Dr. Oğuz Reşat SİPAHİ 29 Ocak 2002 ONKOJENİK VİRÜSLER Dr. Oğuz Reşat SİPAHİ 29 Ocak 2002

NEOPLAZİ-KANSER Kardiyovasküler sebeplerden sonra 2. ölüm sebebi ABD’de yılda 1.360.000 yeni tanı, 555.000 ölüm Yaş, cinsiyet, heredite, coğrafi ve çevresel faktörler, iş, cinsellik, diyet, virüsler, bakteriler ... Erkek insidans prostat, akciğer, kolon Erkek mortalite akciğer, prostat, lösemi-lenfoma/ kolon Kadın insidans göğüs, akciğer, kolon Kadın mortalite akciğer, göğüs, kolon Harrison’s Principles of Medicine, 1998, 14. Basım, 493

ONKOJENİK VİRÜSLER Hücre çoğalmasını indükleyen ya da ölümünü azaltan protein üretenler (HTLV-1, EBV, HPV, HBV, HHV-8) Hücre yıkımını ve dolayısıyla yapımını arttırarak (HBV ve HCV) İmmün supresyona neden olarak (HIV) Hücresel DNA’ya integre olarak (HBV, HPV, HIV, HTLV-1) Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

EBV-1 En başarılı insan virüslerinden (%90) Gp350-CD21 Persistanstan B lenfositler sorumlu pBCRF IL-10’a homologdur Latent virüslerle enfekte hücrelerde 100 genden 10’u aktiftir. Nazofarinks kanseri (%100), Burkitt Lenfoma %90, t(8-14, 2, 22), HH (%40-60), Lenfoproliferatif Hastalık, HIV+’lerde NHL, tx hastalarında sarkomlar NEJM, 2000, 343:481

EBV-2 EBNA-2 cyclin D ve src ailesini transaktive eder.* EBNA-1 gen rearranjmanını indükler. (Burkitt) LMP-1 Aktif CD40 ve CD30 reseptörü gibi iş görür* (HH), TNF-r ilişkili proteinlere (TRAF1-2-5) bağlanarak, NF-kB aktivasyonu. C-jun** LMP-2 tirozin kinazı inhibe eder.* EBER apoptozu inhibe edebilir.* X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık: SLAM (signaling lymphocyte activation molecule)* *NEJM, 2000, 343:481 **Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301

EBV-3 + - EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3 LMP-1 LMP-2 EBER Kanser tipi Burkitt lenfoma Nazofarinks kanseri, HH, T hücreli lenfoma Lenfoproliferatif hastalık, X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık, IMN Sağlıklı taşıyıcı NEJM, 2000, 343:481

HBV ve HCV HBsAg+ HCC için 100 kat risk. Onkoprotein kodlamaz. WCHV- PDCHV-HBV ve x geni X gen ürünü p53’ün DNA’ye sekans spesifik bağlanmasını ve transkripsiyonel aktivitesini engeller Rastgele integrasyon mutageneze neden olabilir HCV’nin NS4 bölgesi (helikaz ve proteaz) transforme edici özelliğe sahiptir. Tedavi riski azaltır. Esas sebep artmış hücre yıkımı ve yapımıdır. Lancet, 1999, 353:1253

İPV Zarfsız, çift iplikçikli DNA virüsü, 7900 bp Epitel hücrelerini enfekte eder. Serviks kanseri (16, 18, 31, 33, 35, 51), oral ve ano-genital kanserlerle ilişkili “Epidermodysplasia verruciformis”-HPV 5 ve 8 6 erken, iki geç protein kodlarlar. E2’ye ait ORF’yi inaktive ederek integrasyon önemli, E’, E5, E6 ve E7 önemli E5 çoğu serviks kanseri hücresinde yok olmuştur. *Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301

İPV-E6 E6AP, p53, ERC 55 (Ca bp), hDLG, paksillin, interferon düzenleyici faktor-3, bak, E6TP-1 Hücresel ölümsüzlüğe neden olur, E6+E6AP p53 yıkımına neden olur Antiapoptotik etki ve kromozomal destabilizasyon Yabancı DNA integrasyonu ve mutagenezde artma Telomeraz aktivitesi İnterferon ß mRNA’sının üretimini ve p 16’yı inhibe eder, bak yıkımını arttırır Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İPV-E7 pRb, Histon kinaz 1, TATA box binding protein, cyclin E, ATPaz, c-jun, p48, Mi2 histon deasetilaz Hücreleri ölümsüzlüğe neden olur. pRb’ye bağlanarak fosfor ekler, E2F serbestleştirir Cyclin E ve A’yı inhibe eder. P53’ü sağlam hücrelerde apoptozu indükler, p53’ü bozuk hücrelerde inhibe eder. Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İPV-E7 (2) p27 ve p21’i inhibe ederler. Yabancı DNA integrasyonu ve mutagenezde artma p48 üzerinden interferon üretimini azaltır Hücrede E6 ile birlikte bulunursa, E6’nın p16’yı inhibisyonunu engeller. Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İTLV-1 Zarflı, 60-90 nm boyunda çift + iplikçikli RNA virusları ATL (%2-5 risk) ve tropikal spastik parezi İntegrasyon rastgele, onkogene yakın değil Viral onkogen içermez tax viral LTR’yi ve bazı insan genlerini aktive eder. IL-2, IL-2r, GM-CSF, TNF alpha, c-myc, c-fos, c-jun ekspresyonunu arttırır, CDK-p16 kompleksini, DNA tamir enzimlerini inhibe eder. Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İHV8 (1) Çift sarmallı DNA içeren zarflı bir virüs, 143.000 bp,* Normal popülasyonda %10-20 +** Kaposi sarkomu,HIV ile ilişkli Castleman hastalığı ve Plevral Efüzyon Lenfoması Kaposi Sarkomu HIV+lerde 20.000 kez artar, HIV ile ilişkili kaposi sarkomlarının %95’i homoseksüellerde görülür. Risk 7-15 kat daha fazladır.* *Mandell, 2001, 5. ed, 1618 **Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301

İHV8 (2) Neredeyse tüm kaposi sarkomu dokuları (endemik form dahil) PZR ile HHV8DNA+* HHV-8 bir cyclin d homoloğu, bir potansiyel süper antijen, bir bcl-2 homoloğu, Il-6 ve 17 analogları ve iki farklı kemokin reseptör analoğu kodlar.** K1 ORF’si HVS’nin STP ve TIP proteinlerine benzer bir protein kodlayarak Ras yolunu ve NK-kappaB’yi aktive eder.** *Mandell, 2001, 5. ed, 1618 **Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301