mitokondri Prof.Dr.Sabahattin Muhtaroğlu Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim dalı Mart-2009

mitokondri Metabolizmanın merkezinde yer alan önemli bir hücre organelidir. Mitokondiri, oksijenin(önemli bir bölümü) işlenmesi ve tükettiğimiz gıdalardaki yağ asitleri, karbohidrat ve proteinlerin enerjiye dönüşmesinden sorumludur. Hücrenin enerji üretim merkezi olarak kabul edilmesi yanında, bazı hastalıklar, apoptozis ve yaşlanma ile ilişkisi ve kendine has genomu nedeniyle mitokondiri üzerine daha çok durulmaktadır.

İnsan mtDNA sı solunum zincirinin 13 esansiyel proteinini kodlayan küçük bir genomudur. Mitokondiri çift katlı membırandan oluşmuştur. Bu hem koruma amaçlı , hem de farklı metabolik yolların lokalizasyon sağlamakttadır.

Mitokondiri hücrede bulunan ikinci büyük organel. Boyutları, şekilleri ve hücrede lokalize olduğu bölgeler hücreden hücreye ve türden türe farklılık gösterir. Deniz kestanesi yumurta hücresi 14.000 adet Fare karaciğer hücresi 800 Böbrek tubulus epiteli 300 Sperm hücresi ise 24 adet mitokondiri içerir.

Metabolizmanın giriş ve çıkışını düzenleyen bütün transport sistemleri iç membıranda yerleşmektedir. İç membıran kıvrımlarında ETS ve oksidatif fosforilasyon ile ilgili enzimler yer alır. Matrikste; TCA döngüsü, yağ asitlerinin B-oksidasyonu, mitokondriail DNA replikasyonu ve mitokondrial proteinlerin biyosentezinde görev yapan enzimler yer alır.

Matrikste ise, çözünür enzimler yer almaktadır. İç mitokondiri membıranı H, OH, ve K gibi bir çok iyona karşı geçirgen değildir. Mitokondiri membıranında iki özel taşıma sistemi yerleşmiştir(ADP, Pi ve ATP alışverişini sağlamak için)

1. Adenin Nükleotid Translokaz Sistemi; ADP’nin içeri girmesini ve ATP’nin dışarı çıkmasını sağlamaktadır 2. Fosfat Translokaz sistemi ;H2Po4- ile H+ iyonunun sitoplazmadan mitokondiri matriksi içine birlikte transportunu sağlar.

Bu iki transport sisteminin birlikte fonksiyon göstermesi sonucunda; eksternal fosfat ve ADP matriks içerisine girmekte, iç membıranda proton gradiyenti ile sentezlenen ATP ise sitozola transfer edilmektedir.(bu sistem bitkisel bir toksin olan atraktilosid tarafından inhibe edilir.

Karaciğer mitokondiri iç membrabnları, sitoplazmada meydana gelen ve matrikse geçmesi gereken piruvat için özel bir transport sistemi ihtiva eder. Ayrıca ; Malat e suksinat gibi disakkaritler için, sitrat ve izositrat gibi trikarboksilik asit ve aspartat ve glutamat için de birer transport sistemi içerirler.

Elektron mikrokopunda mitokondiriler genellikle sosis biçiminde, bazı olumsuz koşullarda ise küresel cisimcikler olarak görülür. Hücre içindeki lokalizasyon da farklılık gösterir; karaciğer ve midenin paryetal hücrelerinde sitoplazma içinde homojen olarak dağılırken, kas hücresi içinde miyofibriller çevresinde yığılmış durumda bulunurlar.

mitokondri Şekilleri (küremsi veya uzun silindirik) ve büyüklükleri (çap: 02-1 μm, uzunlukları: 2-6 μm) farklılıklar gösterir. Sayıları değişkendir (1-2000).

MİTOKONDRİ Hemen hemen bütün ökaryotik hücrelerde ve ökaryotik mikroorganizmalarda bulunur. Eritrositlerde, bakterilerde ve yeşil alglerde mitokondri bulunmaz.

MİTOKONDRİ Hücre içindeki yerleşimleri farklılık gösterir. Kalp kasında kasılıp gevşemeyi sağlamak için miyofibriller arasında bulunur. Spermin kuyruk hareketini sağlamak için boyun bölgesine yerleşmiştir.

MİTOKONDRİ Mitokondri çift membranla çevrili bir organeldir. Çift membran iki mitokondriyal kompartman oluşturur; Membranlar arası alan Matriks

MİTOKONDRİ 40-80 Ao genişliğindedir. Bazı enzimler bulunur. Membranlar arası alan 40-80 Ao genişliğindedir. Bazı enzimler bulunur. Sitozole eşdeğer içeriktedir.

MİTOKONDRİ Matriks İç membranın çevrelediği alandır. Bol miktarda protein molekülü, çeşitli reaksiyon enzimleri , mtDNA, ribozomlar ve tRNA bulunur. Matrikste granül sayısı azdır. Hücre içindeki kalsiyum ve magnezyum gibi katyonların fazlası mitokondriye geçerek granüllere bağlanır. Depolanan bu katyonlar gerektiğinde tekrar sitozole geri verilir.

MİTOKONDRİ Dış membran İç membrana (50-60 Ao) göre daha kalın (70 Ao) olup plazma membranının yapısına benzer. Porin adı verilen kanal proteinleri büyüklüğü 5000 dalton ve daha küçük molekülleri (su, iyonlar) içeri alır. Ayrıca dış membranda mitokondriyal lipid sentezi ile ilişkili enzimler ve lipid substratları matrikste metabolize olabilecek formlara dönüştüren enzimler bulunur.

MİTOKONDRİ İç membran İç membran yarı geçirgen özelliktedir. Bazı moleküller matrikse aktif transport ile geçer. İç membran dış membrana paralel seyreder, ancak matrikse doğru Krista denen kıvrımlar yapar. Kristaların yapısı farklılıklar gösterir (çubuk, tüp, prizma).

MİTOKONDRİ Kristalar iç membran yüzeyini arttırmaya yönelik yapılardır. Örneğin; Karaciğer hücresinin mitokondriyal iç membran alanı hücrenin total membran alanının 1/3’ünü oluşturur. Enerji üretimi fazla olan hücrelerde krista sayısı fazladır. Örneğin, kalp kas hücrelerinin krista sayısı karaciğer hücrelerinin krista sayısından 3 kat fazladır.

MİTOKONDRİ % 70 protein, % 30 lipid ve çok az kolesterol. Yoğun fonksiyonel özelliğin den dolayı iç membranın protein oranı diğer membranlara göre daha yüksektir. % 70 protein, % 30 lipid ve çok az kolesterol. İç membranın lipid içeriğinde bol miktarda bulunan Kardiolipin membranın geçirgenliğini kısıtlar.

MİTOKONDRİ İç membranda üç tip protein bulunur: a) Elektron transport zincirinin oksidasyon reaksiyonlarını gerçekleştiren proteinler (enzimler, sitokromlar) b) Matrikste ATP yapımını gerçekleştiren ATP sentetaz c) Metabolitlerin matrikse giriş çıkışını düzenleyen Permeaz adı verilen transport proteinleri.

MİTOKONDRİ Mitokondriler hücrenin enerji üretim merkezleridir, oksidasyon-redüksiyon reaksiyonları ile enerji üretirler. Hücre için gerekli enerjinin % 95’i burada üretilir.

MİTOKONDRİ Matrix içinde purivat, amino asit ve yağ asitlerinin metabolizasyonu sonucu oluşan Asetil koenzim A sitrik asit siklüsüne girerek okside olur. CO2 , FADH2 ve NADH oluşur. Bu reaksiyonlar sırasında oluşan yüksek enerjili elektronları taşıyan FADH2 ve NADH’ın elektronları mitokondri iç membranındaki taşıyıcı proteinler vasıtasıyla moleküler oksijene taşınır ve H2O oluşur.

MİTOKONDRİ Elektronların transferi iç membranda bulunan 4 protein kompleksi tarafından gerçekleştirilir; NADH dehidrogenaz (I) Sitokrom c redüktaz (III) Süksinat dehidrogenaz (II) Sitokrom c oksidaz (IV)

MİTOKONDRİ Membranlar arası boşlukta hem pH hem de voltaj gradiyenti oluşur (Elektrokimyasal gradiyent). Bu gradiyent ATP sentezinin dışında moleküllerin transferi için de kullanılır. Voltaj Gradiyenti (ADP/ATP antiportu): Matrikste toplanan ATP (-4), ADP (-3)’ye göre daha negatif olduğundan membranlar arası boşluğa ve dolayısıyla sitoplazmaya geçer.

MİTOKONDRİ Mitokondrinin bol olduğu kahverengi yağ dokusunda mitokondriyal iç membranda Termogenin adlı bir protein kanalı vardır. Bu kanal proteini proton gradiyentinin oluşumuna olanak vermez ve oksidatif reaksiyonlardan sağlanan enerjiden ATP üretimi yerine ısı oluşumu gerçekleşir. Termogenin miktarı çevre koşullarına bağlıdır. Soğukta yaşayan hayvanlarda termogenin miktarı fazladır. Yeni doğanda vucut ısısının korunmasında kahverengi yağ dokusu önemlidir.

Mitokondri Biogenezi Bu süreçte nekleer genom major rol oynar (%95). Mitokondriler bakteriler gibi enine ve boyuna bölünerek çoğalırlar. Replike olan DNA boğumlanma suretiyle ikiye bölünen mitokondrilere rasgele dağılır. Mitokondriler hücrenin enerji ihtiyacına göre hücre bölünmesinden bağımsız çoğalırlar. Mitokondriler hücre bölünmesi sırasında iki hücreye rasgele dağılırlar.

Mitokondri Biogenezi Mitokondrinin büyümesi membrana protein ve lipidlerin girmesi ile olur. Bu olay interfaz sırasında devamlı olarak gerçekleşir. Mitokondriyal lipidlerin çoğu sitozolden alınır. Fosfolipidler, sitozolden fosfolipid transfer proteinler ile matrikse transfer edilir. Bu yolla alınan fosfotidilkolin (PC) ve fosfotidil etanolamin (PE) dışında, mitokondri içinde PE’den fosfatidil serin (PS) ve kardiolipin sentezlenir.

Mitokondri Biogenezi Mitokondriyal proteinlerin çoğu sitoplazmik ribozomlarda sentezlendikten sonra özel sinyal dizileri (presequens: bazik amino asit dizisi) sayesinde mitokondrilere yönlendirilirler.

Mitokondriyal Hastalıklar Bazı dokular (kalp, iskelet kası, merkez sinir sistemi, böbrek) mitokondriyal enerji üretimine yüksek oranda bağlı olduğundan mtDNA mutasyonlarından (nokta mutasyonları, delesyonlar, dublikasyonlar) daha fazla etkilenirler. Bundan dolayı hastalıklar metabolizma ile ilişkilidir. Başlıca klinik bulgular; hipotoni, gelişme geriliği, mental gerilik, konvülsiyon nöbetleri ve ataksidir. Vucut sıvılarında laktik asit düzeyinin artması en önemli laboratuar bulgusudur.

Mitokondriyal Hastalıklar Yaşlanma süreci içersinde mtDNA mutasyonlarının birikmesine bağlı olarak oksidatif fosforilasyon sisteminin verimliliği düşer. Geç başlangıçlı nörodejeneratif hastalıklar olan Parkinson, Alzheimer ve Huntington’da mitokondriyal solunum zincir disfonksiyonu patogenezlerden biri olarak kabul edilir. Bu hastalıklarda, yaşlanma ile birlikte dokuda mitokondriyal mutasyonlar gösterilmiştir.