Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD Otoimmün Romatizmal Hastalıklar Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Kollajen Doku Hastalıkları Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD
Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz) İnflamasyon ön planda Kronik karakter Sistemik tutulum Otoimmünite-otoantikorlar Kompleks patogenez (kalıtsal ve çevresel faktörler) İmmünosupresif tedaviye yanıt Morbidite ve mortalitede artış
Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Romatoid artrit Juvenil romatoid artrit (juvenil kronik artritler) Sistemik lupus eritematozus Sistemik skleroz (skleroderma) Sjögren sendromu (Primer Sjögren hastalığı) Çakışma (“overlap”) sendromları Farklılaşmamış bağ dokusu hastalığı, mikst bağ dokusu hastalığı İnflamatuar kas hastalıkları Polimiyozit Dermatomiyozit İnklüzyon cisimli miyozit
Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları-2 Vaskülitler Takayasu arteriti Dev hücreli arterit (temporal arterit) Poliarteritis nodoza (klasik) Kawasaki hastalığı Wegener granülomatozu Churg-Strauss sendromu Mikroskopik polianjiit Kriyoglobulinemi Aşırı duyarlılık vaskülitleri (Henoch-Scönlein purpurası) Behçet hastalığı Polimiyalji romatika Pannikülit (Weber Christian) Eritema nodozum Tekrarlayan polikondrit Diffüz eozinofilik fasiit Erişkin Still hastalığı
SLE: Tanım Etyolojisi bilinmeyen kronik multi-sistemik, otoimmün bir hastalıktır Klinik ve laboratuar özellikleri heterojendir Seyir ve prognoz değişkendir, alevlenme ve remisyon (sessiz) dönemleri B-hücre hiperaktivitesi, otoantikorlar İmmün kompleks birikimi immün aracılı doku hasarı Canis lupus: kurt (latin)
SLE: Epidemiyoloji Erişkinde kadınlarda sık En sık 15-44 yaş arasında (8-9/1) puberte-menopoz 15/1 Juvenil-postmenopozal 2/1 En sık 15-44 yaş arasında Afrikalı Amerikalı ve Asyalılarda sık Afro-Amerikan ve İspanyol asıllılarda şiddetli (sosyoekonomik faktör) Sıklıkta artış? Sağkalımda artış Hafif formların tanınması Prevalans/İnsidans (100,000) USA 52-124/1-5 İsveç 42/5 Fransa 40/5 İtalya 71 İspanya 91 Japon 28/3 İngiltere 21/3 (beyaz) 48/10 (Asya) 93 (Çin) 159/22 (Afro-karayip) Danchenko, Lupus 2006 Cecil, 2008
SLE Gelişiminde Etkili Faktörler Güneş ışığı (UV) İlaçlar (>100, prokainamid, hidralazin, IFN-, anti-TNF) Epstein-Barr virus Apoptoz bozuklukları Sitokin değişiklikleri Genetik faktörler Cinsiyet hormonları (X-kromozom epigenetik mod., doz etkisi) Diğer çevre faktörleri ? D’Cruz, Lancet 2007
SLE: Genetik Monozigot ikizlerde konkordans (%14-57) Kompleman yolu genleri (C1, C2, C4A) Apoptotik hücre klirensinde azalma İmmün-kompleks çözünürlüğünde azalma IRF5 (interferon regülatör faktör), TYK2 (tirozin-kinaz 2) Tip I interferon yolu MHC Sınıf II DR2, DR3 Otoantikor üretimi Fc reseptör genleri İmmün kompleks klirensinde bozukluk T-hücre aktivasyonu genleri (PDCD-1, PTPN22) Sitokin genleri (TNF) MBL (mannoz bağlayan lektin) CRP Cecil 2008
SLE: Hormonal Faktörler Kadın > Erkek (9/1) Kadınlarda insidans doğurgan çağda yüksek, menopozdan sonra azalır Erkeklerde başlangıç yaşında eşit dağılım Menstrüel siklusa uygun hastalık alevlenmesi Rose-Pillsbury, Ann Intern Med 1944 Eksojen östrojen Oral kontraseptif “Nurses Health Study” 1.9X Replasman tdv. (SELENA) alevlenme/ tromboz (aFL+) D’Cruz, Lancet 2007
SLE-Cinsiyet Hormonları Over yetersizliğinde alevlenmede azalma Mok, A&R 1999 Klinefelter sendromu (47 XXY) - SLE Gebelikte hastalık alevlenmesi Ruiz-Irastorza, Lupus 2004
SLE:Patogenez Otoantijenlerin farkedilmesinin artması Otoimmünite İmmün aracılı doku ve organ hasarı Doğal (innate) immünitenin başlatıcı etkisi TLR (Toll-like, gişe reseptörleri)
SLE: Otoantikor Çeşitliliği >135 farklı otoantikor ANA, anti-DNA Çok sayıda otoantikor az sayıda hastada + Hastalık aktivitesi (anti-dsDNA) Klinik bulgu (anti-Ro, anti-ribozomal P) Özgül olmayan çok sayıda otoantikor (anti-Scl 70) Patojenik (ateş) – epifenomen (duman) Sherer Y, Seminars in A&R 2004 Shoenfeld Y, Lupus 2006
SLE: Klinik Değerlendirmede Önemli Otoantikorlar ANA Tanı Anti-dsDNA Tanı, aktivite Anti-nükleozom Tanı, aktivite Anti-Ro/La deri/neonatal/KKB Anti-Sm/SnRNP Tanı LA AFS anti-kardiyolipin AFS anti-2GP1 AFS Sherer Y, Seminars in A&R 2004 Schur P, Lahita 2004
SLE: ANA Tanı Değeri Duyarlılık % 93 Özgüllük Diğer Bağ Dok.(%) 49 Diğer romatizmal 75 Sağlıklı 78 Genel 57 Genel toplum taraması için uygun değil Seri ölçümlerin yararı bilinmiyor Sağlıklı 1/80 % 13 1/320 3 Schur P, Lahita 2004
ANA Negatif Lupus Klinik SLE, otoantikorlar negatif Duyarlılığı düşük testler ANA negatif anti-ENA(+) ANA negatif anti-dsDNA (+) %0-0.8 Kesitsel veriler Titre değişiklikleri Tedavi etkisi Schur P, Lahita, SLE 2004 Kavanugh AE, A&R 2002;47:546
SLE: Klinik Bulgular Genel belirtiler (infeksiyona benzer) Halsizlik Kilo kaybı Ateş Artralji Miyalji Başağrısı lenfadenopati Cecil, 2008
SLE: Deri ve Mukoza Malar döküntü (%30-60) Diskoid deri lezyonları Kafa derisi, yüz, kulak İz bırakabilir, +alopesi SLE dışında da görülebilir Alopesi hastalık aktivitesi Lupus panniküliti (ağrılı nodüller) Subakut deri lupusu (anti-Ro) Eritemli plaklar Psorasis benzeri Mukoza ülserleri Tırnak yatağında iskemi-infarkt Livedo retikülaris Peteşi, purpura, ürtiker
SLE: Kas-iskelet sistemi Artralji Erozif olmayan artrit pif, mkf, diz, el bileği Jaccoud artropatisi Periartiküler doku hasarı Osteoporoz (kortikosteroid) Osteonekroz Kalça eklemleri Miyozit Miyopati (kortikosteroid) Fibromiyalji yorgunluk/depresyon Cecil, 2008
SLE: Böbrek Tutulumu 1 Kötü prognoz göstergesi Nefrit patogenezinde immün kompleksler (anti-DNA), kompleman aktivasyonu, inflammasyon Hematüri, proteinüri, GFR’de azalma Damar lezyonları (antifosfolipid) Trombotik mikroanjiyopati Ekstraglomerüler vaskülit Tubulointerstisyel tutulum (tubuler atrofi, inters.fibroz) Hipertansiyon Renal ven trombozu (Doppler) nefrotik snd.
SLE: Böbrek Tutulumu 2 Değerlendirme İdrar sedimenti (silendirüri), BUN, kr, albumin İdrarda 24-saat protein, kr klirensi Böbrek biyopsisi Anti-dsDNA, C3
SLE: Böbrek Tutulumu 3 Lupus nefriti sınıflandırması (2003) Sınıf I minimal mesangial LN (sadece IF) Sınıf II mesangial proliferatif LN Sınıf III fokal LN (glom.< %50) A (aktif: fokal proliferatif LN) A/C (aktif + kronik: fokal proliferatif + sklerozan LN) C (kronik: fokal sklerozan LN) Sınıf IV diffüz LN (glom.>%50) EN SIK-KÖTÜ PROG. S (A) aktif segmental: diffüz segmental prol. LN) G (A) aktif global: diffüz global prol. LN S (A/C) diffüz segm. prol. sklerozan LN G (A/C) diffüz global prol. sklerozan LN S (C) diffüz segm. sklerozan LN G (C) diffüz global sklerozan LN Sınıf V membranöz LN (+ proliferatif olabilir) %10-20 Sınıf VI İleri sklerozan LN (> glom. %90) Weening JJ, J Am Soc Nephrol 2003
SLE: Kardiyovasküler Sistem Perikardit en sık, sessiz olabilir Kalp kapak lezyonları (nodüler) >%10 regürjitasyon Erken ateroskleroz (karotis plakları) Mortalite 10 kat fazla Raynaud fenomeni Nekroz Küçük damar (arter-arteriol-kapiller) vasküliti Fibrinoid nekroz Periungal lezyonlar, karın ağrısı, nöropsikiyatrik
SLE: Akciğer tutulumu Plörit Eksuda Pnömoni (nadir) Alveolar hemoraji Pulmoner emboli Pulmoner hipertansiyon Akciğerin büzüşmesi
Lupus, 2004
SLE: Nöropsikiyatrik Tutulum MSS Aseptik menenjit Serebrovask. hst. >%10 Demyelinizan snd. Başağrısı Kore Miyelopati Epilepsi >%5 Akut konfüzyon Anksiete Kognitif bozukluk Ruh hali (mood) boz. Psikoz <%10 PSS Guillain-Barrẻ snd Otonom bozukluk Mononöropati (tek-çoklu) Miyasteni gravis Kranyal nöropati Pleksopati Polinöropati MRI’da lezyon %20-70 Ak madde, infarkt, venöz tromboz, atrofi ACR, A&R 1999;42:599
SLE: Çeşitli Klinik Problemler Retina vasküliti, iskemi, nekroz Gastrointestinal (mezenter) vaskülit Peritonit Pankreatit Lupoid hepatit (KAH+ANA) Lenfadenopati (Kikuchi hst.) Hodgkin-dışı lenfoma riskinde artış Splenomegali (soğan manzarası)
SLE: Hematolojik Bulgular Anemi (normokrom-normositik) Coombs+, mikroanjiyopatik hemoliz Anti-eritrosit Lökopeni-lenfopeni Anti-lenfosit/nötrofil Trombositopeni (ITPSLE) Anti-trombosit Anti-protrombin Kanama
SLE: ARA/ACR Sınıflandırma Kriterleri 1- Yanakta döküntü (malar raş) 2- Diskoid döküntü 3- Güneş ışığına aşırı duyarlılığa bağlı deri döküntüsü 4- Oral ülser (+nazofarengeal) 5- Artrit (erozyon yapmayan- en az 2 eklem) 6- Serözit (plörit-perikardit) 7- Böbrek tutulumu (proteinüri 0.5g/gün - hücresel silendir) 8- Nörolojik tutulum (Konvulziyon-Psikoz) 9- Hematolojik bozukluk a) Hemolitik A. b) Lökopeni (4000/mm3) c) Lenfopeni (1500/mm3) d) Trombositopeni (100000/mm3) 10- İmmünolojik bozukluk a) LE hücresi ÇIKARTILACAK b) anti-dsDNA c) anti-Sm d) BYP-Sy (6 ay, TPI/FTA negatif) (+ IgG/M antikardiyolipin ak veya Lupus antikoagülanı) aFL (+) 11) ANA A&R, 1997
Antifosfolipid Sendromu sık görülen otoimmün bir hastalıktır Tromboz (nüks)- fetus kayıpları-otoantikorlar DVT % 15-20 Toplumda DVT % 2-5 AFS + VT % 0.3-1 Genç inmeler 1/3 Tekrarlayan düşükler % 5-15 Antifosfolipid antikor pozitif olanlarda tromboz riski % 2.5/yıl (Finazzi, 1996) Roubey ASR, Clin Immunol 2004
AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Klinik Tromboz (arter-ven-küçük damar) Dışlama: yüzeyel ven trombozu, damar duvarında inflamasyon Tromboz için ek risk faktörleri VAR/YOK Gebelik morbiditesi a) Fetus (normal) ölümü (≥ 10hft) b) Prematüre (<34 hft) eklampsi-preeklampsi-plasenta yetersizliği c) ≥ 3 Spontan abortus (<10 hft) J Thromb Haemost 2006; 4: 295
AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Laboratuar Lupus antikoagülanı (Int. Soc.Thromb. Haem.) Antikardiyolipin IgG/IgM standart ELISA (orta/yüksek titre, >40 GPL/MPL veya 99. persentil) Anti-2-glikoprotein I antikoru IgG/IgM standart ELISA (99. persentil) En az 12 hafta ara ile (<5 yıl) iki kez veya daha fazla J Thromb Haemost 2006; 4: 295
SLE ve Antifosfolipid Sendromu AFS en sık SLE ile birlikte bulunur SLE’li hastalarda AFS ve aFL zamanla artar SLE’de aFL %30-40, AFS % 10-20 PAFSSLE: nadir (<%2) ve geç (>10 yıl) aFL (+) ve tromboz aktif SLE’de sık İstanbul Tıp Fakültesi AFS 111 AFS + SLE 63 / 378 (%17) Roubey ASR, Clin Immunol 2004 Merril JT, SLE 2004
AFS: Kriter Dışı Klinik Özellikler Kalp kapak hastalığı Livedo retikülaris Trombositopeni Nefropati Nörolojik bulgular Pulmoner hipertansiyon Hemolitik anemi J Thromb Haemost 2006; 4: 295 Wilson, Rheum Dis Clin N Am 2001
SLE: Tedavi Hasta eğitimi Kortikosteroidler Antimalaryal ilaçlar İmmünosupresif ilaçlar IVIG Plazmaferez Rituksimab (anti-CD20) Otolog Kök hücre transplantasyonu Antikoagülan tedavi (Antifosfolipid snd)
SLE’de İmmunosupresif Tedaviler Siklofosfamid Azathioprine Mikofenolat mofetil Metotreksat Leflunomid Siklosporin Klorambusil Dooley MA, Ginzler EM, Rheum Dis Clin N Am 2006
SLE: Biyolojik Tedaviler Anti-CD20 (rituksimab) progresif multifokal lökoensefalopati insan Anti-CD20 (veltuzumab, ocrelizumab) Anti-CD22 (epratuzumab) Anti-BLyS/BAFF (belimumab) Anti-IL-6R (tocilizumab) CTLA4-Ig (CD86’ya bağlanır) CD28 (T-hc)-B7-ko-stimülasyon blokajı TNF-antagonistleri (infliksimab, adalimumab, etanersept) Ponticelli-Moroni, Pharmaceuticals 2010
Sistemik Skleroz Tanım ve Genel Özellikler Deri ve iç organları tutan nedeni bilinmeyen sistemik bir bağ dokusu hastalığıdır Deri ve iç organlarda hücre dışı matris birikimi (kollajen) Özgül otoantikorlar Damar fonksiyon ve yapı bozuklukları
Sistemik Skleroz (Skleroderma): Epidemiyoloji Prevalans 50-300/milyon, insidans 1-122/milyon K/E=3 (1-14) Heterojen tanı/sınıflandırma kriterleri Etnik değişkenlik, konkordans düşük (<%5 mono-dizigot) ABD-Avustralya > Japonya-Avrupa (Güney > Kuzey) Yunanistan 154/milyon Cochtaw kızılderili kabilesi - Oklahoma 4690/milyon Chifflot, Semin AR, 2008
Sistemik Skleroz: Klinik Özellikler I Damar Bozuklukları Raynaud fenomeni : Soğuk veya stresli ortamda parmaklar, kulaklar, burun ve dilde görülebilen renk değişikliği epizodları + Uyuşukluk, yanma, ağrı, karıncalanma Akrosiyanoz : Sürekli soğuk, morarmış, terli el ve ayaklar Chillblain/pernio: nemli soğuk, SLE
Raynaud Fenomeni: Sınıflandırma 1- Primer Raynaud fenomeni (Raynaud hastalığı) 2- Sekonder: a) Sistemik Romatizmal Hastalıklar b) Meslek Hastalıkları : Vibrasyon, soğuk c) İlaç/Kimyasal : Beta-bloker, oral kontraseptif, bleomisin, vinblastin, cisplatin, vinil klorür, ergotamin d) Tıkayıcı Arter Hastalıkları e) Hiperviskozite : Polisitemi, kriyoglobulinemi, paraproteinemi, trombositoz, lösemi
Sekonder Raynaud Fenomeni II a.nervoza endokardit a-v fistül kronik aktif hepatit, RSD karpaltünelsendromu karsinoid feokromositoma hipotroidi fibromiyalji
Sistemik Skleroz: Deri Tutulumu Erken dönem: deride ödem (el-parmakler) artralji, tutukluk karpal tünel snd. Skleroderma: eritem, kaşıntı, endurasyon hiper/hipopigmantasyon burun-dudaklarda incelme ağız açıklığında azalma Telanjiektazi Cilt altı kalsifikasyon
Sistemik Skleroz: Sınıflandırma Kriterleri 1. Majör kriter: Proksimal skleroderma mkf ve mtf eklemlerin proksimali + yüz, boyun, gövde genellikle bilateral 2. Minör kriterler: sklerodaktili parmak uçlarında yara izleri veya yağ dokusu kaybı Bilateral bazal akciğer fibrozu Majör veya 2 minör kriter
Sistemik Skleroz Deri Tutulumuna Göre Sınıflandırma A. Sistemik skleroz 1) Pre-skleroderma 2) Yaygın deri tutulumlu 3) Sınırlı deri tutulumlu 4) Sklerodermasız B. Lokal skleroderma 1) Morfea (plak) 2) Lineer skleroderma (Fibröz bantlar, baş bölgesi)
Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları I Kilo kaybı Halsizlik Ağız-göz kuruluğu Hipotroidi Empotans Lokomotor sistem Sabah tutukluğu, Poliartralji, poliartrit Tendon krepitasyonu Fleksiyon kontraktürü Kas güçsüzlüğü (miyozit) Akroosteoliz
Sistemik skleroz: Organ tutulumları II Gastrointestinal sistem Ağız: mikrostomi periodontal m. kalınlaşma, ağız hijyeni boz. Özofagus: yutma güçlüğü, regürjitasyon, pirozis, odinofaji motilitede azalma 2/3 distal özofagusta dilatasyon, GE sfinkter tonusunda azalma erozif özofajit, striktür, kanama İnce barsaklar: karın ağrısı, şişkinlik, ishal malabsorpsiyon Kalın Barsaklar: divertikül gelişimi, anal inkontinans
Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları III Akciğer: Efor dispnesi, kuru öksürük (%70) İnterstisyel akciğer fibrozu pulmoner hipertansiyon (eko) Kalp: Perikardit, ritm-ileti bozuklukları kardiyomiyopati Böbrek: Skleroderma (Akut) renal krizi Hipertansiyon, Akut böbrek yet. Mikroanjiyopatik hemoliz Trombositopeni Karaciğer: Primer bilyer siroz
Sistemik Skleroz ve PAH PAH gelişimi gözden kaçabilir Klinik belirtiler geç dönemde ortaya çıkar Efor dispnesi ve çabuk yorulma Anemi,akciğer/lokomotor/kalp tutulumu Prevalans %5-27 (Eko-Katater) Prognoz Ciddi PAH mortalite ilişkisi belirgin (>50mmHg) Hastaların semptomlar konusunda uyarılması Kardiyo-pulmoner risk faktörlerinin belirlenmesi (sigara, reflü vb) Serolojik değerlendirme Tarama (PA, EKG, SFT-DLCO, Eko) Ekokardiyografi ile (yıllık) tarama Proudman SM, Int Med J 2007;37:485 Black CM, Rheumatology 2005;44:141 Mukerjee D, Rheumatology 2004;43:461* British Cardiac Society Guidelines, Heart 2001** Denton CP, Rheum Dis Clin N Am 2003 Steen V, A&R 2005
Sistemik Skleroz: Laboratuar GENEL Hipergammaglobulinemi Anemi RF (% 30) ANA (> % 90) anti-RNP (< % 20) ÖZGÜL Anti-sentromer Anti-topoizomeraz I (anti-Scl 70) Anti-nükleoler Anti-RNA polimeraz I-III Anti-Pm/Scl
Skleroderma: Yaygın (Diffüz) Deri Tutulumu Raynaud fenomeni süresi kısa (<1 yıl) El-ayakta şişme Akut (ağrı, halsizlik) Eklem tutulumu, karpal tünel sendromu Tendon sürtünmesi Erken deri tutulumu (Gövde) Geç telanjiektazi / kalsinozis İskemi (Parmak ucu +dorsal pif) Erken iç organ tutulumu Özofagus + barsak Erken Akciğer (Ağır fibrozis) Aritmi, kardiyomiyopati Renal kriz Anti-Scl 70, Anti-RNA polimeraz III Kapiller yıkım (“drop-out”) LeRoy EC, J Rheumatol 1988 Medsger TA Jr, 2003
Skleroderma: Sınırlı Deri Tutulumu dirsek ve dizlerin distali + yüz Erken/uzun süreli Raynaud fenomeni Parmaklarda şişme Hafif artralji / halsizlik Geç deri tutulumu (yüz-eller) / yok Telanjiektazi / Kalsinozis sık Parmak ucunda iskemi Özofagus tutulumu Akciğer fibrozisi geri planda Pulmoner hipertansiyon Anti-sentromer Kapiller dilatasyon LeRoy EC, J Rheumatol 1988 Medsger TA Jr, 2003
Sklerodermada Sağkalım Analizi ve Ölüm Nedenleri Sağkalım son 30 yılda düzelmektedir Global mortalite aynı fakat sklerodermaya bağlı ölümler azamıştır Pulmoner hipertansiyon ve pulmoner fibrozis başlıca ölüm nedenleridir Steen VD, Medsger TA, ARD 2007;66:940