BPH’da Kombinasyon Tedavileri Doç. Dr. Ahmet SOYLU ULUSAL BİLİNÇLE GÜNCEL ÜROLOJİ - İSTANBUL 18.Ekim.2009

Alt Üriner Sistem Semptomları İşeme sonrası semptomlar (obstrüktif) işeme boşaltımının tam olmaması duyumu işeme sonrası damlama Depolama (irritatif) semptomları artmış gündüz işeme sıklığı noktüri sıkışma hissi idrar inkontinansı İşeme (obstrüktif) semptomları zayıf idrar akımı çatallı-dağınık idrar kesik kesik işeme gecikmeli idrara başlama zorlanarak idrar boşaltma terminal damlama

Alt Üriner Sistem Semptomları Prevalans ve şiddeti yaşla birlikte artmakta Yaşlı nüfüsun progresif artışıyla birlikte toplum üzerine olan etkisi genişlemekte 50-80 yaş erkek; AÜSS rahatsızlık oranı % 90 Erkeklerde işeme semptomları daha yaygın Erkeklerde prostat hastalığı olması kadınlara göre AÜSS’nın yönetimini daha kompleks hale getirmekte

BPH ♂’lerde en sık görülen nonkutanöz benign tm İnsidans yaşla ilişkili Histolojik BPH insidansı 41-50 yaş % 20 51-60 yaş % 50 80 yaş üstü % 90 Semptomların görülmesi de yaşla ilişkili 55 yaş % 25 75 yaş % 50 erkek semptomatik

BPH Doğal Seyri % 55 % 30 % 15 Kötüleşmekte Sabit kalmakta iyileşmekte Kirby RS et al. Benign prostatic hyperplasia. Health Press, 1995.

BPH Yaşla birlikte; BPH progresif bir hastalıktır. Prostat hacmi, Semptom şiddeti, Akut üriner retansiyon riski, BPH’ya bağlı ameliyat olma riski, artmakta İdrar akım hızı azalmakta BPH progresif bir hastalıktır. Meigs JB, Barry MJ. Isis Medical Media Ltd, 1996:139-148. Jacobsen SJ, et al. Urology 2001;58(suppl 6A):5-16.

BPH-Medikal Tedavi - adrenerjik reseptör blokerleri Alfuzosin Doksazosin Tamsulosin Terazosin 5 -redüktaz enzim inhibitörleri Dutasterid Finasterid Fitoterapi Serenoa repens ekstresi Kombinasyon tedavileri

Neden Kombinasyon? Fonksiyonel yanında anatomik obstrüksiyon Obstrüksiyona ikincil irritatif semptomlar Obstrüksiyona ikincil aşırı aktif mesane Prostatik inflamasyon ile alevlenen semptomlar Yaş ile artan niktüri ve noktüri Erektil disfonksiyon

BPH’da Kombinasyon Tedavileri - bloker + 5 -redüktaz inhibitörü - bloker + Antikolinerjik - bloker + cox inh - bloker + PDE5 inh’leri - bloker + Fitoterapotik - bloker + antibiyotik - bloker + AVP/Desmopressin,

DHT-androgen reseptör kompleksi Prostat: 5 AR’lar ve DHT Prostat hücresi Testosteron 5AR1 5AR2 DHT (10 X T) DHT-androgen reseptör kompleksi Artmış hücre gelişimi Hücre ölümü

5 ARİ’lerinin etki mekanizmaları Prostat hücresi Testosteron Finasterid Dutasterid 5AR1 5AR2 DHT DHT-androgen reseptör kompleksi Artmış hücre gelişimi Hücre ölümü

5 ARİ’leri: Finasterid & Dutasterid Fizyolojik Etki Finasterid Dutasterid 5 AR inhibisyonu Tip II Tip I & II Serum DHT ~ % 70  > % 90  Serum T % 14 - % 20  İntraprostatik DHT >% 90  Serum PSA’ya etki Total PSA ~ % 50 ; serbest PSA % ~50  F/T oranı değişmez Serum yarılanma ömrü 6 - 8 saat 5 hafta Doz 5 mg/gün 0.5 mg/gün Bartsch G, et al. In: Chatelain C, et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:423-457. Roehrborn CG, et al. Urology. 2002;60:434-441.

5 ARİ’leri: Klinik Etkinlik FİNASTERİD1 (n : 3440, 48 ay) DUTASTERİD2 (n: 4325, 24 ay) Finasterid Plasebo Dutasterid Prostat Volüm Değişikliği - % 18 + % 14 - % 26 - % 2 IPSS’te azalma - 3,3 - 1,3 - 4,5 - 2,3 Qmax’ta iyileşme + 1,9 + 0,2 + 2,2 + 0,6 AUR riskinde  % 57 Cerrahi riskinde  % 55 % 48 McConnell JD, et al. N Engl J Med. 1998;338:557-563. Roehrborn C, et al. Urology. 2002;60:434-441.

Finasterid: Meta Analiz Prostat Volümü & IPSS Düzelme Plasebo IPSS’de düzelme Prostat Volümü

Finasterid: Meta Analiz PSA & IPSS Düzelme Plasebo IPSS’de düzelme PSA Değerleri (ng/ml)

5ARİ’leri ve a-blokerler 5ARİ’leri a-blokerler PV azalma PV’de azalmayı devam ettirme Semptom/idrar akımında iyileşme 1-2 hafta içinde semptomatik iyileşme Semptom/idrar akım iyileşmesini devam ettirme Semptomatik progresyonu önleme Uzun dönemde AUR ve cerrahi riskinde azalma

Kombinasyon Tedavisi Etki Mekanizması - blokerler Hızlı semptomatik iyileşme 5-redüktaz inhibitörleri Progresyonun önlenmesi Dinamik komponent İrritatif Semptomlar Statik komponent Obstrüktif Semptomlar

Plasebo kontrollü kombinasyon çalışmaları (MTOPS öncesi) Çalışma n Süre Tip İlaçlar Veterans Affairs Cooperative Study (VA Coop) Lepor ve ark. 1229 1 yıl ÇK + R Fin/ Ter/ Fin+Ter/Pla PREDICT Kirby ve ark 1089 1 yıl ÇK + R Fin/ Dok/ Fin+Dok/Pla Semptomatik iyileşme bakımından Finasterid plasebodan Kombinasyon -blokerden daha iyi değil. 1.Lepor et al. NEJM 335: 533–539, 1996 2. Kirby et al. Urology 61:119–262, 2003

VA Coop ve PREDICT IPSS’de iyileşme -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 VA COOP PREDICT Ortalama değişim Plasebo Finasterid - Bloker (Terazosin / Doksazosin) Kombinasyon Lepor et al. NEJM 335: 533–539, 1996 Kirby et al. Urology 61:119–262, 2003

VA Coop ve PREDICT Maksimum Akım Hızında iyileşme 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 VA COOP PREDICT Ortalama değişim (ml/sn) Plasebo Finasterid - Bloker (Terazosin/ Doksazosin) Kombinasyon Lepor et al. NEJM 335: 533–539, 1996 Kirby et al. Urology 61:119–262, 2003

MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) İlk Vizit (4391) İkinci Vizit (3483) Randomize (3047) Plasebo (737) Finasteride (768) Doxazosin (756) Kombine (786) Finasteride 5 mg, Doxazosin 4-8 mg

MTOPS: Tedavi gruplarında progresyon oranları % McConnell et al. NEJM. 349: 2387–2398, 2003

BPH progresyonunun kümülatif insidansı 5 1 2 . 3 4 p < 0.0001 ; df = 3 -% 34 -% 39 % -% 64 Position: H=0.5” From: Top left corner V=0.5” From: Top left corner Size: H=215% W=220% Yıllar Plasebo Finasterid Doksazosin Kombinasyon

IPSS’de kümülatif ≥ 4 Puan artış 5 1 2 . 3 4 p < 0.0001 ; df = 3 % Position: H=0.5” From: Top left corner V=0.5” From: Top left corner Size: H=215% W=220% Yıllar Plasebo Finasterid Doksazosin Kombinasyon

Kümülatif AUR riski % p = 0.0034 ; df = 3 Position: . 5 1 2 3 4 p = 0.0034 ; df = 3 % Position: H=0.5” From: Top left corner V=0.5” From: Top left corner Size: H=215% W=220% Yıllar Plasebo Finasterid Doksazosin Kombinasyon

Kümülatif BPH’ya bağlı cerrahi tedavi 2 4 6 8 1 . 5 3 p < 0.0001 ; df = 3 % Position: H=0.5” From: Top left corner V=0.5” From: Top left corner Size: H=215% W=220% Yıllar Plasebo Finasterid Doksazosin Kombinasyon

SMART-1 (Symptom Management After Reducing Therapy) DT24 + D12 DT36 0.5 mg dutasterid + plasebo Kombinasyon 0.5 mg dutasterid + 0.4 mg tamsulosin Plasebo Plasebo Kombinasyon 1 hf TK 4 hf Tek kör (TK) 24 hf TK 12 hf Çift-kör Barkin et al. Eur Urol 2003; 44: 461–6

Alfa1-bloker kesilmesi Toplam IPSS Skoru Toplam IPSS skoru Alfa1-bloker kesilmesi 19 17 15 13 11 9 7 5 3 1 16.5 16.4 12.6 12.2 11.4 11.2 12.0 11.0 11.0 10.8 DT36 (kombinasyon) DT24 + D12 Başlangıç 4. hafta 12. hafta 24. hafta 30. hafta 36. hafta

SMART-1 (30. hafta) DT36 (n=153) DT24 + D12 (n=149) Hastalar (%) Daha iyi-aynı hastalar Daha kötü hastalar 100 80 60 40 20 % 91* % 77 23% % 9 DT36 (n=153) DT24 + D12 (n=149) *p=0.001 vs. DT24 + D12 Barkin et al. Eur Urol 44: 461–466, 2003

SMART–1 (30. hafta) Orta semptom IPSS < 20 (n=220) Şiddetli semptom (%) Hastalar 100 % 93 % 86 % 84 80 % 57.5 60 % 42.5 40 20 % 16 % 14 % 7 DT36 DT24 + D12 DT36 DT24 + D12 % Daha iyi-aynı hastalar % Daha kötü hastalar Barkin et al. Eur Urol 44: 461–466, 2003

Estimated occurrence rate with 95% CI 5ARİ’leri & ED Estimated occurrence rate with 95% CI 3% 4% 4% 5% 8% 8% 10% 9% 4% AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170, 530-547

BPH & AÜSS AÜSS sadece prostat hastalıkları ile ilişkili değildir. AÜSS olan erkeklerin sadece % 48-53’ünde MÇT (BPH) AÜSS→ neden genelikle BPH’ya bağlı MÇT olduğu düşünülerek farmakolojik ve cerrahi tedavi prostat odaklı olmaktadır ve bazı hasta gruplarında tedavi başarısız olmaktadır. MÇT+AAM  tek başına α-bloker ile başarı  % 35 MÇT+AAM  hastaların % 40’ın da prostat cerrahisi sonrası dirençli mesane aşırı aktivitesi görülmektedir.

Aşırı Aktif Mesane Artmış sık idrara çıkma ve/veya sıkışma hissi ve/veya sıkışma inkontinansı ile seyreden, bu semptomları açıklayabilecek patolojik veya metabolik bir neden bulunmayan semptomatolojik bir sendromdur. (ICS 2001) Prevalans (%) (Noktüri) Milsom I.et al. BJU Int. 87: 760-766, 2001

Aşırı Aktif Mesane Prevalansı 40 yaş üstü Avrupa popülasyonunda (6 ülke, 16 776 kişi) erkeklerde % 15,6 kadınlarda % 17,4 18 yaş üstü ABD popülasyonuda (5204 kişi) erkeklerde % 16 kadınlarda % 16,9 Milsom I. et al. BJU Int. 87: 760-766, 2001, Stewart W. et al. World J Urol. 20: 327-336, 2003

MÇT+AAM Patofizyolojisi Mesane Çıkım Tıkanıklığı Parsiyel Denervasyon (Periferal) Parsiyel Denervasyon (Periferal) Detrusor Kas Değişiklikleri Nöral Faktörler (Santral-Periferal) Detrusor Aşırı Aktivitesi AÜSS/AAM

Mesane Otonomik İnnervasyon

AAM Medikal Tedavi

AAM Oral Farmakoterapi Antikolinerjikler medikal tedavide temel ilaçlardır. İLAÇ KANIT DÜZEYİ ÖNERİ DERECESİ Tolterodin 1 A Oksibutinin 1 A Trospium 1 A Propiverin 1 A Solifenasin 1 A Darifenasin 1 A (ICS)

BPH-Antikolinerjik Kullanımı Genel inanış  Antikolinerjikler detrusor kontraksiyonlarını zayıflatıcı etkileri nedeniyle İşeme zorluğuna neden olabilirler İşeme sonrası rezidü idrar miktarını artırabilirler Akut üriner retansiyon riskini artırabilirler Bu nedenlerden dolayı BPH’sı olan erkeklerde kullanılmaları ?

BPH’lı Hastalarda Antikolinerjik Kullanımı İle İlgili Çalışmalar Athanasopoulos A. et al. J Urol. 2003 Randomize kontrollü çalışma Lee JY. et al. BJU Int. 2004 Olgu serisi Lee KS. et al. J Urol. 2005 Randomize kontrollü çalışma Kaplan SA. et al. J Urol. 2005 Olgu serisi Abrams P. et al. J Urol. 2006 Randomize kontrollü çalışma Kaplan SA. et al. JAMA. 2006 Randomize kontrollü çalışma

Ortalama Skor (UROLIFE) Yaşam Kalitesinde Düzelme SONUÇ-1 Ortalama Skor (UROLIFE) 628,4 p = 0,0003 p= 0,525 Başlangıç 12. hafta Yaşam Kalitesinde Düzelme 548,2 542,2 525,0 Tamsulosin (n = 25) Tamsulosin + Tolterodin (n = 25) Athanasopoulos A et al. J Urol. 169: 2253-2256, 2003

SONUÇ-2 AÜSS MÇT MÇT + AAM Toplam Düzelme n=66 % 85 Ürodinamik İnceleme MÇT n=76 % 53 MÇT + AAM n=68 % 47 α-bloker 3 ay α-bloker 3 ay Düzelme VAR n=60 % 79 α-bloker Düzelme YOK n=16 % 21 α-bloker + tolteradin Düzelme VAR n=24 % 35 α-bloker Düzelme YOK n=44 % 65 α-bloker + tolteradin Düzelme VAR n=6 % 38 Düzelme VAR n=32 % 73 Toplam Düzelme n=66 % 85 Toplam Düzelme n=56 % 82 Lee JY. et al. BJU Int. 94:817-820, 2004

Sonuç-3 Gündüz işeme sıklığı 8,5 7,6* 8,8 6,9* 0,004 Noktüri 2,2 1,6* Doksazosin Dok+Propiverin başlangıç 8. hafta p değeri Gündüz işeme sıklığı 8,5 7,6* 8,8 6,9* 0,004 Noktüri 2,2 1,6* 1,5* 0,110 Toplam işeme sıklığı 10,7 9,1* 11,0 8,4* 0,002 Ortalama işeme volümü (ml) 164,3 195,5* 169,6 224,4* Fonk. mesane kapasitesi (ml) 281,1 320,8* 294,6 342,6* 0,155 Q max (ml/sn) 10,5 12,2* 10,4 11,4* 0,139 PVR (ml) 30,8 26,1 28,8 49,6* * p < 0,05 Lee KS. et al. J Urol. 174:1334-1338, 2005

Başarısız alfa bloker sonrası Tolterodin kullanımı SONUÇ -4 Başarısız alfa bloker sonrası Tolterodin kullanımı p < 0,03 p < 0,01 Kaplan SA. et al. J Urol. 174: 2273-2276, 2005

Başarısız alfa bloker sonrası Tolterodin kullanımı SONUÇ -4 Başarısız alfa bloker sonrası Tolterodin kullanımı p < 0,02 p < 0,001 p < 0,02 Kaplan SA. et al. J Urol. 174: 2273-2276, 2005

SONUÇ-5 p = 0, 0038 p = 0, 0001 p = 0, 0026 PLASEBO TOLTERODİN 209 28 163 260 22 178 27 60 307 217 285 320 50 100 150 200 250 300 350 İlk kontraksiyon volümü Maksimum sistometrik kapasite PVR Başlangıç 12. Hafta Abrams P. et al. J Urol. 175: 999-1004, 2006

SONUÇ-6 Kaplan SA. et al. JAMA. 296: 2319-2328, 2006 p = 0,48 p = 0,06

Akut Üriner Retansiyon Oranı Çalışma Antikolinerjik kullanan hasta sayısı AUR görülen hasta sayısı 1 25 2 60 3 152 4 43 5 150 6 442 TOPLAM 872 4/872 % 0,46

BPH & AAM Ancak bu konuda yapılmış randomize kontrollü klinik çalışmaların sayısı yeterli değildir. Mevcut çalışmaların hepsinin majör kusurları var; Süre kısa Olgu sayısı az Sadece ürodinamik parametreler veya semptomlar değerlendirilmiş, her ikisi birden değerlendirilmemiş MÇT ürodinamik olarak gösterilmemiş Randomizasyon ve körleşme yeterince tanımlanmamış

MTOPS: Akut veya kronik inflamasyonun BPH progresyonuna etkisi Hastalar (%) Roehrborn (MTOPS Study Group); EAU 2005

COX-2 inhibitörleri ve BPH IPSS’e etki Haftalar 4 12 24 –1 –2 –3 –4 –5 –6 –7 -0.69± 0.28 Finasterid Finasterid + rofecoxib -2.13± 0.55 IPSS’te değişim -3.55± 0.43 -4.39± 0.59 -5.39± 0.57 -5.43± 0.52 Di Silverio et al. Eur Urol 2005; 47: 72–9

PDE5 inhibitörleri & Alfa blokerler α-bloker + PDE5i diastolik kan basıncını düşürerek koroner perfüzyonun azalmasına ve miyokardiyal iskemiye neden olabilirler. Tadalafil 20 mg + Tamsulosin 0,4 mg güvenli α-bloker kullanımından 4 saat geçmeden sildenafilin 25 mg ↑ dozları kullanılmamalı Tadalafil + Alfuzosin ile ilk 10 saatte DB/SB minimal düşük –klinik belirti yok-(ayakta SB ve DB ort. -8.9 ve -3.5 mmHg düşüyor) AÜSS+ED monoterapisinde→ PDE5i ?

Büyük Prostat (>40), yüksek PSA (>1.5) 5 ARI α1-Bloker 5 ARI α1-Bloker 5 ARI α1-Bloker α1-Bloker Antimuskarinik Obstrüktif İşeme İrritatif Depolama α1-Bloker Antimuskarinik Küçük Prostat (25-40), düşük PSA (<1.5)

Dikkatiniz için teşekkürler!