REKTUM KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ Dr. Ethem Nezih Oral Gaziantep 2003

REKTUM KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ Adjuvan tedavi modelleri Postop RT Preop RT Postop KTRT Preop KTRT Sfinkter koruyucu yaklaşımlar Lokal eksizyon ve adjuvan tedavi APR planlanan hastalarda preop adjuvan tedavi ve LAR + KAA

REKTUM KANSERİNDE CERRAHİYE ADJUVAN TEDAVİ GEREKLİ Mİ?

Rektum Kanserinde Cerrahi Sonuçları Küratif cerrahi sonrası lokal nüks oranları; T1-2 No % 10 T1 N1 – T3 No % 15 - 35 T3-4 N1-2 % 45 - 65 Lokal nükslerin % 80’i ilk 2 yılda ortaya çıkar.

Adjuvan Tedavinin Amaçları Lokal kontrolu arttırmak Hastalıksız sağkalım süresini arttırmak Genel sağkalım süresini arttırmak Sfinkterin korunması Kolostomisiz geçen süreyi arttırmak

POSTOPERATİF RADYOTERAPİ

Postoperatif RT AVANTAJLARI DEZAVANTAJLARI Patolojik evrenin bilinmesi Yüksek riskli alanların saptanması, klip konabilmesi İnce barsakların cerrahi olarak yerinin değiştirilebilip ışın sahasından çıkartılabilmesi DEZAVANTAJLARI Hipoksik bir ortam varlığı Post-op yapışıklıklar nedeniyle ince barsak hasarının fazla olması APR sonrası perineal skarın saha içine alınması ve sahanın büyümesi

Postop RT vs Cerrahi Danimarka GITSG NSABP R-01 Hollanda MRC Çalışma Hasta sayısı Tedavi Lokal nüks % Sağkalım % Danimarka 494 45-50 Gy (s) C 6 9 - GITSG 108 40-48 Gy 20 24 43 27 NSABP R-01 368 46-47 Gy 16 25** 41 Hollanda 172 50 Gy 33 45 57 MRC 469 40 Gy 21 34**

Lokal kontrol oranı iki çalışmada anlamlıdır. Postop RT vs Cerrahi SONUÇ Lokal kontrol oranı iki çalışmada anlamlıdır. Sağkalım avantajı gösterilememiştir.

PREOPERATİF RADYOTERAPİ

Preoperatif RT DEZAVANTAJLARI Hücre ekilmesinin önlenmesi Oksijenlenmenin iyi olması Tümör hacminin küçültülüp rezektabilitenin artması İnce barsak komplikasyonlarının az olması Sfinkter koruma olanağının artması DEZAVANTAJLARI Erken evre veya metastatik tümörlerin gereksiz tedavisi Cerrahi girişimin gecikmesi Postop perineal komplikasyonların artması

Hasta sayısı Tedavi Lokal nüks % Sağkalım % Çalışma Hasta sayısı Tedavi Lokal nüks % Sağkalım % Toronto 60 65 1x500 C - 35 MRC 277 272 275 10x200 45 47 43 50 53 57 VASAG I 302 301 10-13x200 29 40 32 VASAG II 180 181 18x175 EORTC 231 228 15x230 22 34** Norveç 155 145 17 24 58 Manchester 143 141 5x400 13 37** Stockholm I 424 425 5x500 14 28** 36 Stockholm II 285 10 23** İngiliz Rektum Kanseri Grubu 239 3x500 24** 39 İsveç Rektum Kanseri Grubu 553 557 12 27** 48** Hollanda 897 908 C (TME) 2.4 8.2** 41 42

Tüm serilerde düşük veya orta doz RT kullanılmıştır. Preoperatif RT Tüm serilerde düşük veya orta doz RT kullanılmıştır. Tüm serilerde lokal kontrol artmış ancak 7 seride istatistik fark saptanmıştır. Alt grup analizler dışında sadece bir seride sağkalım avantajı bildirilmiştir.

Preoperatif RT İsveç çalışması (1997) Lokal nüks % Sağkalım % (5 yıl) Rezeke edilebilir T1 ve T3 1110 hasta RT şeması 25 Gy / 5 fx / 1 hafta Lokal nüks % Sağkalım % (5 yıl) Preop RT 12 58 P< 0.001 P< 0.04 Cerrahi 27 48

Hollanda çalışması ( 2001-2) Preoperatif RT Hollanda çalışması ( 2001-2) Rezeke edilebilir T1 ve T3 1805 hasta RT şeması 25 Gy / 5 fx / 1 hafta Lokal nüks % Sağkalım % (2 yıl) Preop RT 2 82 P< 0.001 P=0.84 Cerrahi (TME) 8 82

(Lokal nüks ve cerrahi sınır yakınlığının ilişkisi) Preoperatif RT Hollanda çalışması ( 2003) (Lokal nüks ve cerrahi sınır yakınlığının ilişkisi) TME RT+TME >2mm 5.8 0.9 0.0001 1-2 mm 14.9 0 0.02 1 mm 16.4 9.3 0.08 + post –RT 17.3 - post –RT 15.7 TOTAL 8.4 2.1 0.001

Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003) Preoperatif RT Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003) T2-3 Nx M0 (EUS) EBRT EBRT (39 Gy / 13 fx / 17 gün) (39 Gy / 13 fx / 17 gün) + Endokaviter boost (85 Gy / 3 fx / 21 gün) Cerrahi Cerrahi

Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003) Preoperatif RT Lyon R96-02 çalışması (ASTRO 2003) EBRT(43) EBRT + boost(45) uT2 12 10 uT3 31 35 pT0N0 3 8 Sfinkter korunması 19 (% 44) 34 (% 76) p=0.004

Preoperatif RT T3-4 Nx M0 Polonya çalışması (ASTRO 2003) İntramural distal yayılımda RT şemasının rolü T3-4 Nx M0 RT KTRT (25 Gy / 5 fx / 5 gün) (50.4 Gy / 30 fx / 6 hafta) (5 FU+ FA 2 kür) Erken Cerrahi Geç Cerrahi

Polonya çalışması (ASTRO 2003) Preoperatif RT Polonya çalışması (ASTRO 2003) Kısa RT KTRT (124) (117) Distal sınır (+) % 3 % 0 ns Medyan distal yayılım 2 mm (0-24) 1 mm (0-15) 0.07 > 10 mm distal yayılım % 12 % 3 0.006

LİTERATÜR BAŞLIĞI KOPYA

Preop RT vs Cerrahi Metaanaliz Sonuçları 14 randomize çalışma (2000) 6426 vaka Mortalite oranı p = 0.03 Kansere bağlı mortalite p < 0.001 Lokal nüks p < 0.001 Uzak metastaz p = 0.54 Pre-op RT grubunda sonuçlar daha üstün bulunmuştur.

Preop RT vs Cerrahi Metaanaliz Sonuçları Komplikasyonlar Sepsis p = 0.001 Genel post-op komp p = 0.001 Post-op mortalite p = 0.22 Komplikasyon oranları pre-op RT grubunda daha fazla gözlenmiştir.

PREOP RT ??? POSTOP RT ???

Preop vs Postop RT UPPSALA 471 hasta (1997) Preop RT 25.5 Gy / 5fx / 1 hafta Rand Postop RT 60 Gy / 30fx / 8 hafta (split) Lokal nüks preop RT grubunda daha az p<0.02 Genel sağkalım farkı yok Erken toksisite preop RT grubunda fazla Geç toksisite postop RT grubunda fazla

Sandviç Tedavi vs Postop RT RTOG 350 hasta (1994) 5 Gy cerrahi 45 Gy Randomizasyon cerrahi 45 Gy Her iki grup arasında fark yok.

Metaanaliz Sonuçları Preop RT 14 çalışma 6350 hasta Cerrahi Postop RT

Metaanaliz Sonuçları NÜKS LOKAL NÜKS Preop RT 46 13 Cerrahi 53 22 (p=0.00001) (p=0.00001) Postop RT 50 15 Cerrahi 54 23 (p=0.1) (p=0.002)

BED (BİYOLOJİK EFEKTİF DOZ) Metaanaliz Sonuçları BED (BİYOLOJİK EFEKTİF DOZ) Fraksiyon dozu Toplam doz Radyobiyolojik parametreler Toplam süre BED 250 cGy x 10 = 2500 cGy 27 Gy 500 cGy x 5 = 2500 cGy 38 Gy 180 cGy x 25 = 4500 cGy 37 Gy 180 cGy x 28 = 5040 cGy 41 Gy

LOKAL NÜKSLERİN REDÜKSİYONU Metaanaliz Sonuçları LOKAL NÜKSLERİN REDÜKSİYONU Preop RT % 57 (BED >30 Gy) (p= 0.01) Postop RT % 37

REKTUM KANSERİNE BAĞLI ÖLÜM Metaanaliz Sonuçları REKTUM KANSERİNE BAĞLI ÖLÜM RT % 46 Cerrahi % 50 (p=0.0003) Preop RT (BED > 30 Gy) (p=0.00002) Cerrahi Postop RT Cerrahi (p=0.2)

Metaanaliz Sonuçları SAĞKALIM 5 yıl 10 yıl RT 45 27 Cerrahi 42 25 (p=0.06) Preop RT (BED > 30 Gy ) (p=0.04) Cerrahi Postop RT Cerrahi (p=0.4)

Kansere bağlı sağkalım Metaanaliz Sonuçları Tedavi Nüks Lokal nüks Kansere bağlı sağkalım Genel sağkalım RT ? + +/- Postop RT - Preop RT (BED >30 Gy)

POSTOPERATİF KEMORADYOTERAPİ

Postop Kemoradyoterapi Çalışma Tedavi Lokal nüks (%) Hastalıksız SK (%) Genel SK (%) GITSG 7175 Kontrol RT KT RT+KT 24 20 27 11 (0.08) 46 52 54 70 (0.009) 43 - 59 (0.005) Mayo/NCCTG 79-47-51 25 14 (0.04) 38 58 (0.002) 48 63 (0.025) (7 Yıl) NSABP R-O1 16 (0.06) 21 30 34 37 (0.006) 42 41 52 (0.05) Norveç 12 (0.01) 53 63 (0.01) 50 64 (0.05)

Postop Kemoradyoterapi National Cancer Institute Consensus Conference 1990 T3-4 ve veya N1-2 hastalık için postoperatif adjuvan tedavi kombine kemoradyoterapidir.

Postop Kemoradyoterapi GITSG 7189 ve NCCTG 86-47-51 Metil-CCNU’nun sağkalıma katkısının olmadığı RT sırasında 5-FU’nun devamlı infüzyon şeklinde verilmesinin bolus tarzında verilmesine göre hastalıksız ve genel sağkalım açısından daha üstün olduğu gösterilmiştir.

Postop Kemoradyoterapi INT 0144 (ASCO 2003) 1-Bolus 5 FU PVI 5 FU +RT Bolus 5 FU 2-PVI 5 FU PVI 5 FU +RT PVI 5 FU 3-Bolus 5 FU Bolus 5 FU + RT Bolus 5 FU LEV + LV LV LEV + LV Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.

Postop Kemoradyoterapi NSABP-RO2 (2000) (694 hasta) MOF MOF+RT 5-FU+LÖKOVERİN 5-FU+LÖKOVERİN+RT Kemoradyoterapi kollarında lokal nüks oranları daha düşük bulunmuştur ( %8 vs % 13 p=0.02)

Postop Kemoradyoterapi INT-0114 4 kollu bir çalışma; C KT KTRT KT 5 FU 5 FU+ Lökoverin 5 FU+ Levamisol 5 FU+ Lökoverin + Levamisol Gruplar arasında fark saptanmamıştır.

RT ve KT’nin zamanlaması ?? Kore çalışması 308 hasta (2002) RT+KT KT Cer. KT RT+KT KT Medyan takip 37 ay nüks HSK SK Erken RT 23 81 84 (0.04) (0.04) (ns) Geç RT 38 70 82

POSTOP KEMORADYOTERAPİ ? PREOP KEMORADYOTERAPİ ?

Preop KTRT vs Postop KTRT NSABP RO-3 erken kapatıldı INT 0147 ALMAN ( CAO / ARO / AIO 94 )

Preop KTRT vs Postop KTRT NSABP RO-3 ön sonuçlar (2001) 256 hasta, medyan takip 1 yıl Preop Postop Sfink. Koruyucu Cer. ve NED % 44 % 34 Postop komplikasyonlar % 25 % 22 Grade 4-5 toksisite % 34 % 23

Preop KTRT vs Postop KTRT ALMAN ( CAO/ARO/AIO 94 ) (2003- ASTRO) 797/823 hasta, medyan takip 43 ay C KTRT KT Ran KTRT C KT

Preop KTRT vs Postop KTRT ALMAN ( CAO/ARO/AIO 94 ) (2003- ASTRO) PREOP (%) POSTOP (%) Lokal nüks 7 11 0.02 Uzak met 30 34 ns HSK 59 55 ns SK 78 73 ns Gr 3-4 toksisite 29 32 ns Kr. anastomoz stenozu 2.7 8.5 0.001 Downstaging 8 (pCR) 0.004 Distal tümörlerde sfinkter korunması 39 19 0.004 (APR endikasyonlu)

SFİNKTER KORUYUCU YAKLAŞIMLARDA ADJUVAN TEDAVİNİN YERİ

Preop tedavinin ana hedeflerinden birisi sfinkterin korunmasıdır. Preop tedavi ile primer tümör hacminin küçültülmesi hedeflenir.

Preop RT +/- KT ve LAR + KAA Çalışmacı Hasta sayısı APR endikasyonu LAR yapılan (%) Lokal nüks (%) Sağkalım (%) Sfinkter analizi (%) Sfinkter kalitesi (%) Wagman* 36 77 17 64 85 Rouanet* 37 63 8 83 (2yıl) 52 71 Francois* 201 34 44 12 75 (3yıl) 82 78 Grann 72 31 89 2 95 (3yıl) 26 81 Hyams 59 22 23 - Maghfoor 29 76 3 87 Valentini 83 47 66 10 6

Downstaging derecesi sfinkter korunması için yeterli midir? Hangi preoperatif rejimi kullanmak gerekir?

Son iki İskandinav çalışmasındaki 1316 hastanın retrospektif analizi Graf ve ark. 1997 Son iki İskandinav çalışmasındaki 1316 hastanın retrospektif analizi Downstaging; interval süresi 10 günü aşan hastalarda belirgin hale geliyor.

Hollanda CKVO 95-04 çalışması (2001) DOWNSTAGING SAPTANMAMIŞ Preop RT Cerrahi ( 5x500 cGy ) 1 HAFTA DOWNSTAGING SAPTANMAMIŞ

Lyon R90-01 çalışması (1999) Preop RT (39 Gy / 13 Fx / 17 gün) 2 hafta 8 hafta Cerrahi Cerrahi Pat. Downstaging %10 %26 p= 0.005 Sfink. Koruma %68 %76 p= 0.27

Amaç sfinkter korunması ise ; Konvansiyonel doz (1.8 Gy / 45-50 Gy ) Multipl saha tekniği RT ve cerrahi arasındaki sürenin 4-7 hafta arasında olması Akut etkilerin iyileşmesi Downstaging için gerekli zamanın geçmesi

İsveç’de devam eden randomize çalışmanın sonuçları beklenmektedir. Kısa süreli preop RT den > 4 hafta sonra cerrahi uygulanması “downstaging”i artırır mı? İsveç’de devam eden randomize çalışmanın sonuçları beklenmektedir.

LOKAL EKSİZYON +/- ADJUVAN TEDAVİ

Lokal Eksizyon Tümör boyutu < 4 cm Anal verge < 8 cm İyi veya orta differansiye Mobil Ülsere olmayan Lenf nodu metastazı şüphesi olmayan

Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi Adjuvan tedavi gereken hastalar T1 Yüksek grad Damar invazyonu Lenfatik invazyon Kolloid histoloji Taşlı yüzük hücreli T2 T3 ????????

Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi Çalışma Hasta sayısı Lokal kontrol (%) Sfinkter fonksiyonu Sağkalım Mendenhall 45 89 - 88 Bleday 48 87 94 Ota 46 91 Kontinent Rosenthal 16 %92 yeterli 94 (3 yıl) Chakravarti 47 90 74 (DFS) Valentini 21 86 % 100 81 Fortunato % 80 77 Steele 51 85 Hall 39 79 % 94 70 Taylor 23

Lokal Eksizyon + Adjuvan Tedavi Çalışma Takip T1 lokal nüks(%) T2 T3 Lokal nüks(%) Mendenhall 24 - Bleday 41 Ota 36 7 20 Rosenthal 33 22 Chakravarti 51 15 Valentini 54 11 17 Fortunato 56 5 13 25 Steele 48 14 Hall 31 Taylor 52 8 50 TOPLAM

SONUÇ - 1 EVRE 1 (T1-2 N0) Lokal eksizyon KTRT Radikal Cerrahi T1 kötü prog. faktörler T2 Radikal Cerrahi Endokaviter RT

SONUÇ - 2 EVRE 2-3 (T3 NO, T1-3 N1-2) Preop KTRT Radikal Cer KT Radikal Cer Postop KTRT Preop RT Radikal Cer ??KT