LÖSEMİDE CİNSİYET FARKLILIĞI M.Tevfik Dorak Newcastle University School of Clinical Medical Sciences Paediatric Oncology Epidemiology Research Group England, U.K.

Çocukluk çağı kanserlerindeki cinsiyet farklılığı epidemiyolojide görüş birliği olan ender bulgulardan birisidir: erkek-kız (E-K) oranı = 1.22 İstisnalar: İnfantil lösemi ve tiroid kanseri En yüksek E-K oranı: non-Hodgkin lenfoma ve Hodgkin hastalığı

Cartwright RA et al. Sex ratios and the risks of haematological malignancies. Br J Haematol 2002;118: 1071–7

Pearce & Parker. Childhood cancer registrations in the developing world: still more boys than girls. Int J Cancer 2001;91:402-6.

Hastalıklarda cinsiyet farklılığı hormonal mesleksel sosyal ve davranımsal genetik nedenlerle oluşabilir

Hastalıklarda cinsiyet farklılığının genetik nedenleri sex-kromozomu sex-modifikasyonu

LÖSEMİ ‘MULTIFACTORIAL’ BİR HASTALIKTIR Oluşumunda birden fazla gen ve çevresel faktör rol oynar

Multifactorial Threshold Liability Model

Erkeklerde düşük eşik?

Rai R. Recurrent miscarriage. Repr Med Rev 2002;10: Erkeklerde düşük eşik mümkün mü?

Erkek Fetüse Karşı Prenatal Seçim

Çocukluk çağı lösemilerinde prognoz erkeklerde daha kötüdür İkizlerde yap ı lan çalışmalarda ikiz eşi erkeklerde kanserde azalma görülmektedir Klasik ‘Oxford Study of Childhood Cancer’ ailesel lösemi olgularının sağlıklı kardeşlerinde erkek-kız oranını 0.71 olarak bildirmiştir

Genetik çalışmalarda bulunan ilişkiler yalnız bir cinste görülmüştür: Doğum sonrası tanısal X-ray ile DNA onarım genleri ve lösemi ilişkisi Yenidoğanlarda MTHFR 677TT homozigotluğu erkeklerde daha fazladır. Ancak bu bulgunun çocukluk çağı lösemilerinin erkeklerde daha fazla görülmesine bir katkıda bulunması şüphelidir ABO kan grubu farklılıkları (iki ayrı çalışma farklı sonuçlar bildirmiştir) Çocukluk çağı ALL de HLA, HFE ve EDN1 risk ilişkileri yalnızca erkeklerde görülmüştür

Yaşam süresi uzunluğu da cinsiyete bağlı olarak genetik ilişkiler göstermektedir İlaçların oxidatif metabolizmasında en kuvvetli role sahip CYP450 enzimlerinin karaciğerdeki aktivitesi yetişkinler ile fetüs ve kızlar ile erkekler arasında farklılık gösterir. Benzer şekilde, GST aktivitesi de kadınlar ile erkekler arasında farklılık gösterir Kronik lenfoid lösemide, MDR1 aktivitesi erkeklerde daha kuvvetlidir. Bunun kadınlarda hastalığın daha hafif seyretmesinin nedenlerinden birisi olabileceği öne sürülmüştür

Brown CJ. Role of the X chromosome in cancer. JNCI 1996;88:480-2 X kromozomu ve Kanser - klasik görüş -

Olası Nedenler I İmmün cevapta cinsiyet farklılığı Kadınlarda immün cevaplar daha kuvvetlidir. Otoimmün hastalıklarda cinsiyet farklılığının nedeni bu olabilir Cinsiyet hormonları daha perinatal dönemden itibaren immün sistemin programlanmasında rol almaktadır Doğumdan önce DHEA ile karşılaşmış erkek sıçanlarda T- lenfosit işlevlerinin yetersizliği bildirilmiştir İmmün cevaptaki cinsiyet farkının temelinde seks kromozomlarının yatabileceği öne sürülmüşse de bu konuda herhangi bir kanıt gösterilmemiştir

Olası Nedenler II Enkeksiyonlara duyarlılık Kadınların enkeksiyonlara duyarlılığı daha düşüktür Çocukluk çağı lösemisinde virusların rol oynadığı varsayımı doğru ise erkeklerin enfeksiyona daha yatkın olması lösemideki cinsiyet farklılığına katkıda bulunabilir

Olası Nedenler III Seks hormonları Seks hormonları genlere seçici aktivasyon gösterir: interferon-gamma (IFNG) geni sitokin genleri endothelin-1 (EDN1) vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF)

Olası Nedenler IV Seks kromozomları I Kadınların daha yüksek IgM cevabı vermesi Viruslara karşı daha yüksek antikor yapabilmeleri Enfeksiyonlara daha az yatkın olmaları kısmen X kromosozom genlerinin iki kopyasına sahip olmaları ile ilgilidir

Olası Nedenler IV Seks kromozomları II X kromozomunda bulunan immün genlerin mutasyonları halinde neden oldukları hastalıklar: CD40 ligand (hiperIgM sendromu) interlökin reseptör ortak gamma zinciri (ağır kombine immün yetmezlik) Wiskott-Aldrich sendromu Bruton hastalığı Properdin yetmezliği

Immunobiology Online (www) (www) Immün Yetmezlik Sendromları

Olası Nedenler IV Seks kromozomları III X kromozomundaki bütün genler inaktive olmamaktad ı r Bu gibi genlerin (örneğin EIF2G, SEDL, CRSP2) kadınlarda iki misli miktarda ürün vereceği ve bunun cinsiyet farkı gösteren hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceği de öne sürülmüştür

Olası Nedenler IV Seks kromozomları IV Seks kromozomları epigenetik mekanizmalarla da cinsiyet farklılıklarına yol açabilir (imprinted-X liability threshold model): X kromozomunda paternal imprinting gösteren bir koruyucu gen bulunması halinde bundan sadece kız çocuklar yararlanacaktır. Erkeklerde daha sık görülen autism hastalığı için böyle bir mekanizmanın mümkün olabileceği öne sürülmüştür

Olası Nedenler V Mitokondrial DNA mutasyonları mtDNA yalnızca kadınlar tarafından iletildiğinden, erkeklerde hastalığa yol açacak mtDNA mutasyonları negatif seçime maruz kalmayacaktır (örnek: Leber kalıtsal optik nöropati) Erkeklerde daha fazla rastlanan hastalıklarda mtDNA mutasyonlarının rol oynayabileceği teorik bir düşünce olarak öne sürülmüştür

Olası Nedenler VI Farmakogenetik farklılıklar I Sıçanlarda, farelerde ve hatta Drozofila'da xenobiotik enzimlerin aktivitesi cinsiyetler arasında değişiklik göstermektedir Akciğer kanserinde, karsinojen metabolizmasında rol alan CYP1A1 ve GSTM1 enzimlerinin genlerindeki polimorfizmler hastalık ile ilişkilerinde cinsiyete göre değişiklik göstermektedir

Olası Nedenler VI Farmakogenetik farklılıklar II Tütündeki karsinojenlerle oluşan DNA hasarını onarım kapasitesi benzer şekilde cinsiyete göre değişiklik göstermekte olup kadınlarda daha düşüktür. Bu bulgular kadınların eşdeğer tütün kullanımı ile oluşan akciğer kanserine daha duyarlı oluşunu açıklayabilir Çocukluk çağı lösemilerindeki farmakogenetik çalışmalar cinsiyete özgü sonuçlar vermiştir

Olası Nedenler VII Oksidatif hasar Oksidatif hasar hayvan deneylerinde olduğu gibi insanlarda da erkeklerde daha ağır sonuçlar doğurmaktadır Bu bulgu erkeklerde daha fazla kanser olgularına rastlanmasının bir nedeni olabileceği gibi, daha özgün olarak, hemokromatozis geni HFE’nin C282Y mutasyonu ile çocukluk çağı ALL ilişkisinin yalnızca erkeklerde görülmesinin bir nedeni de olabilir

Özgün Hipotez I Sorun 1 = Erkeklik X kromozomunda immün sistemle ilgili genlerin iyi bilinen hastalık ve sendromlara yol açan mutasyonlarının dışında, hafif işlevsel etkili mutasyonları erkeklerin daha fazla kanser ve enfeksiyonlara yakalanmasının bir nedeni olabilir Erkekler kendilerinde tek olan X-kromozomu nedeniyle X- linked genetik yükün etkisine daha çok maruz kalmaktadır Bu konu bugüne kadar hiçbir çalışmada ele alınmamıştır

Lemahieu V et al. Novel Mutations in the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Gene. Human Mutation 1999;14:54-66

Özgün Hipotez II Sorun 2 = Erkeklik Gebeliğin başlangıcında 160:100 olan erkek-kız oranı, doğuma kadar 106:100’e düşmektedir (54/160 erkek kayıp) Kendiliğinden olan düşüklerde erkek-kız oranı oldukça yüksek Diabetik annelerdeki ölü doğum erkek çocuklarda daha fazla

Özgün Hipotez II Sorun 2 = Erkeklik Erkeklere karşı doğum öncesi başlayan seçim HLA çalısmalarında da gösterilmiştir Tekrarlayan düşükler sonrası doğan çocuklarda lösemi riski artmıştır Her iki hastalık da HLA homozigotluğu ile ilişki göstermektedir Embriyonik ve fetal dönemde kendilerine karşı seçimden kurtulan erkek bebekler doğumdan sonra aynı genlerin etkisi ile lösemiye daha fazla yakalanıyor olabilirler

eşik E K erkeklere özgü genetik yük gerekli ek duyarlılık gerekli duyarlılık eşik Erkekler eşiğe daha yakın mı yaşıyor?

EVET !