TRANSPLANTASYON 2008 Erzurum, Türkiye 15-18 Ekim 2008 ORGAN NAKLİ KURULUŞLARI KOORDİNASYON DERNEĞİ 6. KONGRESİ TRANSPLANTASYON 2008 Erzurum, Türkiye 15-18 Ekim 2008 BÖBREK NAKLİ SONRASI TEKRARLAYAN/REKÜREN GLOMERÜLER HASTALIKLAR Müjdat YENİCESU Prof. Dz. Tbp. Kd. Alb. GATA NEFROLOJİ BD

ESKİ GATA

ÖZ (NATİV) BÖBREKLERDE TANIMLANAN PRİMER GLOMERÜLER HASTALIĞIN TRANSPLANTE BÖBREKTE (ALLOGRAFT) DE GELİŞMESİ SONUCU OLUŞAN HASTALIĞA “TEKRARLAYAN/REKÜREN GLOMERÜLER HASTALIK” DENİR.

GLOMERÜLER HASTALIKLARIN KLİNİK OLARAK KENDİLERİNİ ORTAYA KOYMA ŞEKİLLERİ/KLİNİK PRESENTASYONLARI ASEMPTOMATİK İDRAR BOZUKLUĞU NEFROTİK SENDROM AKUT BÖBREK YETMEZLİĞİ KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ HIZLI İLERLEYEN GLOMERÜLONEFRİT HİPERTANSİYON AKUT NEFRİTİK SENDROM

BÖBREK NAKLİNDEN SONRA GELİŞEN PROTEİNÜRİNİN BAŞLICA NEDENLERİ KRONİK ALLOGRAFT NEFROPATİ (%60) TEKRARLAYAN GLOMERÜLONEFRİT (%15) DE NOVO GLOMERÜLONEFRİT (%10) SIROLIMUS* Diekmann F et al. Influence of sirolimus on proteinuria in de novo kidney transplantation with expanded criteria donors. Nephrol Dial Transplant 22:2316-2321,2007

BÖBREK NAKLİ SONRASI TEKRARLAYAN GLOMERÜLER HASTALIKLAR İLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİNİN ZORLUKLARI Hariharan registry RADR 1999 Total transplant sayısı: 1819 Nativ böbrek biopsisi: 358 (%19.7) FSGS 110 (%31) IgAN 81 (%23) MPGN 28 (%8) MN 12 (%3) SDBY nin nedenini ortaya koyma şansı ? Böbrek biopsi eğilimi? Nakil böbrekte biopsi eğilimi? Kronik allograft nefropati?/De novo GN?/Reküren GN? Hariharan S. “Recurrent and de novo glomerular disease after renal transplantation: A report from renal allograft disease registry (RADR).” Transplantation 1999; 68: 635-641 Briggs JD. “Recurrence of glomerulonephritis following renal transplantation.” Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 564-565

Bbrk Bx veri temeline dayandırılan bilgiler.

ÇOCUK OLGULARDA BU ŞEKİLDE GREFT KAYBI ORANI DAHA YÜKSEKTİR (% 6) BÖBREK NAKİLLİ OLGULARIN %20-40 SİNDE SDBY NİN NEDENİ GLOMERÜLONEFRİTLERDİR*. GLOMERÜLER HASTALIKLARIN NAKİL BÖBREKTE DE TEKRARLAMA RİSKİ (%6-19.4) VARDIR. BU RİSK NAKİL BÖBREK ÖMRÜNÜN UZAMASIYLA ARTIŞ GÖSTERMEKTEDİR. NAKİL BÖBREKTE GLOMERÜLER HASTALIĞIN TEKRARI FONKSİYON KAYBI RİSKİYLE BİRLİKTEDİR (%1.1-4.4)/İLK NAKİLLER İÇİN. ÇOCUK OLGULARDA BU ŞEKİLDE GREFT KAYBI ORANI DAHA YÜKSEKTİR (% 6) Recurrent disease occurs in 6 to 19.4% of all renal transplant recipients and causes graft loss in 1.1 to 4.4% of cases (1) Chadban S: Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol 12: 394–402, 2001 Chadban S. “Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol 2001;12:394-402

Figure 1. Incidence of graft loss: Australia 1979 to 1998, all causes versus recurrent disease. The incidence of graft loss has fallen progressively over the past 20 yr, largely as a result of reductions in loss from acute and chronic rejection. In contrast, graft loss caused by recurrent disease has increased over the same period (P < 0.05), particularly in the 14- to 55-yr recipient age group (E. Briganti and S. Chadban, unpublished data). Chadban S. “Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol 2001;12:394-402

Akut rejeksiyon Kronik rejeksiyon Tekrarlayan hastalık

GÜNÜMÜZDE TEKRARLAYAN GLOMERÜLER HASTALIK NEDENİYLE GREFT KAYBININ GREFT KAYBI NEDENLERİ ARASINDAKİ YERİ ÖLÜM, fonksiyone graft ile KRONİK ALLOGRAFT NEFROPATİ TEKRARLAYAN GLOMERÜLER HASTALIK Briganti EM. “Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis.” N Engl J Med 2002;347:103-109

KÖŞE TAŞI NİTELİĞİNDE BİR KAYIT ÇALIŞMASI Briganti EM. ve ark. “Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis.” N Engl J Med 2002; 347: 103-109 Öz (nativ) ve greft biopsi yapılan 1505 olgu, Tekrarlayan GN nedeniyle PO ilk yılda greft kaybı oranı %0,6, 10. yılda %8,4. Farklı tipte GN lerin tekrarlama oranı, klinik seyir ve greft sağ kalım oranı üzerindeki etkileri farklıdır.

BAŞLICA TEKRARLAMA ÖZELLİĞİ GÖSTEREN PRİMER GLOMERÜLOPATİLER IgA nefropati (IgAN) Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) Hemolitik üremik sendrom (HUS) Fibriller glomerülonefrit

İMMUNGLOBULİN A (IgAN) NEFROPATİSİ VE NAKİL SONRASI TEKRARI/REKÜRENSİ Dünyanın en yaygın görülen GN i, Böbrek nakilli olguların %20 de BY nin primer nedeni IgAN, Moderate segmental mesangial hypercellularity and increased mesangial matrix Immunofluorescence microscopy demonstrating glomerular mesangial staining for immunoglobulin A (IgA) in a patient with IgA nephropathy.

TEKRARLAYAN/REKÜREN IgA NEFROPATİSİ Histolojik veya klinik rekürens oranı literatürde farklılık gösteriyor, 1984 den 2005 e 16 farklı izlem sonucu (olgu sayısı, izlem süresi) IgA nephropathy has a recurrence rate of 26 to 46%, depending on the length of follow-up posttransplantation (1)/Chadban S: Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. Chadban>J Am Soc Nephrol 12: 394–402, 2001 The short-term graft survival in patients with IgA nephropathy is excellent; however, several large retrospective reports have demonstrated that the long-term allograft survival is negatively affected. Chadban>J Am Soc Nephrol 12: 394–402, 2001 Choy BY. “Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation” American Journal of Transplantation 2006; 6:2535-2542.

IgAN NİN TEKRARLAMASI, GREFT DİSFONKSİYONU VE KAYBI TEKRARLAMA ORANI %13-50 (21-58), GRAFT KAYBI %1.3-16 10 YILLIK HESAPLANAN GRAFT KAYBI İNSİDENSİ %9.7. IgAN de reküren hastalık ve greft kaybı riskiyle birlikte greft sağ kalım şansı IgAN dışındaki glomerüler hastalıklar ile nonglomerüler hastalıklarda görülen sağ kalım oranları ile benzerlik gösterir. Primer IgAN zemininde böbrek nakli olan olguların ilk 5 yıllık greft sağ kalım oranları diğer primer hastalıklara sahip nakillilere göre daha iyi, İlk 10 yıl için de greft sağ kalımı sorunsuz, 10 yıldan sonra ise bu avantaj kayboluyor, hatta daha olumsuz bir durum ortaya çıkabiliyor (greft kaybıyla sonuçlanabilen reküren hastalık) Choy BY. “Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation” American Journal of Transplantation 2006; 6:2535-2542.

IgAN NDE TEKRAR/REKÜRENS OLASALIĞINI BELİRLEMEYE YARAYAN BİR ÖN GÖRDÜRÜCÜ VAR MIDIR? DONÖR TİPİ Canlı akraba Kadavra Akraba olmayan canlı LİTERATÜR BİLGİSİ TARTIŞMALI OLMAKLA BİRLİKTE AKRABA DONÖRLERDEN ALINAN GREFTLERDE REKÜRENS ORANININ BİRAZ DAHA FAZLA OLABİLDİĞİNE AİT VERİLER MEVCUT.

Cecka JM: The UNOS renal transplant registry. Clin Transpl 1–18, 2001. 2001 UNOS VERİSİ; 1996-2000 > IgAN, 1200 RTx 3 Yıllık greft sağ kalımı % 91,5 Kadaverik % 85,3 Canlı donör UNOS data for 2001 shows that 1200 renal transplant recipients had IgA nephropathy as their primary diagnosis from 1996 to 2000 (15). The 3-yr graft survival was 91.5% for cadaveric transplants and 85.3% for living donor transplants. These results are comparable to the overall rate of graft survival. Living related donor transplantation has been associated with decreased allograft survival in patients with IgA nephropathy; however, results have differed between studies with regard to this (1,14). There is insufficient data to support the avoidance of living donor transplantation in IgA nephropathy at present. Cecka JM: The UNOS renal transplant registry. Clin Transpl 1–18, 2001.

FAMİLYAL IgAN NDE AKRABA CANLI DONÖR SEÇİMİ NASIL OLMALIDIR? Çok dikkat edilmelidir. Etkilenen aile üyelerinde böbrek yetmezliği gelişme riski çok yüksektir.

İkinci greftte rekürens riski %20-100, İLK GREFTI IgAN SONUCU KAYBEDEN BİR OLGUDA İKİNCİ NAKİL SONRASI GREFT AKIBETİ İLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİ NEDİR? İkinci greftte rekürens riski %20-100, 21-51 aylık bir izlem çalışmasında greft kaybı oranı %60 (Ohmacht ve ark) Eğer ilk nakil sonrası rekürens ve greft kaybı ilk birkaç yıl içinde gerçekleşecek olursa canlıdan böbrek nakli özendirilmemelidir. İlk greft fonksiyonu rekürens nedeniyle 10 yıldan sonra bozulmuş ise ikinci nakil için canlı donör kullanılabilir. Ohmacht C. “Recurrent immunoglobulin A nephropathy after renal transplantation” Transplantation 1997; 64:1493-1496.

IgA BİRİKİMİ BULUNAN BÖBREKLERİN NAKLİYLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİ NEDİR? Ji S ve ark. Clin Transplant 2004;18:536. 83/259 kadaverik nakil Erken akut red oranı %31/%19 Gecikmiş greft fonksiyonu ↑, Proteinüri, hematüri ↑ 1 ve 3. yıl greft sağ kalım oranları benzer. Protokol Bx , IgA birikimi ↓ Prospektif bir çalışma (Ji S. Ve ark. Clin Transplant 2004; 18:536), IgA birikimi gösteren kadaverik böbreklerin takıldığı 83 hasta ile IgA birikimi göstermeyen kadaverik böbreklerin takıldığı 259 hasta izleniyor; hem erken akut rejeksiyon (%31 e karşı %19) hem gecikmiş greft fonksiyonu hem proteinüri ve hematüri oranı IgA birikimli olgularda daha yüksek bulunuyor. Protokol biopsileriyle 45 gün içerisinde IgA birikimi yanısıra proteinüri ve hematüri geriliyor, Artmış akut red ve disfonksiyon oranına rağmen her iki grupta 1 ve 3. yıldaki greft sağ kalım oranları benzer olarak bildiriliyor.

TRANSPLANTE BÖBREKTE REKÜREN IgAN NİN TEDAVİSİ VE ÖNLENMESİ ? TEDEAVİ YAKLAŞIMI PRİMER IgA NEFRİTİ GİBİ Rutin kullanımı destekleyecek çalışma yok.

FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ (FSGS) VE NAKİL BÖBREKTE TEKRARI/REKÜRENS

BRIGANTI REGISTRY; (N Engl J Med 2002;347:103-109) 1505 OLGU, NATİV VE GRAFT BİOPSİLİ 221 OLGU, PRİMER TANI FSGS (%15) 10 YILDA REKÜREN HASTALIK NEDENLİ GREFT KAYBI ORANI % 12,7 FSGS recurs in 20 to 30% of first renal transplants and results in graft loss in approximately 40 to 50% of cases. recurrence in renal allograft occurs in approximately 30% of cases (2). Jungraithmayr TC, Bulla M, Dippell J, Greiner C, Griebel M, Leichter HE, Plank C, Tonshoff B, Weber LT, Zimmerhackl LB; German MMF Study Group: Primary focal segmental glomerulosclerosis— Long-term outcome after pediatric renal transplantation. Pediatr Transplant 9: 226–231, 2005 It should be noted that the relative risk of early graft loss because of recurrent disease is increased three-fold in pediatric patients with FSGS (2). Pediatr Transplant 9: 226–231, 2005.

PEDİATRİK NAKİLLİ OLGULAR (NAPRTCS); Primer tanı; FSGS (% 11,6)/AA Tekrarlama oranı % 20-30 Greft kaybı oranı % 40-50 5 yıllık greft sağ kalımı Kadaverik %69 Canlı donör %60 Data from the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) demonstrated that 11.6% of pediatric renal transplant recipients had FSGS as their primary diagnosis (6). Five-year graft survival for cadaveric and living donor transplants was substantially less with FSGS at 69% and 60%, respectively, compared with those without FSGS at 82% and 67%. The advantage of living donor transplantation over cadaveric was lost with FSGS. Data from the USRDS showed a similar effect in adult transplants, with a narrowing in the advantage of living donor transplants over cadaveric (7). In addition, they found that, although FSGS was a more frequent diagnosis in African-American recipients, white recipients had a greater RR of graft loss, 2.38 compared with 1.29. This risk was further increased if white recipients received a kidney from an African-American donor. Jungraithmayr TC, Bulla M, Dippell J, Greiner C, Griebel M, Leichter HE, Plank C, Tonshoff B, Weber LT, Zimmerhackl LB; German MMF Study Group: Primary focal segmental glomerulosclerosis—Long-term outcome after pediatric renal transplantation. Pediatr Transplant 9: 226–231, 2005

TEKRARLAYAN PRİMER FSGS KLİNİK ÖZELLİKLERİ HETEROJEN BİR HASTALIK CİDDİ PROTEİNÜRİ (nefrotik düzey) (erken dönem, genellikle naklin ilk yılında) HİPERTANSİYON GREFT DİSFONKSİYONU (*) TANI TRANSPLANT BÖBREK BİOPSİSİ (*) Anlaşılamayan nedenlerle nakilden sonraki ilk haftada ABY gelişir, akut red atağı yaşama şansları daha fazladır ve bu olgularda greft kaybı progressif glomerülosklerozdan çok akut redden dolayıdır. Kidney podocytes and their slit diaphragms form the final barrier against urinary protein loss. This explains why podocyte injury is typically associated with nephrotic syndrome. The reader’s attention is directed to a comprehensive review of FSGS by Vincenti et al., which explores the recent advances in the genetic mutations that effect the slit diaphragm and cause proteinuria as well as demonstrating the heterogeneity of the idiopathic form of FSGS (5). Patients with familial FSGS generally are at low risk of developing recurrent disease. While numerous mutations in genes encoding proteins of the slit diaphragm, mutations in NPHS2, the gene that encodes podocin, have been described in greatest detail (6). Patients with sporadic FSGS who have mutations in NPHS2 are at high risk of developing recurrent glomerular disease posttransplantation (7). 5. Vincenti F, Ghiggeri GM: New insights into the pathogenesis and the therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant 5: 1179–1185, 2005 6. Bertelli R, Ginevri F, Caridi G, Dagnino M, Sandrini S, Di Duca M, Sanna-Cherchi S, Scolari F, Neri TM, Murer L, Massella L, Basile G, Rizzoni G, Perfumo F, Ghiggeri GM: Recurrence of focal segmental glomerulosclerosis after renal transplantation in patients with mutations of podocin. Am J Kidney Dis 41: 1314–1321, 2003. Billing H, Muller D, Ruf R, Lichtenberger A, Hildebrandt F, August C, Querfeld U, Haffner D: NPHS2 mutation associated with recurrence of proteinuria after transplantation. Pediatr Nephrol 19: 561–564, 2004. Greft disfonksiyonu Proteinüri (>1g/gün) EM; Foot proçes füzyonu IM; Fokal ve segmental glomerüloskleroz

TEKRARLAYAN pFSGS PATOGENEZİ Permeabilite (FSGS) faktörü (hızlı rekürens, plasmaferez, immunadsorpsiyon), bir nonIg MW 30-50 kD Savin ve ark. N Engl J Med 1996; 334:878-883 Dall’Amico ve ark. Am J Kidney Dis 1999; 34:1048-1055 B7-1 kostimülatör proteinlerin rolü Reiser J ve ark: Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome. J Clin Invest 113: 1390–1397, 2004 Plazmada normalde mevcut bir inhibitör faktörün yokluğu veya kaybolması Sharma ve ark. Kidney Int 2000;58: 1973-1979 Coward ve ark. J Am Soc Nephrol 2005; 16:629-637 Podositlerin rolü (podocin, nephrin, -actinin 4 defekti) Vincenti F, Ghiggeri GM: New insights into the pathogenesis and the therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant 5: 1179–1185, 2005 Glomerüler permeabilite değişikliğinin altında yatan ilave yeni bir permeabilan faktörün varlığından çok normalde plazmada mevcut bir inhibitör faktörün yokluğu veya kaybolması söz konusu ve sorumludur deniyor. Slit diafram proteinleri podocin, nephrin, alfa actinin 4 ve CD2AP nin edinsel veya konjenital defekti/pFSGS olgularının %15 de bildirilmiştir. Perhaps the best evidence supporting the role of a humoral factor in the pathogenesis of FSGS is the frequent detection of proteinuria within hours of transplantation in anephric recipients. Despite the fact that it has been almost a decade since a permeability factor was described in patients with recurrent FSGS, the precise nature of the protein remains elusive. This permeability factor is known to be a protein of between 30 and 50 kD. Studies continue to show that the factor induces proteinuria in a variety of experimental models (4)/Ghiggeri GM, Artero M, Carraro M, Candiano G, Musante L, Bruschi M, Zennaro C, Ginevri F, Caridi G, Faccini L, Perfumo F, Gusmano R: Glomerular albumin permeability as an in vitro model for characterizing the mechanism of focal glomerulosclerosis and predicting posttransplant recurrence. Pediatr Transplant 8: 339–343, 2004.

pFSGS UN NAKİL BÖBREKTE TEKRARININ ÖN GÖRDÜRÜCÜLERİ Primer hastalığın genç yaşta (<20) gelişmesi pFSGS in hızlı seyirli olması Tanıdan SDBY ne varış süresi <3 yıl Kendi hasta böbreğinde mesengial hipersellülarite varlığı Hasta beyaz/Donör AA Önceki nakil böbreğinde rekürens, greft kaybı hikayesi NPHS2 geninde mutasyonla karekterize sporadik pFSGS olgularında nakil sonrası tekrar riski YÜKSEK. Because of the high incidence of recurrent disease, it was previously thought that patients with FSGS should not receive kidneys from living donors. However, it has now been reported that kidneys from living donors are associated with better allograft survival rates as compared with cadaveric transplants in (non-black) patients with FSGS (3) Huang K, Ferris ME, Andreoni KA, Gipson DS: The differential effect of race among pediatric kidney transplant recipients with focal segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 43: 1082–1090, 2004.

NAKİL SONRASI İLK YILDA FSGS TEKRARI GÖSTEREN OLGULARIN GREFT FONKSİYONLARINI HIZLA KAYBETME OLASALIKLARI ÇOK YÜKSEKTİR (>%80), TAKİBEDEN NAKİLLERDE DE AYNİ RİSK YÜKSEK OLARAK VARDIR. BU NEDENLE İLK GREFTİNİ HIZLI BİR BİÇİMDE KAYBEDEN OLGULARDA CANLI DONÖRDEN BÖBREK NAKLİ SAKINILMALIDIR:

REKÜREN pFSGS TEDAVİSİ Dolaşımdaki toksinin (permeabilite faktörü) uzaklaştırılması Plazmaferez (preop, periop, postop, kısa süreli, uzun süreli) Protein adsorbsiyonu Siklofosfamid Siklosporin Sirolimus de novo/reküren FSGS pFSGS de tedavi (paradoks gibi), Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:109-116 Meclofenamate (NSAID) IVIG Anlamlı hipogammaglobulinemi Viral PCR pozitifliği Rituximab (N Engl J Med 2006; 354:1961-1963) ALA ve anti-IL2 reseptör antikorları (*) Tx ile ilgili anekdotal raporlar vardır. IVIG (400mg/kg/gün, 5 gün+3. haftada tek doz tekrar.

REKÜREN pFSGS TEDAVİSİ PLAZMAFEREZ, SEÇKİN TEDAVİ Olguların % 50 sinde başarılı Çocuk hastalarda daha etkili Erken başlanılması önemli Vincenti F, Ghiggeri GM: New insights into the pathogenesis and the therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant 5: 1179–1185, 2005. YÜKSEK DOZ SİKLOSPORİN (*) Raafat RH ve ark.: High-dose oral cyclosporin therapy for recurrent focal segmental glomerulosclerosis in children. Am J Kidney Dis 44: 50–56, 2004 16 pediatrik hasta, tekrarlayan FSGS 6-25 mg/kg, siklosporin 13 olgu remisyon (%81) 11 olgu tam, 2 olgu kısmi remisyon. Plasmapheresis is the treatment of choice for recurrent FSGS and is successful in approximately 50% of cases (5). It has been suggested that high-dose cyclosporine may also have utility in treating established recurrent FSGS. In a study of 16 pediatric patients with recurrent FSGS, 13 patients (81%) achieved remission (9). Remission was complete in 11 patients and partial in 2 patients. The cyclosporine dose necessary for inducing remission ranged from 6 to 25 mg/kg per d.

pFSGS NEDENLİ SDBY OLGULARINDA DONÖR SEÇİMİ ERİŞKİNDE İLK NAKİLDE, CANLI AKRABA DONÖRLERDEN ESKİDEN OLDUĞU GİBİ ÇEKİNİLMEMEKTE KULLANILMAKTADIR. HETEROZİGOT PODOCİN (NPHS2) MUTASYONU BULUNAN DONÖRLERİN BÖBREKLERİ KULLANILMAMALIDIR. İLK NAKİL SONRASI GREFT REKÜRENS NEDENİYLE HIZLA KAYBEDİLMİŞ İSE HEM UYGUN BİR SÜRE BEKLENİLMELİ HEM CANLI DONÖR TERCİH EDİLMEMELİDİR.

BÖBREK NAKLİ SONRASI MEMBRANOPROLİFERATİF (MESENGİOKAPİLLER) GLOMERÜLONEFRİT TEKRARI/REKÜRENSİ Diffuse, global endocapillary proliferation with extensive glomerular basement membrane (GBM) splitting in MPGN type I (Jones silver stain).

MPGN İdiopatik form (8-30 yaş), EM tip 1, 2, 3 Tip I MPGN (subendotelyal ve mesengial birikim vardır) İdiopatik formu nadir Sekonder form HCV ± mix kriyoglobulinemi, Mix kriyoglobulinemi SBE SLE HBV Tip II MPGN (dense-deposit hastalığı)

NAKİL SONRASI YÜKSEK REKÜRENS ORANINA SAHİPTİR. TİP I VE TİP II MPGN NAKİL SONRASI YÜKSEK REKÜRENS ORANINA SAHİPTİR. TİP I MPGN REKÜRENS ORANI %20-50 Proteinüri, greft disfonksiyonu RİSK FAKTÖRLERİ HLA-B8, DR3 CANLI AKRABA DONÖR İLK GREFTTE REKÜRENS İLK GREFTTE REKÜRENS OLDUYSA İKİNCİ GREFTİN REKÜRENS SONUCU KAYBI ORANI DAHA YÜKSEK %80 İLK NAKİLDE REKÜRENSE BAĞLI 10 YILLIK GREFT KAYBI ORANI %15

REKÜRENSE BAĞLI GREFT KAYIP ORANI İLK NAKİLDE 5 YILDAN SONRA %15-30 TİP II MPGN İLK NAKİL SONRASI REKÜRENS ORANI DAHA YÜKSEKTİR %80-100 Nakilden sonraki ilk yılda nonnefrotik düzeyde proteinüri, renal fonksiyonda yavaş gerileme REKÜRENSE BAĞLI GREFT KAYIP ORANI İLK NAKİLDE 5 YILDAN SONRA %15-30

(Subepitelyal ve subendotelyal birikim) TİP III MPGN (Tip I Varyantı) (Subepitelyal ve subendotelyal birikim) NAKİL SONRASI REKÜRENS ORANLARIYLA İLGİLİ OLARAK YETERLİ VERİ YOK.

REKÜREN MPGN İN ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİYLE İLGİLİ ETKİN BİR METOD HENÜZ TANIMLANMAMIŞTIR. SEKONDER MPGN LERDE SEBEBE YÖNELİK TEDAVİ NAKİL SONRASI REKÜRENS OLASALIĞINI AZALTIR.

BÖBREK NAKLİ SONRASI MEMBRANÖZ NEFROPATİ (MN) TEKRARI/REKÜRENSİ

İDİOPATİK MN BÖBREK NAKLİ SONRASI REKÜRENS ORANI %10-30 NEFROTİK DÜZEYDE PROTEİNÜRİ ORTALAMA BAŞLANGIÇ ZAMANI NAKİL SONRASI YAKLAŞIK 10. AY Podosit hücre membranında eksprese olan bir protein neutral endopeptidase, fetusta ciddi MN neden olur. Briganti ve ark nın registry de 1505 biopsinin 81 hasta MN tanısı alıyor, 10 yılda reküren MN e bağlı greft kaybı oranı %12.5

MEMBRANÖZ NEFROPATİ TEKRARININ ÖNGÖRDÜRÜCÜLERİ VAR MIDIR? NÖTRAL ENDOPEPTİDAZA KARŞI ANTİKORLAR TEKRARLAYAN MN DE 10 YIL SONRA GREFT KAYBI ORANI %10-15

TEKRARLAYAN İMN DE TEDAVİ SİKLOSPORİN VE MMF TEKRARLAYAN İMN DE ETKİSİZ. TAKROLİMUS VE SİKLOFOSFAMİD ETKİSİZ. SEKONDER MN Viral infeksiyon, malignite Sebebe yönelik tedavi rekürensi azaltabilir.

DE NOVO MEMBRANÖZ NEFROPATİ TRANSPLANTE BÖBREKTE MN REKÜREN OLMAKTAN ÇOK DE NOVO HASTALIKTIR. KÜMÜLATİF İNSİDENSİ ZAMANLA ARTAR (8 yılda %5.3) KRONİK REJEKSİYON İLİŞKİSİ Proteinürinin ortaya çıkış zamanı reküren MN e göre daha geç (18-21 ay) Proteinüri 1/3 olguda nonnefrotik düzeyde De novo MN sonucu greft kaybı olasalığı %50 ETKİN TEDAVİ ?

NAKİL BÖBREKTE TTP-HUS TEKRARI Nakil böbrekte HUS rekürens oranı %25-50 (?) Trombotik mikroanjiopati (vasküler red, kalsineurin toksisitesi) Atipik (nondiareal) HUS un tekrar şansı daha yüksek, HUS gelişen yaşı ileri olgularda rekürens daha fazla, Kısa sürede SDBY gelişenlerde rekürens daha fazla, Canlı akraba donörü kullanılırsa rekürens daha fazla Nefrektomi uygulananlarda rekürens daha az Greft kaybı oranı %10-50

NAKİL BÖBREKTE DE NOVO HUS Erken siklosporin toksisitesi Akut vasküler red OKT3 (yüksek doz kullanıldığında) Tacrolimus Sirolimus/Siklosporin kombinasyonu Valasiklovir HIV, parvovirus B19, CMV İdiopatik TTP (ADAMTS13) De novo HUS sistemik tutulumlu olabileceği gibi sadece böbreğe sınırlı da olabilir.

NAKİL BÖBREKTE TTP-HUS TEKRARI İÇİN KORUMA VE TEDAVİ Düşük doz aspirin Dipiridamol Siklosporin ve ALS dikkatle kullanılmalı TEDAVİ Eğer Cs kullanılıyorsa hemen doz %50 azaltılmalı Plasma değişimi

NAKİL BÖBREKTE DİABETİK NEFROPATİNİN TEKRARI OLGULARIN HEPSİNDE (PANKREAS VEYA ADACIK NAKLİ YAPILANLAR HARİÇ) REKÜRENS VARDIR. BAZAL MEMBRAN KALINLAŞMASI VE MESANGİAL GENİŞLEME 2 YIL AA VE EA ÜN HYALİNİZASYONU 4 YIL PROTEİNÜRİ 4-7 YIL BÖBREK YETMEZLİĞİ 5-8 YIL SDBY >8 YIL Blouse ve ark. N Engl J Med 321;80: 1989 Hariharan Ve ark. Transplantation 62;632:1996 UpToDate 14.2

DİKKAT! NAKİL BÖBREKTE DN NİN KLASİK NODÜLER LEZYONLARI NADİR OLARAK GÖRÜLÜR.

NAKİL BÖBREKTE TEKRAR EDEN VEYA DE NOVO OLARAK GELİŞEN DİABETİK NEFROPATİNİN ÖNLENMESİ SIKI GLİSEMİK KONTROL PANKREAS NAKLİ Böbrek pankreas kombine Böbrek nakli sonrası ADEI ve ARB ?

41 ALPORT OLGUSUNUN GERİYE YÖNELİK DEĞERLENDİRMESİ (Byrne MC ve ark.: Renal transplant in patients with Alport’s syndrome. Am J Kidney Dis 39: 769–775, 2002) 1, 5 ve 10 yıllık greft ve hasta sağ kalımı genel değerlerle benzer, 28 tx böbrek biopsisinin %14 de lineer GBM IgG birikimi saptanmış, Sadece bir olgu da Anti-GBM hastalığı gelişmiş.

NAKİL BÖBREKTE DE NOVO ANTİ-GBM ANTİKOR HASTALIĞI Herediter nefrit (Alport sendromu) varlığında nakil sonrası, Gelişme sıklığı %3-4, erkek olgular Nakilden sonraki ilk yıl veya birkaç yıl, Anti-GBM antikorları yüksek, Plazmaferez+siklofosfamide sınırlı yanıt İkinci nakilde rekürens şansı yüksek It is unclear why only some patients develop anti-GBM antibody disease after transplantation. One possibility is that the type of genetic defect in the COL4A5 gene plays an important role [8]. The risk appears to be greatest in patients with COL4A5 mutations that prevent synthesis of the alpha-5(IV) chain [7,63,65].

ANCA POZİTİF GN LERDE NAKİL SONRASI HASTALIK TEKRARI WEGENER GRANÜLOMATOZU MİKROSKOPİK POLİANJİTİS İDİOPATİK NEKROTİZAN KRESENTİK GN SDBY NAchman ve ark. 127 hastalık bir vaskülit serisi 4-89 aylık takipte tekrar oranı %17 bulunmuş. Kidney Int 1999; 56: 1544-1550. Briganti ve ark ları ise 10 yıllık greft kaybı insidensini %7.7 olarak bildirmiştir. TEKRAR VE KAYIP %17, %7.7 BÖBREK NAKLİ

ANCA POZİTİF GN/PAUCI-IMMUNE KRESENTİK GN LERDE NAKİL SONRASI HASTALIĞIN TEKRARI İLE İLGİLİ BİR ÖN GÖRDÜRÜCÜ ? ANCA POZİTİF GN LERDE NAKİL SONRASI TEKRAR EDEN HASTALIK TEDAVİSİ SİKLOFOSFAMİD PLAZMAFEREZ+SİKLOFOSFAMİD IVIG Am J Kidney Dis 2003; 42:E2-E6 Transplantation 1997; 63: 1273-1277 Kidney Int 1999; 56: 1544-1550

NAKİL BÖBREKTE ANTİ-GBM HASTALIK TEKRARI Anti-GBM antikorları varlığında nakil yapılırsa histolojik rekürens %50, Serumda 12 aylık bir süre Anti-GBM antikor yokluğu sonrasında nakil yapılırsa klinik rekürens çok nadir. Rekürens varsa pulse steroid+plazmaferez+siklofosfamid yanıtı iyi.

NAKİL BÖBREKTE SLE TEKRARI Klinik olarak anlamlı reküren hastalık %2-9 Tekrarın görüldüğü ortalama yıl (3,1) 3 yıl greft sürvi (UNOS registry) Kadaverik nakil>%84,7 Canlı donör>%76,6 Nakil öncesi en az 6-9 aylık remisyon dönemi Rekürens ön gördürücüsü belirlenememiş Reküren SLE GN de MMF etkili Cecka JM: The UNOS renal transplant registry. Clin Transpl 1–18, 2001 Bu registry 2001 de yayınlanıyor, 1996 dan 2000 e primer SLE tanısı ile 762 olguya nakil yapılıyor. Kadavra kullanılmış ise 3 yıllık greft sürvi %84,7, canlı donör kullanılmış ise %76,6 bulunuyor. Uzun dönem hasta ve greft sağ kalımı bakımından primer hastalık olarak menfi yönde etkili. Göral S. ve ark. Transplantation 2003; 75:651-656 Moroni ve ark. Am J Kidney Dis 2005; 45: 903-911 Cecka JM: The UNOS renal transplant registry. Clin Transpl 1–18, 2001

YENİ GATA