56. Türkiye Milli Pediatri Kongresi Tulareminin klinik ve epidemiyolojik özelliklerinin 77 çocuk hastada değerlendirilmesi  Hasan Tezer1, Hakan Aykan2, Mustafa Erkoçoglu2, Ahmet Demir2, Belgin Gülhan2, Saliha Kanık2, Ayşenur Kaya2, Anıl Tapısız1, Meltem Polat1, Soner Kara1, Ayper Kaçar2, Ferah Genel3, Ilker Devrim3, Selcuk Kılıç4 1 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara 2 Sağlık Bakanlığı Ankara Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara 3 Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir 4 Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Viroloji Referans ve Araştırma Laboratuvarı, Ankara   56. Türkiye Milli Pediatri Kongresi

Tularemi Tularemi, enfektivitesi çok yüksek bir bakteri olan Francisella tularensis’ in oluşturduğu Kuzey yarım küreye özgü bir zoonoz Hastalık Avrupa ile Asya ve Amerika’nın kuzey kesimlerinde endemiktir. Türkiye de endemik bölgeler arasında yer almaktadır

Francisella tularensis Aerob, katalaz (+) Gram (-) kokobasil İntraselüler patojen Düşük sıcaklıklardaki su, nemli toprak, çayır ve çürümüş, hayvan leşlerinde patojenitesini haftalarca sürdürebilmektedir Bakterinin doğal rezervuarları çoğunlukla yabani tavşan, sincap, su ve tarla faresi, kunduz, geyik ve rakun gibi kemirici vahşi hayvanlardır F. tularensis hayvanlarda genellikle ölümcül hastalık oluşturmasına rağmen, bazı kemiricilerde belirgin bir hastalık tablosu oluşturmadan aylarca varlığını sürdürebilir İnsan ve evcil hayvanlar ise F. tularensis’in rastlantısal konağıdırlar

İnsanlar; Enfekte kene veya at sineği ısırığı Enfekte hayvan dokuları veya sıvılarıyla temas, Kontamine su, toprak veya besinlerin tüketilmesi, Aerolize bakterinin inhalasyonu veya laboratuvar maruziyeti ile enfekte olabilmektedirler İNSANDAN İNSANA BULAŞ GÖSTERİLMEMİŞTİR

Pnömonik formlarda karşımıza çıkabilmektedir. Hastalığın inkübasyon periyodu 3-5 gün olmakla birlikte 1-21 gün arasında değişebilmektedir F.tularensis’ in alım şekline, dozuna, virülansına ve konağın bağışıklık durumuna bağlı olarak; Ülseroglandüler Glandüler Oküloglandüler Orofarengeal Tifoidal Pnömonik formlarda karşımıza çıkabilmektedir. Ateş, kütanöz ülser ve lenfadenopati ile karakterize olan ülseroglandüler/glandüler form Kuzey Amerika, İskandinav ülkeleri ve Kuzey Avrasya’da en sık bildirilen klinik form iken, ülkemizde nadiren bildirilmektedir. Hastalığın ülkemizde en sık görülen tipidir Kontamine su veya gıdanın alınmasıyla oluşur Sistemik semptomların yanında boğaz ağrısı, büyümüş tonsiller ve eksüdatif tonsillofarenjit ve servikal LAP ile karakterizedir Orofarengeal tip: Hastalığın ülkemizde en sık görülen tipidir. Kontamine su veya gıdanın alınmasıyla oluşur. Sistemik semptomların yanında boğaz ağrısı, büyümüş tonsiller ve eksüdatif tonsillofarenjit ile karakterizedir.

Epidemiyoloji Son yıllarda iklim değişikliklerine paralel olarak rezervuar ve vektör popülasyonu ve dağılımındaki değişiklikler, savaş ve göçler nedeniyle uygun olmayan yaşam koşullarına bağlı olarak dünyada tularemi epidemiyolojisi belirgin bir şekilde değişmiş, vaka sayılarında önemli artışlar izlenmiştir

Epidemiyoloji-Türkiye H. Akalın et al. Re-emergence of tularemia in Turkey. International Journal of Infectious Diseases (2009) 13, 547—551

Tanı Klinik şüphe**** Laboratuvar Bakterinin kültürde üretilmesi (teknik olarak zor) Polimeraz zincir reaksiyonu Serolojik testler (en sık kullanılan) Mikroaglütinasyon veya tüp aglütinasyon ile saptanan antikor titrelerinin sırası ile 1/128 ve 1/160 üzerinde olması geçirilmiş enfeksiyon, iki hafta ara ile alınan iki serum örneğinde antikor seviyelerinde izlenen 4 kat artış ise akut enfeksiyon lehine yorumlanmalıdır.

Tedavi

Tularemi tüm yaş gruplarında görülmesine rağmen, çocuk yaş gruplarında tanı konulamamasına bağlı olarak daha az oranda bildirilmektedir Ülkemizde, son yıllarda bildirilen çocuk olgu sayısında belirgin bir artış gözlenmekte olup bildirilen tularemi olgularının yaklaşık %10’unu çocuk vakalar oluşturmaktadır

2011 yılı tablosu %21

Çocuklarda tanı zorluğu ve bildirim azlığına bağlı olarak tulareminin tanısı, klinik özellikleri, tedavi ve prognozuyla ile ilgili olarak daha çok erişkin verileri kullanılmaktadır

Amaç Tularemi tanısı konan çocuk hastaların; Tanı, tedavi ve prognostik özellikleri ile birlikte Tedavi başarısızlığı ve uzamış iyileşme süresi ile ilgili risk faktörlerini araştırmak Çocuklara ait az sayıda veri olması nedeniyle, bu çalışmayla literatüre katkı sağlamak amaçlanmıştır

Gereç ve Yöntem Eylül 2009-Eylül 2011 Çok merkezli, retrospektif çalışma Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara Sağlık Bakanlığı Ankara Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir

Gereç ve Yöntem Tularemi tanısı; Klinik bulgularla birlikte, pozitif serolojik ve moleküler testlere (Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Viroloji Referans ve Araştırma Laboratuvarı) dayanılarak konuldu

Gereç ve Yöntem Tularemi açısından şüpheli vaka tanımı; -Ateş, membranöz farengit / tonsillit, konjuktivit ve/veya servikal LAP bulgularına ek olarak -Tularemi açısından epidemik bölgede yaşayan ya da seyahat öyküsü olan ve ß-laktam antibiyotik / makrolid antibiyotiklere yanıtsızlık öyküsü olan kişilerde Laboratuvar tanısı (aşağıdakilerden en az birinin olması); -Başlangıç MAT titresi ≥ 1/160, 7-14 gün sonra bakılan antikor titresinde x4↑ -ELİSA ve/veya Western blotting yöntemi ile antikorların gösterilmesi - Lenf nodu aspirasyon materyalinde PCR tekniği ile etkenin gösterilmesi

Gereç ve Yöntem Tedaviye iyi yanıt: Lenf nodu süpürasyonu, cerrahi girişim gereksinimi ve relaps olmadan, antibiyotiklerle tamamen iyileşme olarak tanımlandı Tedavi başarısızlığı: Şu bulgulardan birinin varlığı olarak tanımlandı: -Tutulan lenf nodunun, tedavi sırasında ve sonrasında süpürasyonu, drene olması - LAP boyutlarında büyüme ve devam eden ya da tekrarlayan ateş

Bulgular- Demografik özellikler Yatarak ve ayaktan izlenen toplam 110 hastadan, dosya bilgilerine tam olarak ulaşılabilen 77 hasta çalışmaya dahil edildi Başvuru yaşları (mean±SD): 10,1±3,8 yaş (3-18) Cinsiyet: n (%) Erkek :49 (63,6) Kız :28 (36,4) Olguların %48,1’i …..<10 yaş %11,7’si…...<5 yaş

Bulgular-Başvuru yeri Ankara ve çevre iller: %96 Ege Bölgesi: %3.8

Bulgular-Klinik Bulgular Hasta sayısı (%) Servikal lenfadenopati Unilateral Bilateral 72 (93,5) 54 (70,1) 18 (23,4) Abdominal LAP 2 (2,6) Tonsillit 44 (57,1) Ateş 50 (64,9) Konjuktivit 5 (6,5) Ülsere lezyon İshal 4 (5,2) Eritema nodosum

Bulgular-Klinik Form Orofarengeal 47 (%61,0) Glandüler 26 (%33,8) Oküloglandüler 3 (%3,9) Ülseroglandüler 1 (%1.3)

Bulgular-Tedavi En çok tercih edilen tedavi iv gentamisin (%58,4) Uygun vakalarda Oral siprofloksasin (%20,8) Oral doksisiklin (%19,5) İntramusküler streptomycin (%1,3) Tedavi süresi: 10-14 gün Kullanılan antibiyotik rejimleri arasında, relaps oranı açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,306)

Bulgular-Tedavi İzlem sürecinde servikal adenopatisi olan 37 (%48,1) hastada süpürasyon gibi komplikasyon, cerrahi gereksinim ve relaps olmadan tam iyileşme 9 (%11,7) hastada spesifik tedavi altında spontan süpürasyon 23 (%29,9) hastada relaps, 2. kür tedavi gereksinimi 32 hastaya drenaj ve tanısal amaçlı cerrahi girişim 15 hastanın eksizyonel materyalinin patolojik değerlendirmesinde histiyositik infiltrasyon ve kazeifikasyon nekrozun eşlik ettiği kronik nekrotizan lenfadenit saptandı

Bulgular -Tedavi yanıtını belirleyen risk faktörleri-YAŞ Toplam P değeri İyi cevap 4 (10,8%) 19 (51,4%) 14 (37,8%) 37 (49,4%) p=0,01b Spontan süpürasyon 1 (11,1 %) 2 (7,1%) 6 (15.0%) 9 (11,6%) p=0,595 Relaps 4 (44,4%) 3 (10,7%) 16 (40,0%) 23 (29,8%) p=0,013c Cerrahi gereksinim 3 (33,3%) 8 (28,6%) 21 (52,5%) 32 (41,5%) p=0,121 Tedavi yanıtı, 5-10 yaş arası çocuklarda, >10 yaş çocuklara göre daha yüksek bulundu. 5-10 yaş arası çocuklarda relaps oranı daha düşük bulundu.

Bulgular -Tedavi yanıtını belirleyen risk faktörleri- tedavi gecikmesi Başvuru zamanı ≤14 days N=41 >14 days N=36 Total P değeri İyi cevap 20 17 37 p=0,206 Relaps 10 13 23 p=0,707 Spontan süpürasyon 2 7 9 P=0,074 Cerrahi gereksinim 14 18 32 p=0,345

Tartışma Tulareminin endemik olduğu bölgelerden biri olan ülkemizde en sık görülen tularemi formu, orofarengeal formdur ve muhtemel bulaş yolu kontamine su tüketimidir Ancak glandüler tularemi insidansı da, ülkemizden bildirilmiş diğer çalışmalarla ( Helvacı ve ark., Çelebi G ve ark., Çelebi S ve ark.) karşılaştırıldığında daha sık bulunmuştur Son yıllarda dünyada ve ülkemizde tularemi epidemiyolojisi belirgin bir şekilde değişmiş, vaka sayılarında belirgin artışlar izlenmiştir

Tartışma Günümüze kadar bildirilen olguların çoğunun erişkin vakalar olmasına rağmen, tularemi tüm yaşlarda görülebilen bir hastalıktır ve 5-9 yaş ve 75 yaş üzerinde olmak üzere 2 piki mevcuttur Ülkemizden bildirilmiş tularemi serilerinde <10 yaş vaka sayısı çok nadirdir (Çelebi G ve ark., Çelebi S ve ark.) Bizim çalışmamızda ise vakaların ~ %50’si < 10 yaş olgulardır ve çalışmamız, çocuklarda tularemi ile ilgili yapılmış en geniş seridir

Tartışma Tularemi tedavisinde; ß-laktam antibiyotikler, sefalosporinler ve klindamisin etkisiz bulunmuştur Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da, pediatrik tularemili vakalarda esas tedavi seçeneği aminoglikozidlerdir Tetrasiklinlerle tedavi sonucu relapslar bildirilmesi nedeniyle, 14-21 gün verilmeleri önerilmektedir Bizim çalışmamızda doksisiklin de dahil olmak üzere uygulanan antibiyotik rejimi ile relaps arasında ilişki bulunmamıştır

Tartışma Yapılmış çalışmalarda antibiyotik tedavisine geç başlanmasının (14 gün sonra) tedavi başarısızlığına neden olabileceği bildirilmiştir (Celebi G ve ark., Meriç M ve ark., Penn ve ark.) Ancak çalışmamızda tedavi gecikmesinin; relaps ve tedaviye yanıtın az olması ile ilişkisi bulunmamıştır Çelebi ve ark. tarafından, 4-15 yaş arası, 10 çocuk hastada yapılmış bir çalışmada, hasta yaşının tedaviye yanıtla ilişkisi bulunmamıştır Bizim çalışmamızda ise, 5-10 yaş arası çocuklarda tedavi yanıtının daha iyi, relaps oranının ise daha düşük olduğu bulunmuştur

Sonuçlar Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da en sık görülen klinik form orofarengeal tularemi olarak bulunmuştur En sık görülen klinik bulgular servikal adenopati (sıklıkla unilateral), ateş ve tonsillittir

Sonuçlar Tedavide kullanılan antibiyotik rejiminin relaps üzerine etkisi olmadığı bulunmuştur Tedavi yanıtını belirleyen risk faktörlerinden sadece YAŞ’ın önemli bir faktör olduğu, 5-10 yaş arası çocuklarda tedavi yanıtının daha iyi, relaps oranının ise daha düşük olduğu bulunmuştur Tularemi tipi ve tedaviye başlangıç zamanının ( ≤ 14 gün vs > 14 gün) ise tedavi yanıtını etkilemediği görülmüştür

Sonuçlar Tularemi seyrinde şikayetlerin düzelme süresinin aylar alabileceği, relapsların da oldukça sık görüldüğü gözlemlenmiştir Son zamanlarda vakalarda gözlenen artış göz önüne alındığında; özellikle endemik bölgede yaşayan, kaynak suyu kullanan ve ß-laktam antibiyotiklerle ampirik tedaviye cevap vermeyen tonsillofarenjit ve lenfadenopatili hastalarda tularemi olasılığı mutlaka akılda tutulmalıdır