GONADAL FARKLILAŞMA Seksüel farklılaşma kompleks bir proçesdir. Bipotansiyel gonadın erkek ya da dişi yönüne farklılaşması, Wolffian kanalların vaza deferens, epididim ve seminal veziküllere, Müllerian kanalların uterus, fallopian tüpler ve vajenin üst kısmına farklılaşması, Eksternal genitalyanın penis ve skrotum veya vajen ve klitorise dönüşümü

GONADAL FARKLILAŞMA İntrauterin 8. haftanın sonuna kadar gonad bipotansiyeldir. İntrauterin dönemde 43-50. güne kadar embriyoda hem Müllerien hem de Wolfian kanalları birarada bulunur. Wolffian kanallar, primitif böbrek için ekskretuar kanallar olarak görev yapar. (mezonefroz) Renal fonksiyonu metanefroz üstlenince ise genital sisteme inkorpore olur.

GONADAL FARKLILAŞMA Müllerian kanallar veya paramezonefrik kanallar çölomik epitelden köken alır. Wolffian kanallara paralel büyür. Eksternal farklılaşmamış genitalya ise bir genital memebrandır. Bu membranın ventral kısmı kloakayı kapatır. 6. Gebelik haftasında kloaka ürogenital ve anal membrana farklılaşır. 8. Gebelik haftasında kloaka anterior ürogenital sinüs ve posterior anorektal kanala farklılaşır.

ERKEK YÖNÜNE FARKLILAŞMA İntrauterin dönemde 43-50. günlerde eğer bir fetusun genetik seksi 46XY ise, Y kromozomun kısa kolunda yer alan SRY geni etkisiyle bipotansiyel gonad testis olarak farklılaşır. Eğer SRY geni yoksa overe farklılaşma gerçekleşir. Müllerian regresyon somatik erkek farklılaşmada ilk adımdır. Sertoli hücrelerinden salgılanan MIF 8. haftada müllerian regresyonu başlatır.

ERKEK YÖNÜNE FARKLILAŞMA 10. Gebelik haftasına kadar Müllerian hücrelerin az bir kısmı ölür, kalanının bölünmesi durur, çevresi bağ dokusuyla kaplanır. Testisteki Leydig hücrelerinden salgılanan testeronla Wolfian yapıları ve eksternal genitalya diferansiye ve stabilize olurken, testesteron, 5  redüktazla genital yada daha aktif metaboliti olan DHT'ye döner. DHT ise ürogenital sinüsten birinci trimestrın sonunda prostat ve dış genital yapıların oluşumunu sağlar.

ERKEK YÖNÜNE FARKLILAŞMA Skrotum embriyolojik yapılar olan genital kabarıklıktan, glans penis çıkıntıdan, penis gövdesi ise kıvrımdan gelişir. İlk 12 haftada testesteron sentezi asıl olarak hCG uyarısı altındadır. İkinci trimestrdan sonra ise fetal pituiter gonadotropinler testesteron yapımından sorumlu olurlar.

DİŞİ YÖNÜNE FARKLILAŞMA 11-12. haftalarda overler gelişir. Dişi fetusta AMH olmadığından direkt olarak Müllerian kanallar gelişir ve Wolffian yapılar regrese olur. Dişi fetusta DHT olmadığından labioscrotal katlantı füzyon olmaz ve klitoris büyümez. 10. gebelik haftasından itibaren eksternal genital yapılar gelişmeye başlar.

DİŞİ YÖNÜNE FARKLILAŞMA Dişi fetusta genitel kabarıklıktan labia major, çıkıntıdan labia minör ve kıvrımdan ise labia minör oluşur. Ürogenital sinüsten erkekte DHT etkisiyle prostat ve prostatik üretra, gelişirken dişi fetusta vajenin alt kısmı oluşur. İntrauterin 12. haftadan sonra labiaskrotal katlantı üzerine testesteronun etkisi yoktur. Bu haftadan sonra dişi fetusu virilize eden bir neden sadece klitorisi büyütür. İntrauterin dönemde kritik virilizasyon dönemi ilk trimestirdir.

Bifid scrotum: Kliteromegali: Mikrofallus: Labioskrotal füzyon: Skrotumun yarık olması Kliteromegali: Yenidoğanda klitoris uzunluğunun 1 cm'den fazla olması Mikrofallus: Yenidoğanda penis uzunluğunun 2,5 cm'den küçük olması Labioskrotal füzyon: Labianın füzyon olması ve görünümünün skrotuma benzemesi Hipospadias: Uretra açıklığının penis ucundan farklı bir yerde bulunması

HERMAFRODİTİZM Bir bireyde genetik, gonadal, fenotipik ve psikolojik seksin birbiriyle olan uyumunun bozulmasıdır. Gerçek hermafroditizmde bir bireyde her iki cinse ait gonad birarada bulunur. Yalancı hermafroditizmde ise bir bireyde sadece bir cinse ait gonad bulunur ancak bireyin genetik ya da gonadal seksi ile dış genital yapı arasında uyumsuzluk bulunur.

TANIM Hipospadiyas ve palpe edilen gonad olmaması Hipospadiyas ve tek taraflı palpe edilen gonad Mikropenis ve palpe edilen gonad olmaması

SINIFLANDIRMA Dişi yalancı hermafroditizm tüm hermafroditizm vakalarının %60-70'ini Erkek yalancı hermafroditizm tüm hermafroditizm vakalarının %20'sini Gerçek hermafroditizm ise tüm hermafroditizm vakalarının %10'unu oluşturur.

DİŞİ YALANCI HERMAFRODİTİZM Etyolojide en sık konjenital adrenal hiperplazi (KAH) bulunur. KAH vakalarının, %95'inden 21 Hidroksilaz enzim eksikliği sorumludur. 3 Beta hidroksidehidrogenaz, 11 Hidroksilaz enzim eksikliği de dişi yalancı hermafroditizm nedenidir.

DİŞİ YALANCI HERMAFRODİTİZM Annenin hamileliğinde androjen ya da projestin içeren ilaç alımı Annede virilizan over ya da adrenal tümör Annede polikistik over hastalığı Plasental aromataz eksikliği Annenin alkol alımı,ilaç kullanımı

DİŞİ YALANCI HERMAFRODİTİZM Etyolojide KAH bulunan hastalarda Kromozomal seks 46 XX, Gonadal seks dişi (iç genital yapı yani uterus, tüpler, overler ve vajenin 1/3 kısmı normal dişi), Dış genital yapı kuşkulu Hiperandrojenizm sadece ürogenital sinüsten gelişen vajen (2/3 alt), labia majör, labia minör ve klitorisi etkiler.

Ancak unutulmamalıdır ki dış genital yapıya bakılarak hastalığın etyolojisi hakkında karar vermek zordur. Dış genital yapıdaki anormallik intrauterin androjene maruz kalma zamanı ve miktarıyla yakından ilişkilidir. Dış genital yapıda basit bir kliteromagaliden, komplet erkek dış genital yapıya kadar her tür anomali görülür.

KLİNİK Ambigius genitalesi olan bir hastada KAH'ı düşündüren klinik bulgular; Büyük fallus Tam veya uygunsuz labiascrotal füzyon Çift taraflı gonad palpe edilmemesi Labia-skrotal bölgede ve meme başlarında hiperpigmentasyon olarak özetlenebilir.

GERÇEK HERMAFRODİTİZM Gonadal farklılaşma hastalığıdır. Hastalarda hem over hem de testiküler doku bulunmaktadır. En sık bir tarafta over bir tarafta testis Ovotestis / testis ya da over, Bilateral ovotestis

ETYOLOJİ Hastaların kromozom yapıları %60 vakada 46 XX iken, geri kalanında şimerizm ve mosaizm saptanır. Hastalığın etyolojisi halen bilinmemektedir.

KLİNİK Hastalarda genelde uterus bulunmakla beraber, o taraftaki gonada göre Müllerian ve Wolffian kanalların gelişimi değişiklik gösterir. Hastalarda genellikle over bulunan tarafta tüpler saptanırken, testis bulunan tarafta vasa deferens vardır. Dış genital yapı fonksiyone testis dokusunun miktarına bağlı olarak dişi, erkek ya da kuşkulu olabilir.

ERKEK YALANCI HERMAFRODİTİZM Kromozomal seksi 46 XY Testis vardır. Müllerien yapılar bulunmaz. Dış genital yapı dişi ya da kuşkuludur. Hastaların ilk trimestrdeki yetersiz androjenleri nedeniyle Wolffian yapılar ve dış genitalya yeterince erkek yapısında gelişmez.

ETYOLOJİ Yetersiz testesteron yapımı 1.20-22 dezmolaz eksikliği, 3 β Hidroksisteroid Dehidrogenaz eksikliği, 17 hidroksilaz, 17-20 liyaz eksikliği, 17 Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz eksikliği 2. Leydig hücre hipoplazisi-apalazisi Karyotip 46 XY, bilateral testisler Sertoli hücreleri sağlam, Müllerien yapılar bulunmaz. Fetal dönemde testesteron sentezi bozuk hem Wolffian yapılar hem de dış genitalya yeterince virilize değildir. Dış genitalya etyoloji için ipucu vermez.

TESTİKÜLER FEMİNİZASYON .Androjenlere periferik yanıtsızlık Parsiyel androjen rezistansı Testiküler feminizasyon sendromu Prevalans, 1/20 000-1/60 000. X’e bağlı resessif geçiş gösterir. Dış genitalya tam dişidir. Primer amenore ya da labialarda kitle ile başvururlar. Olgularda androjen reseptörleri düzeyinde defekt bulunmaktadır. Karyotip 46XY’, Testesteron salınımı normal. Wolffian yapıları hipoplazik ya da yok,Sertoli hücreleri normal, Müllerian yapılar yoktur.

TESTİKÜLER FEMİNİZASYON TANI:Fenotip olarak dişi olan, labialarında ya da inguinal kanalda gonad palpe edilen , Wolffian ve Müllerien yapıları gelişmemiş, kör bir vajinası olan hastalarda düşünülür. Laboratuvarda hastaların serum testesteron düzeyleri normal ya da artmış olarak bulunur. Kesin tanı genital doku fibroblastlarında androjen reseptörlerinin incelenmesiyle konmaktadır.

5 α-REDÜKTAZ EKSİKLİĞİ Hastalık otozomal resessif geçiş gösterir. Bu enzim olmadan DHT yapılamaz ve DHT olmadan ürogenital yapıdan gelişecek olan erkek dış genitalyası ve prostat gelişemez. Hastalarda kromozom yapısı 46 XY, testisler ve iç genital yapı normaldir. Sadece dış genital yapı bozuktur. Bozukluğun derecesi enzim eksikliğinin derecesiyle orantılı olarak normal dişi eksternal genital yapıda olabileceği gibi sadece bir perineoskrotal hipospadiasla da sınırlı olabilir.

ANORMAL GONADAL FARKLILAŞMA 1. Pür gonadal disgenezi 2. Mikst gonadal disgenezi Gonadal disgenezi testis oluşumu sırasındaki anormal determinasyon sonucu ortaya çıkar. Hastalar 46 XY kromozom yapısındadırlar. Hastalığın patogenezi aydınlatılamamıştır. Patogenezde bazı gen anomalileri suçlanmıştır.

ANORMAL GONADAL FARKLILAŞMA Hastalarda bilateral streak gonadlar bulunur. Gonadlar MIF ve testesteron salgılayamazlar. Pür tipinde dişi internal ve eksternal genitalya, uzun boy, seksüel infantilizm ve amenore bulunur. Hastalar normal dişi dış genitalyaları nedeniyle kız olarak yetiştirilirler.

ANORMAL GONADAL FARKLILAŞMA Mikst gonadal disgenezi olgularında ise en sık rastlanılan kromozom yapısı 45 XO/46XY’dir Hastalarda bir tarafta anormal testis, diğer tarafta rudimenter ya da streak gonad bulunur. Dış genital yapı genellikle asimetriktir. İç genitalyada streak gonadın olduğu tarafta uterus ve fallopian tüpler, testis bulunan tarafta uterus bulunmaz ve vasa deferens vardır. Hastalık gerçek hermafroditizmle çok karışırsa da gonadal disgenezi olgularında gonad biyopsisinde germ hücreleri hiçbir zaman bulunmaz.

ANAMNEZ Ailede benzer anamnez, neonatal ölüm, infertilite, akrabalık, inguinal herni ameliyatı, Annenin hamileyken, androjen, danazol, hidantoin, progesteron, alkol kullanımı, Annede virilizasyon olup olmadığı sorulmalıdır. Ailede birden fazla çocuğu olamayan kadın Primer amenora olan kadın

Fizik muayenede unutulmamalıdır ki virilize bir dişinin dış genitalyasıyla, yetersiz virilize bir erkeğin dış genitalyası tamamen aynı olabilir.

FİZİK MUAYENE 1.Palpabl gonad Bilateral gonad:Erkek yalancı hermafroditizm Palpabl gonad olması, gonadın sağlam olduğunu düşündürmemelidir. Gerçek hermafroditizmi olan hastalarda testis bulunan tarafta yine gonad palpe edilebilir. Teorik olarak overlerin palpe edilemediği kabul edilse bile sağlıklı kız çocuklarında da inguinal herni kesesi içinde over bulunabilir.

Fizik muayenede; İnguinal ligamentin altında oval ve mobil bir kitle palpe edilirse aksi ispatlanana kadar testis kabul edilir. (Labia major içinde olsa bile).

FİZİK MUAYENE 2. Fallus uzunluğu; Penis boyu uzatılmış penis olarak pubisten glansın tepesine kadar olan mesafe ölçülerek gerçekleştirilir. 3. Klitoris uzunluğu; Prematürelerde klitorisin göreceli büyük göründüğü unutulmamalıdır. 4. Ürogenital sinüs açıklığı; Üretra açıklığı, glans ucunda, penis gövdesinde ya da perinede olabilir. Vajen açıklığı bir buji yardımıyla denetlenmelidir.

FİZİK MUAYENE 5. Labioscrotal füzyon; Labiaskrotal katlantı füzyon açısından değerlendirilmelidir. 6. Hiperpigmentasyon Bir hastada genital bölgede ve meme başlarında hiperpigmentasyonun varlığı KAH olasılığını kuvvetle düşündürür. 7. Sistemik hastalık varlığı Postnatal hipogliseminin olması, yaşamın 1-2 haftasında görülen tuz kaybı, dehidratasyon ve kusma da adrenokortikal yetmezliği akla getirir.

FİZİK MUAYENE 8. Uterus varlığı Uterus yoksa; fonksiyonel testiküler yapı vardır. Bu hastalarda leydig hücre agenezisi, androjen sentez defektleri ya da androjene direnç düşünülür. Uterus varsa; genotipi dişiyse KAH, androjenlere maruziyet ya da gerçek hermafroditizm düşünülür. 9. Kromozom anomalisi Trisomi 13, 18, Triploidi,13 q delesyonu 10. Anormal vücut oranları Camptomelik displazi 11. Tansiyon ölçümü

LABORATUVAR .Karyotip analizi; Hormon analizleri; 17 Hidroksi progesteron, ACTH, Kortizol, Testesteron hCG uyarı testi;Yeterli yanıt; testis dokusunun ve Leydig hücrelerinin varlığını, testesteron sentez defektinin olmadığını gösterir. Dihidrotestesteron/testesteron oranı artışı 5  redüktaz eksikliğini ekarte ettirir. Testesterona end-organ yanıtı; 25-50 mg testesteron enantantın 3 hafta arayla 4 kez uygulanımı sonucu fallus 2,5 cm uzarsa direnç ekarte edilir.

LABORATUVAR Görüntüleme metodları Ultrasonografi; Uterus varlığı, prostat varlığı ve gonadlar incelenir. MRI; Gonadların en iyi lokalize edildiği görüntüleme metodudur. Sistovajina uretrogram; İç genital organların durumunu belirlemek amacıyla hermafroditizmi olan her hastada çekilmelidir.

TEDAVİ İlk adım hastanın cinsiyet kararıdır. Cinsiyet kararında kromozomal seksin önemi yoktur. Karar, hastanın ileriki hayatta cinsel fonksiyonları ve fertilite yeteneği gözönüne alınarak verilir. Cinsiyet kararında rol oynayan faktörler: a. Kromozomal yapı b. Gonadlar ve iç genital organlar c. Dış genital organlar d. Çocuğun benimsediği cinsel kimlik e. Sosyal etkenler Yenidoğan dişi hermafroditli bebekler, virilizasyonları çok ağır da olsa her zaman dişi olarak yetiştirilir.

TEDAVİ Yenidoğan erkek hermafroditli bebekler ise fallus boyuna göre değerlendirilir. Fallus 1,9 cm’den küçükse ve 3 aylık testesteron tedavisinden sonra 2,5 cm’ye ulaşmıyorsa erkek cinsel kimlik seçilmez. Testiküler feminizasyonlu hastalarda seçilecek cinsel kimlik daima kız olmalıdır. Düzeltme ameliyatları; füzyon açılması tanı anında, kliteroplasti ilk 6 ay içinde ve diğer düzeltme ameliyatları ilk18-36 ayda yapılmalıdır.

TEDAVİ Geç tanı alan olgularda seçilecek kimlik kararı için mutlaka psikiyatrik danışma yapılmalı, Hastanın benimsediği cinsel kimlik belirlenmeli ve cinsiyet kararı ona göre verilmelidir.