Menopoz ve HRT : 2010 Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği

Kardiovasküler sistem, meme ve akciğer kanserine bağlı ölüm Age-related death rates Phillips KA, et al. NEJM 1999;340-143.

Kardiovasküler hastalıklar her bölge için en sık ölüm nedenidir http://www.who.int 2010

Yaşlanan kadında koroner arter hastalığı, aynı yaştaki erkeklere oranla daha öldürücüdür Evangelista O et al, Gender Med 2009;6:17-36

Klimakterik Semptomatoloji Sıcak basması Gece terlemesi Vazomotor Psikosomatik Seksüel / ürogenital Uyku bozukluğu İyilik halinde gerileme, kaygı Günlük işlerine karşı ilgi azalması Mood değişimleri, irritabilite Baş ve eklem ağrıları Vaginal kuruluk Disparoni Libido kaybı Tekrarlayan üriner infeksiyonlar

Vazomotor yakınmalar zannedildiği kadar kısa süreli değildir Kadınların %50 sinde > 4 yıl 13 yıllık çalışma süresi bittiğinde kadınların %23 ü hala bu şikayetten yakınmakta idi Duration of vasomotor symptoms in middle-aged women: a longitudinal study. Col, Nananda et al, Menopause 2009; 16(3):453-457.

Klimakterik yakınmaları olan kadın Koroner arter hastalık gelişme riski yüksektir1 Vazodilatör tedavilere çok iyi yanıt verir2 Koroner hastalık önlenmesi açısından HT iyi yanıt verir3 vazodilatasyon History of hot flashes and aortic calcification among postmenopausal women. 1. Thurston RC et al, Circulation 2008;118:1234 2. Tuomikoski P et al. Obstet Gynecol 2009;113:902 3. Allison MA et al, Menopause 2010 (e-pub)

Östrojenin KVS üzerine zarar verici etkisi Damar duvarında lokal etki Aterosklerotik plak destabilizasyonu ( MMP 2 ve 9, VEGF) Sistemik etki The application of pharmacogenetics is 1) to identify the woman who genetically is at increased risk for CVD and 2) to identify the patient who will benefit and will not be harmed by hormone therapy Koagulasyon Kardiometabolik risk faktörleri Faktör VII, V ATIII, PRC trigliseridler (oral) 8

Aterom plağının evreleri Normal IMT Kalın IΜΤ DE GROOT E et al. NATURE CLINICAL PRACTICE CARDIOVASCULAR MEDICINE Aterosklerotik plak 9 9

Hipoekojenik plak (lipid oranı yüksek, ince fibröz kapsül)

Stabil plak(lipid oranı düşük, yoğun bağ dokusu)

yarar zarar Manson J, J Clin Endocrinol Metab Dec 2008;93:4567

Postmenopozal hormon tedavisi CEE 17β-estradiol Östrojenler Progestinler (en sık kullanılanlar) Progesteron Dydrogesterone Medroxyprogesterone acetate Norethisterone acetate Trimegestone Drospirenone Dienogest Chlormadinone acetate Transdermal verilebilir Canonico M, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Campagnoli C, Maturitas 2009

Östrojen dozları arası yan etki farklılıkları (tek östrojen) % * K a d ı n * 2 mg doza ait yan etki görülen olgu sayısı, diğer dozlardan anlamlı olarak yüksek Christiansen C, International Novo Nordisk Symposium, Monaco,2001

Women’s HOPE Study / Vazomotor semptomlar Utian W, et al. Fertil Steril 75:1065,2001

Menopoz semptomları üzerine doz etkinliği (Kupperman Menopozal İndeks) Skor 3 6 12 24 ay Başlangıç değere göre değişim, her iki grup için p<0.05 Archer DF, et al. 2001

Women’s HOPE Study / Vajinal atrofi sonuçları Utian W, et al. Fertil Steril 75:1065,2001

1mg ve 2mg 17-ßE2 nin kemik yoğunluğuna etkisi (2 yıllık çalışma) % Plasebo vs. aktif tedavi p<0.001 1 mg vs. 2 mg = n.s. Lees B, Stevenson JC Osteoporosis Int 12:251,2001

Düşük doz HRT nin ileri yaş KMY üzerine etkisi (The Creighton University) % 65 yaş üzeri 128 kadın ; Süre = 3,5 yıl Recker R, et al.. Ann Intern Med 130:897, 1999

Women’s HOPE Study / Endometrium sonuçları Pickar JH, et al. Fertil Steril 76:25,2001 Archer DF, et al. Fertil Steril 75:1080,2001 H.S.

Çeşitli düşük doz kesintisiz HRT lerde kanama paternleri % K a d ı n ay Progestagen dozu arttıkça kanama azalıyor H.S. Archer DF, et al. 2001

Ultra-düşük doz HT vazomotor semptomların azaltılmasında etkilidir plasebo 14γ transdermal Ε2 Haines C et al, Climacteric. 2009 Oct;12(5):419-26

Ultra-düşük doz HT postmenopozal kadınlarda kemik kaybını önlemede etkilidir Gambacciani M et al, Maturitas 2008

Postmenopozal hormon tedavisi – östrogen dozu Endikasyon p.o. 17β estradiol transdermal 17β estradiol Standart doz Prematür over yetmezliği, erken menopoz Klimakterium Menopoz: Düşük doza yanıt alınamayan olgular 2mg 75-100μg Düşük doz Menopozal kadında ilk seçenek olmalıdır 1mg 25-50μg Ultra düşük doz İleri yaş Semptomların persiste etmesi nedeniyle uzun süreli kullanım 0.25-0.5mg 3-25μg

Doku Selektif Östrojen Kompleksi TSEC (Tissue Selective Estrogen Complex) MORE: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial was a large, multicenter, double-blind, placebo controlled trial of postmenopausal women with osteoporosis, enrolling 7705 women at 180 sites in 25 countries.1,2 The trial consisted of a 3-year core treatment phase with a 1-year extension phase. Women were randomly assigned to receive placebo or raloxifene 60 mg/day (Evista), or raloxifene 120 mg/day. All women also received supplemental calcium (500 mg/day) and vitamin D (400 – 600 IU/day).   The primary endpoints of the MORE trial were the incidence of new vertebral fractures and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck. Secondary endpoints included all osteoporotic fractures, serum lipids and other markers of cardiovascular risk, cognitive function, breast cancer, and safety. Major criteria for exclusion from the study included a history of breast or endometrial cancer or the presence of abnormal uterine bleeding. The dose of raloxifene approved for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis is 60 mg/day, and effects observed with raloxifene 120 mg/day were comparable to those observed with 60 mg/day. Thus, unless noted otherwise, the data in the subsequent slides will focus on the raloxifene 60 mg/day group compared with placebo. 1. Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 2. Cummings SR et al., JAMA 1999;281:2189-97

TSEC AMAÇ Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM in bu yöndeki etkisini önlemek SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını devreden çıkarmak Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan etkilerini en aza indirgemek.

Konjuge Östrojenin meme hücreleri üzerindeki proliferatif etkisinin SERM ler tarafından antagonize edilmesi Bazedoksifen+CE > Raloksifen+CE > Lasofoksifen+CE Bu nedenle kombinasyon Bazedoksifen ile yapılmakta CE nin meme MCF-7 hücre proliferasyon ölçümleri ile yapılan çalışmalarda, Bazedoksifenin CE nin memedeki etkisini antagonize eden en güçlü SERM olduğu gösterilmiştir. Chang KC, et al. J Steroid Biochem Mol Biol, 2009

Bazedoksifen + CE (QoL-seksüel fonksiyon ve uyku) Semptomatik kadınlar üzerinde yapılan 12 haftalık randomize kontrollü çalışma (n=652) BAZ 20 mg + CE 0.45 mg ; BAZ 20 mg ; Plasebo ASEX (The Arizona Sexual Experiences) ve MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life) skalaları ile değerlendirilmiş Seksüel fonksiyon, lubrikasyon skoru, emosyon, uyku ve vazomotor yakınma açısından: BAZ+CE vs. Plasebo (p<0.05) BAZ+CE vs. BZA (p<0.001) Bachmann G, et al. Climacteric, 2009

Bazedoksifen + CE (QoL-uyku) Semptomatik kadınlar üzerinde yapılan 12 haftalık randomize kontrollü çalışma (n=318) BAZ 20 mg + CE 0.45 mg ; BAZ 20 mg + CE 0.625 mg ; Plasebo MOS (Medical Outcomes Study) Uyku Skalası ve MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life) skalaları ile değerlendirilmiş Uykusuzluk, uykuya geçiş, uyku kalitesi, ve uyku yeterliliği açısından: BAZ+CE vs. Plasebo (p<0.001) Utian W, et al. Maturitas, 2009

Bazedoksifen + CE (Endometrium güvenilirliği) Kümülatif amenore oranları: (13 ay) 0-13 ay %83 10-13 ay %93 (Archer DF, Pickar JH, et al. Fertil Steril, 2009) Endometrial güvenilirlik: (n=3.397 – 2 yıl) Hiperplazi oranı < %1 ns vs. plasebo (Pickar JH, Speroff L, et al. Fertil Steril, 2009) ** PROGESTIN-FREE MENOPAUSAL THERAPY**

1995 yılından 2006 ya kullanım farkı E % 15.4 azaldı (%25 den %22.4 ) E+P % 58.9 azaldı (%21 den %6.7 )

50 yaş üzeri invaziv meme ca (1990 – 2007 arası) 1999 pik değer 522/100.000 (CI 0.45-0.60 %) 2004 340/100.000 (CI 0.29-0.41 %) 2007 450/100.000 (CI 0.39-0.52 %) Bu arada çekilen mamografi yüzdelerinde değişim yok***** HRT kullanım yüzdeleri gittikçe azalmakta ***** Ereman RR et al. BMC Public Health, 2010

Menopoz ve HRT : 2010 Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği

Kardiovasküler hastalıklar her bölge için en sık ölüm nedenidir http://www.who.int 2010 Breast Cancer Epidemiology

Postmenopozal hormon tedavisi – östrogen dozu Endikasyon p.o. 17β estradiol transdermal 17β estradiol Standart doz Prematür over yetmezliği, erken menopoz Klimakterium Menopoz: Düşük doza yanıt alınamayan olgular 2mg 75-100μg Düşük doz Menopozal kadında ilk seçenek olmalıdır 1mg 25-50μg Ultra düşük doz İleri yaş Semptomların persiste etmesi nedeniyle uzun süreli kullanım 0.25-0.5mg 3-25μg