarafından ortaya atılmıştır. Newton “akış hızının uygulanan stresle bağlantılı ve doğru orantılı olduğunu”göstermiştir. (1642-1726)

12 Viskozite Paralel molekül tabakalarından oluşmuş, yüzeyi 1 cm2 ve yüksekliği 1 cm olan “blok” (bir deste kart gibi) bir sıvı düşünelim. Tabakaların en alt yüzeyinin sabit olduğunu kabul edelim. En üstteki sıvı tabakası sabit bir hızla (1 cm/sn) hareket ettirildiğinde, diğer bütün tabakalar, en alttaki sabit tabakaya uzaklıkları ile orantılı bir hızla hareket edecektir. Her tabakanın farklı bir ivmesi olacaktır. Sıvının iç sürtünmesine bağlı olarak da, kuvvetin uygulandığı tabakaya yakın olan tabakalar hızlı, uzak olanlar yavaş hareket edeceklerdir.

13 Viskozite Sıvı bloğunun sabit olan alt tabakasının yerinde durabilmesi için uygulanan F kuvvetine ters yönde ve eşit değerde bir direnç kuvvetine ihtiyaç duyulacaktır. Uygulanan F kuvveti bir gerilim meydana getirecektir.

14 Viskozite Sıvı bloğunun sabit olan alt tabakasının yerinde durabilmesi için uygulanan F kuvvetine ters yönde ve eşit değerde bir direnç kuvvetine ihtiyaç duyulacaktır. Uygulanan F kuvveti bir gerilim meydana getirecektir. A (mesafe) x sıvı kütlesi

15 Akışkan Madde Modeli V hızı A F kuvveti (mesafe) x sıvı kütlesi

16 Kuvvetin uygulandığı sıvı yüzeyinin alanı A ve hareketi başlatmak için gereken kuvvet de F ise, birim alana düşen kuvvet F/A olacaktır. Buna kayma gerilimi (shearing stress) denir. Bu gerilim düzlemlerin yer değiştirmesine neden olur. Bu yer değiştirmede, düzlemler arasındaki akışa dik yöndeki uzaklığa x, düzlemlerin kayma hızına da v diyecek olursak; dv/dx (shear rate) kayma hızı oranı veya kayma deformasyonunun değişme hızıdır. Buna biçimsel değişim çabukluğu (oranı) da denir.

Dinamik Viskozite (h)  kayma gerilimi (birim alana düşen kuvvet) 17 Dinamik Viskozite (h) Tek tek tabakaların birbirine göre hareketini frenleyen kuvvete sıvıların iç sürtünmesi veya dinamik viskozitesi (mutlak viskozite) denir. Sıvının iki paralel yüzeyinin bağıl hareketi sırasında, birim alana düşen kuvvet “kayma gerilimi ()” ile “yüzeyler arasındaki hız gradyanı (D)” arasındaki orantı katsayısıdır. h =  /D h viskozite katsayısı  kayma gerilimi (birim alana düşen kuvvet) D kayma hızı (tabakalar arasındaki hız gradyanı)

18 Birimi ? cgs system (centimetre-gram-second): Uzunluk birimi olarak santimetrenin (cm), ağırlık birimi olarak gramın (g) ve zaman birimi olarak saniyenin (s) kullanıldığı metrik sistem. SI system (international system of units): SI, le Système international d'unités, Günümüzde en çok kullanılan metrik sistemdir. Uzunluk birimi olarak metre (m), ağırlık birimi olarak kilogram (kg) ve zaman birimi olarak saniye (s) kullanılır.

Birimi ? Viskozitenin birimi cgs sisteminde poise (P)’dır. 19 Birimi ? Viskozitenin birimi cgs sisteminde poise (P)’dır. Poise, dyn.cm-2.s veya g.cm-1.s-1 dir. Bunun yüzde biri olan centipoise (cP) daha çok kullanılmaktadır. Uluslar arası birim sistemi SI da ise Pascalsaniye (Pa.s)’dir. Daha çok miliPascalsaniye (mPa.s) tercih edilmektedir. 1 P = 100 cP 1 cp = 1 mPa.s 1 P = 0.1 Pa.s 1 Pa.s = 10 P 1 dyn = 1 g·cm/s² 1 N = kg.m/s² 1 Pa = 1 N/m²

Eczacılıkta kullanılan bazı sıvıların viskozitesi 20 Eczacılıkta kullanılan bazı sıvıların viskozitesi Sıvı Dinamik viskozite (mPa.s)/20oC Kloroform Su Etanol Zeytinyağı Hint yağı Gliserin 0.58 1.002 1.20 84.0 986.0 1490.0

21 Viskozite ölçümlerinde, ölçümün yapıldığı kayma hızı aralığı ve sıcaklık mutlaka belirtilmelidir. Bu bilgiler olmadan, ölçümün tekrarlanabilirliği olamaz. Kayma özellikle bir preparatın özel kaplara doldurulması, dökme, yayma, püskürtme, karıştırma, vb gibi fiziksel hareketlerde büyük önem taşır.

Kinematik Viskozite () 22 Kinematik Viskozite () Dinamik viskozitenin (h), aynı sıcaklıkta akışkanın yoğunluğuna () bölünmesi ile elde edilir. Birimi m2s-1 cm2s-1 Stokes (St) = 10-4m2s-1 centistokes (cSt) = 10-6m2s-1 Kinematik viskozite yerçekimi kuvvetini göz önüne alır Suyun 20oC’deki kinematik viskozitesi yaklaşık 1 cSt’dur.  = h / 

23 Akıcılık (f) Viskozitenin tersi olup, şu eşitlikle ifade edilir. f = 1 / h

Viskozite & Sıcaklık Genellikle, sıcaklık arttıkça, viskozite düşer. 24 Viskozite & Sıcaklık Genellikle, sıcaklık arttıkça, viskozite düşer. Sıcaklıkla sıvıların viskozitesi arasındaki ilişki “Arrhenius eşitliği”nin benzeri olan bir eşitlikle ifade edilir. = AeEv/RT A sıvının molekül ağırlığına ve molar hacmine bağlı sabit Ev aktivasyon enerjisi (moleküller arasındaki akışı başlatmak için gerekli) R gaz sabiti (1.987 cal/mol) T mutlak sıcaklık (K) Akıcılık sıcaklık ile artar. Bu nedenle viskozite ölçümleri sabit bir sıcaklıkta yapılmalıdır

25 AKIŞ MODELLERİ

Newton, sıvıları akış özelliklerine göre iki sınıfa ayırmıştır: 26 Newton, sıvıları akış özelliklerine göre iki sınıfa ayırmıştır: Newton akış Newton olmayan akış Plastik akış (ideal bingham akış) Psödoplastik akış Dilatan akış Tiksotropi bazı kaynaklarda ayrı bir akış tipi olarak değerlendirilmektedir. Burada tiksotropi, akış tiplerinin zamanla değişmesi olarak değerlendirilmiştir.

27 Newton Akış Kayma hızı ile kayma geriliminin doğrusal bir şekilde artması nedeniyle viskozitenin aynı şartlar altında, daima sabit olduğu akış tipidir. Bu akış tipinde viskozite kayma hızından bağımsızdır. Gerçek çözeltiler ve ideal viskoz sıvılar bu tip akış gösterirler. Bu sıvılar Newton sıvılar adını alır. Örnek: su mineral yağ sıvı silikon saf çözücüler…

28 Newton Akış

29 Newton Olmayan Akış Kayma hızı ile kayma geriliminin aynı oranda artmadığı sistemlerde ve bu nedenle viskoziteleri kayma hızına bağlı olan sıvılarda gözlenen akış tipidir Değişen kayma hızı ile viskozite de değişir Örnek: emülsiyon süspansiyon merhem polimer çözeltileri… Bu sistemler Newtonian akış eğrisine uymazlar

30 Plastik Akış Akışın kayma geriliminin belli bir değere ulaşmasından sonra başladığı durumdur Bu değer “eşik değeri” adını alır Eğri orijinden başlamaz, fakat eşik değeri aşıldıktan sonra Newton akış eğrisine benzer Örnek: Diş macunları gibi dış fazı çok viskoz olan veya floküle partiküllü yoğun süspansiyonlar

31 Plastik Akış Bu akış tipi modern reolojinin araştırıcılarından olan Bingham’ın adına izafeten Bingham akış olarak da adlandırılmaktadır. Şekilde de görüldüğü gibi, plastik akış eğrisi orijinden geçmez. Bu tip sıvılar hemen akmazlar ve kayma gerilimi belli bir eşik değerine (yield value) ulaşınca akış görülür.

32 Plastik Akış

Reogram, başlangıçta eğri, daha sonra doğru şeklindedir. 33 Reogram, başlangıçta eğri, daha sonra doğru şeklindedir. Sıvı, doğrunun x eksenini kestiği noktadan sonra akmaya başlar. Eşik değeri altındaki gerilimlerde elastik bir madde gibi davranır. Eşik değerinden sonra kayma gerilimindeki artış, kayma hızı ile orantılı olarak artar. Eşik değerinden sonra Newtonian sistemlerin akışı gibi davranış gösterirler.

Plastik Viskozite Eşitliği 34 Plastik Viskozite Eşitliği U = (F-f) /G U plastik akış F kayma gerilimi f eşik değeri G kayma hızı Plastik akış daha çok süspansiyonlarda ve floküle olmuş sistemlerde görülür. Uygulanan kayma gerilimi flokülasyon kuvvetini aştıktan sonra görülür. Eşik değerine ulaşınca partiküller arasındaki Van der waals kuvvetinden doğan bağlar kopar.

Bingham Akış Modeli  = o + D 35 Bingham Akış Modeli Bingham eşitliği, etkili/yeterli miktarda bir eşik gerilimi (o) uygulandıktan sonra akış gösteren maddelerin viskozitesini hesaplamak için kullanılır. Bu maddeler Bingham plastik sıvıları olarak isimlendirilir ve aşağıdaki eşitlik ile gösterilir.  = o + D kayma gerilimi eşik (değeri) gerilimi plastik viskozite kayma hızı

Standart Casson Modeli 36 Standart Casson Modeli  = o + D kayma gerilimi eşik (değeri) gerilimi plastik viskozite kayma hızı

37 Psödoplastik Akış Kayma hızı arttıkça viskozitesi azalan sistemlerdir. Bu nedenle viskoziteleri tek değer olarak verilemez. Bunlara “kayma ile incelen” (shear thinning) sistemler adı verilir. Eğrisi orijinden başlar ve reogramla gösterilir. Örnek: jel müsilaj emülsiyon gibi sistemlerin çoğunda görülür…

38 Psödoplastik Akış

39 Dilatan Akış Kayma hızı arttıkça viskozitesi artan sistemlerdir. Psödoplastik akışın tam tersi bir eğri ile ifade edilirler. Bunlara “kayma ile kalınlaşan” (shear thickening) sistemler adı verilir. Diğer sistemlere göre daha az görülürler. Örnek: ıslak kum yağlı boya…

40 Dilatan Akış

Power Law Modeli  = k Dn akış göstergesi kayma hızı kayma gerilimi 41 Power Law Modeli  = k Dn akış göstergesi (flow index) (Power Law index) kayma hızı kayma gerilimi tutarlılık göstergesi (consistentcy index) Akış göstergesi 1 Newton akış Akış göstergesi 0 – 1 arasında Psödoplastik akış Akış göstergesi 1 den büyük Dilatan akış

Akış Modellerinin Karşılaştırılması 42 Akış Modellerinin Karşılaştırılması Casson Plastik Akış Bingham Plastik Akış 0<n<1 Kayma gerilimi Psödoplastik Akış n=1 Newton Akış 1<n Dilatan Akış Kayma hızı

Tiksotropi Zamana bağlı olarak akış özelliğinin değişmesidir. 43 Tiksotropi Zamana bağlı olarak akış özelliğinin değişmesidir. Bu sistemler, gerilim ile viskozluğu azalan ve gerilim ortadan kalkınca zamanla eski viskozluğuna geri dönen sistemlerdir (reversible). Genellikle dispers sistemlerde görülür.

44 Tiksotropi Tiksotropik davranış, akış eğrisinin, artan kayma hızının (yukarı çıkan eğri) ve daha sonra azalan kayma hızının (aşağı inen eğri) fonksiyonu olarak çizilmesiyle ortaya çıkar. Newton sistemlerde çıkış eğrisi ile iniş eğrisi çakışır ve viskozitede değişme olmaz. Newton olmayan sistemlerde ise iki eğri arasında fark gözlenir. Plastik ve psödoplastik sistemlerde iniş eğrisi çıkış eğrisinin solundadır, viskozitede azalma olur (tiksotropi)

45 Tiksotropi Tiksotropik özellik gösteren sistemler izotermal olarak jel-sol-jel dönüşümünü gösteren dispersiyonlardır. Gerilim durunca yapı fiziksel olarak katıdır. Gerilim uygulandığında ise akış başlar ve jel’den sol’e doğru bir değişim görülür. Gerilim kaldırıldığında yapı tekrar eski haline döner.

Tiksotropi Thixotropik numuneler pseudoplastiktir ama 46 Tiksotropi Thixotropik numuneler pseudoplastiktir ama tüm pseudoplastik numuneler thixotropik değildir.

Farmasötik Sistemlerde Tiksotropi 47 Farmasötik Sistemlerde Tiksotropi İstenen bir özelliktir Partiküllerin çökmesini engellediği için süspansiyonlarda tercih edilir İyi formüle edilmiş bir süspansiyon, kap içinde çalkalandığında kolayca akışkan hale gelir ve kolaylıkla istenen doz alınabilir. Zamanla tekrar eski kıvamına döner. Benzer davranış emülsiyonlar, losyonlar, kremler, merhemler ve i.m. olarak kullanılan parenteral süspansiyonlarda da istenir.

48 Reopeksi Karıştırma ile katılaşmayı açıklar. Kayma kuvveti uygulanan maddenin viskozitesi artar ve kuvvet kalktığında orijinal viskozitesine dönerse, madde reopektik’tir. Bu durumda, aşağı inen eğri, yukarı çıkan eğrinin sağında yer alır. Dilatan akış buna örnektir.

49 Reopeksi

İki reolojik davranış vardır 50 İki reolojik davranış vardır Newton tipi viskoz akışkanlar Gerilim altında akış özelliği gösterirler. Akış (plastik deformasyon), cisme uygulanan kuvvetin ortadan kaldırılması halinde deformasyonun devam etmesidir. Hook tipi elastik katılar Gerilim altında elastik deformasyon özelliği gösterirler. Elastik deformasyon, bir cisme kısa süreli uygulanan basınç veya itme gibi zorlamalar sonucunda maddenin deformasyona uğraması, gerilim ortadan kalktığında tekrar eski şekline dönmesidir.

51 Viskoelastisite Birçok maddenin akışı yukarıda sözü edilen modellerden biri ile açıklanamaz. İdeal elastik bir madde, uygulanan tüm enerjiyi saklar ve geri verir. İdeal viskoz madde ise, tam tersine, uygulanan enerjiyi emer ve kaybeder. Gerçek maddeler, her iki özelliği birleştirerek viskoelastik davranış gösterirler.

52 Viskoelastik Özellik Hem viskoz hem de elastik özellik gösteren madde davranışına “viskoelastik özellik” denir. Viskoelastik sistemler, hem sıvıların viskoz özelliklerini hem de katıların elastik özelliklerini gösteren maddelerdir. Viskoelastik deformasyon elastik deformasyon ile viskoz akış özelliklerinin kombinasyonudur. Madde ve malzemelerin çoğunluğu viskoelastik özelliktedir.

Farmasötik Sistemlerde Viskoelastisite 53 Farmasötik Sistemlerde Viskoelastisite Eczacılıkta kullanılan krem, losyon, merhem, süspansiyon, supozituvar, kolloidal dağılımlar ve emülsiyon gibi birçok sistem viskoelastik özellik gösterir. Emülsiyonların reolojik davranışı damlacıkların etkileşme kuvvetlerini anlamak için yardımcı olur. Damlacıklar arasında kolloidal etkileşme sonucu, Üç-boyutlu ağ yapısı söz konusu olabilir. Bu ağ yapı, enerji stoklama yeteneğine sahiptir. Dolayısıyla, sıvı özelliklerine ilaveten elastik katı özellikleri de kazanır.

Farmasötik Sistemlerde Viskoelastisite 54 Farmasötik Sistemlerde Viskoelastisite Emülsiyon, süspansiyon gibi dispers sistemlerin, merhem, krem gibi yarı katı sistemlerin, şurup gibi çözeltilerin reolojik özellikleri, fizikokimyasal özellikler içinde en önemlisini oluşturur. Çünkü reolojik özellikler hem fiziksel stabiliteyi, hem kaliteyi, hem de kullanımı etkilemektedir.

Grek Alfabesi Grek ismi Küçük harf Büyük harf Eta Upsilon Ro Tau    55 Grek Alfabesi Grek ismi Küçük harf Büyük harf Eta Upsilon Ro Tau     H Y P T

VİSKOZİMETRELER (viskometreler) 56 VİSKOZİMETRELER (viskometreler) Akışkanların reolojik davranışlarının incelenmesinde kullanılırlar, Kayma hızı ve kayma gerilimi arasındaki ilişkiyi kantitatif olarak saptayabilen cihazlardır, Newton sistemler için hem tek nokta, hem de çok nokta viskozimetreleri, Newton akış göstermeyen sıvılar için çok nokta viskozimetreleri kullanılır.

Newton Sistemler için Kullanılan Viskozimetreler 57 Newton Sistemler için Kullanılan Viskozimetreler Kapiler viskozimetreler (Ostwald viskozimetresi) Düşen bilya viskozimetreleri (Haake viskozimetresi)

Newton olmayan akış gösteren sistemler için kullanılan viskozimetreler 58 Newton olmayan akış gösteren sistemler için kullanılan viskozimetreler Konsentrik (ortak merkezli) silindir viskozimetreler Koni-plak viskozimetreler Dönen mil viskozimetreler

Kapiler Viskozimetre Newton akış gösteren sıvı ana gövdeye doldurulur. 59 Kapiler Viskozimetre Newton akış gösteren sıvı ana gövdeye doldurulur. Buradan kapiler içine vakumla sıvı çekilir. İşaretli iki nokta arasında yerçekimine karşı inişi izlenir ve bu süre saptanır. h = K.t.r h mutlak viskozite K viskozimetre sabiti t sıvının iki nokta arasındaki geçiş süresi (saniye) r sıvının yoğunluğu

Düşen Bilya Viskozimetresi 60 Düşen Bilya Viskozimetresi Cihazın şeffaf silindirik tüpü test örneği ile doldurulduktan sonra içine çelik veya cam bir bilya konulur. Sistem alt üst edilerek bilyanın iki işaret arasındaki geçiş zamanı tayin edilir. İşaretli iki nokta arasında yerçekimine karşı inişi izlenir ve bu süre saptanır. h = K.(r1-r2).t K bilyaya ait sabite r1 bilyanın özgül ağırlığı r2 örneğin özgül ağırlığı t bilyanın silindirin iki çizgisi arasındaki düşme süresi (saniye)

Konsentrik (Ortak Merkezli) Silindir Viskozimetresi 61 Konsentrik (Ortak Merkezli) Silindir Viskozimetresi Aralarında küçük bir boşluk bulunan tek merkezli, iç içe iki silindirden oluşur. Örnek bu boşluğa doldurulur. Silindirlerden içteki veya dıştaki belli bir açısal hızla döndürülür. Silindirlerden birinin dönmesi ile diğer silindirin yüzeyinde oluşan ve örneğin viskozitesi ile orantılı olan stres aletin ekranında okunur. Örnek hacmi 20-50 mL arasında değişebilir.

Koni-Plak Viskozimetresi 62 Koni-Plak Viskozimetresi Altta sabit bir plak, üstte belli açıda dönen bir koni ve bu ikisinin arasındaki çok küçük boşluktan oluşur. Koni değişik hızlarda döndürüldükçe, dönen koni ile sabit plak arasındaki boşlukta bulunan örnek kaymaya uğrar. Değişik kayma hızlarına karşı koni üzerinde oluşan kayma gerilimi ve bazı tiplerinde viskozite ekranda okunabilir. En önemli avantajı 0.1-0.2 mL örnek hacmi ile çalışılabilmesidir.

Koni-Plak Viskozimetresi 63 Koni-Plak Viskozimetresi

Dönen Mil Viskozimetresi 64 Dönen Mil Viskozimetresi Bir yay ile cihazın motoruna bağlanan, 5 veya 8 farklı hızda dönüş yapabilen, 4 veya 7 tane mil bulunmaktadır. Milin örnek içinde dönmesiyle oluşan viskoz sürüklenme, kayma geriliminin fonksiyonu olup skaladan okunur.

Süspansiyon & Emülsiyon Reolojik Özellikleri 65 Süspansiyon & Emülsiyon Reolojik Özellikleri Dağılan fazın içeriği (miktarı) Partikül büyüklüğü Partikül (damlacık) şekli Partikül büyüklüğü dağılımı ve dağılımın şekli Dispersiyon ortamının viskozitesi ve reolojik davranışları Sıcaklık Partiküllerarası etkileşmeler